AIPS - Einzelabfrage

Adriblastin^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Doxorubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Adriblastin RD

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver zu 10 mg: Methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1 mg, lactosum monohydricum.

Lösungsmittel: Natrii chloridum (corresp. natrium 3.54 mg/ml), aqua ad iniectabilia.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver zu 50 mg: Methylis parahydroxybenzoas (E 218) 5 mg, lactosum monohydricum.

Adriblastin Solution

Injektionslösung zu 10 mg/5 ml: Natrii chloridum (corresp. natrium 17.7 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Injektionslösung zu 20 mg/10 ml: Natrii chloridum (corresp. natrium 35.4 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Injektionslösung zu 50 mg/25 ml: Natrii chloridum (corresp. natrium 88.5 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Adriblastin RD (Rapid Dissolution)

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Zur intravenösen Anwendung.

Pulver zu 10 mg: 1 Durchstechflasche enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Roter Pulverkuchen/rotes Pulver.

Lösungsmittel: 1 Ampulle enthält 5 ml 0.9%ige NaCl-Lösung.

1 ml gebrauchsfertige Injektionslösung enthält 2 mg/ml Doxorubicinhydrochlorid (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Zur intravenösen Anwendung.

Pulver zu 50 mg: 1 Durchstechflasche enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid. Roter Pulverkuchen/rotes Pulver.

1 ml gebrauchsfertige Injektionslösung enthält 2 mg/ml Doxorubicinhydrochlorid (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Adriblastin Solution

Injektionslösung. 

Zur intravenösen Anwendung.

Injektionslösung zu 10 mg: 1 Durchstechflasche zu 5 ml enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.

Injektionslösung zu 20 mg: 1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 20 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.

Injektionslösung zu 50 mg: 1 Durchstechflasche zu 25 ml enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung bei Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Weichteil- und Knochensarkomen, gynäkologischen und Blasen-Karzinomen, Hodentumor, Schilddrüsenkarzinom, Synovialom, Ewing-Sarkom, Wilms-Tumor, Neuroblastom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin, akuter Lymphoblasten- und Myeloblastenleukämie.

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Onkologen/Hämatologen angewendet werden.

Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3-10 min, ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48-96 h. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Übliche Dosierung

Doxorubicin wird als Monotherapie oder in etablierten Therapieschemata angewendet (detaillierte Angaben siehe Literatur).

Monotherapie

Intervalltherapie mit 75 mg/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Monotherapie bei vorbehandelten Patienten und Polychemotherapie

Intervalltherapie mit 30-60 mg/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Hämatologische Erkrankungen

Intervalltherapie mit täglich 0.6 mg/kg für die Dauer von 3 Tagen oder täglich 0.8 mg/kg für die Dauer von 2 Tagen, wobei ein injektionsfreies Intervall von 10 Tagen nicht unterschritten werden darf.

Als maximale kumulative Dosis sollten 550 mg/m² Körperoberfläche nicht überschritten werden. Diese Dosierungsbegrenzung sollte auf 400 mg/m² reduziert werden, falls der Behandlung mit Adriblastin eine Bestrahlung im Mediastinalbereich voranging.

Ferner ist die Entscheidung, welche Höchstdosis beim einzelnen Patienten zu vertreten ist, abhängig von vorangegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen wie andere Anthracycline, Antracendione oder Cyclophosphamid.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Hämatotoxizität

Stomatitis

Bei Auftreten einer Stomatitis darf erst dann weiter therapiert werden, wenn die Läsionen vollständig abgeheilt sind. Die nachfolgenden Dosen sollten dann auf die Hälfte reduziert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten, die aus medizinischen Gründen (z.B. bei vorliegender Immunsuppression, eingeschränkter Hämopoese, hohem Alter usw.) die jeweilige volle Dosis nicht erhalten können, werden folgende alternative Dosierungsschemata für die Mono- und Polychemotherapie empfohlen:

·Langzeitinfusion über 48-96 h von 60 mg/m² Körperoberfläche.

·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 5-15 mg/m²; die Gesamtdosis pro Einzelbehandlung sollte 20 mg nicht überschreiten.

·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 20 mg/m² Körperoberfläche.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Hyperbilirubinämie bis 51 µmol/l muss die Dosis um 50% reduziert werden und bei einem Bilirubin von 51-81 µmol/l um 75%. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Doxorubicin kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl Kr <10 ml/min) sollten jedoch nur 75% der Maximaldosis erhalten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Bestehende Knochenmarksdepression.

Stark eingeschränkte Leberfunktion.

Schwere Herzinsuffizienz.

Kürzlich erfolgter Herzinfarkt.

Akute entzündliche Myokarderkrankungen.

Schwere Arrhythmien.

Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen Anthracyclinen bzw. Anthracendionen.

Floride Infektionen.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Hämaturie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines

Die Patienten sollten sich vor Beginn einer Behandlung mit Doxorubicin von der akuten Toxizität einer vorangehenden zytotoxischen Therapie (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.

Blutbildendes System

Wegen einer möglichen Knochenmarksdepression sollten die Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahlen vor und während jedem Behandlungszyklus bestimmt werden.

Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend. Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10-14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.

Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1-3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.

Hepatotoxizität

Vor und während der Behandlung ist eine Kontrolle der Leberfunktion empfehlenswert (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, Bilirubin); siehe auch «Dosierung/Anwendung».

Herzfunktion

Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Doxorubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.

Soforttyp:

Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 h nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.

Spättyp:

Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Überwachung der Herzfunktion:

Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.

Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden. Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.

Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Followup über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5-10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Follow-up überwacht werden.

Kumulative Gesamtdosis:

Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Doxorubicin. Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1-2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450-550 mg/m². Danach steigt das Risiko steil an. Es wird deshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten. Bei der Doxorubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.

Risikofaktoren:

Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).

Anthrazykline, einschliesslich Doxorubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.

Tumorlyse-Syndrom

Doxorubicin kann eine Hyperurikämie hervorrufen. Vor und nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calcium-, Phosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen der Hyperurikämie senken.

Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation

Eine Phlebosklerose kann durch Injektion in ein kleines Gefäss oder wiederholte Injektion in dieselbe Vene verursacht werden.

Eine Extravasation von Doxorubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschädigung und Nekrose verursachen. Falls während der intravenösen Verabreichung Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Behandlung sofort gestoppt werden.

Immunsupprimierender Effekt

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Adriblastin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Adriblastin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Andere Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin wurden Koma und Krampfanfälle beschrieben (siehe «Interaktionen»).

Embryofötale Toxizität

Doxorubicin kann eine genotoxische Wirkung haben. Männliche wie auch weibliche Patienten sollten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Doxorubicin eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sofern zutreffend und verfügbar, ist Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie anzuraten, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Adriblastin RD 10 mg enthält 1 mg, Adriblastin RD 50 mg 5 mg des Hilfsstoffs Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218). Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie in seltenen Fällen eine Verkrampfung der Atemwege (Bronchospasmus).

Das gebrauchsfertige Arzneimittel enthält 3.54 mg Natrium pro ml. Der Natriumgehalt in 1 ml des gebrauchsfertigen Arzneimittels entspricht 0.18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Wenn der Patient eine kochsalzarme Diät einhalten muss, sollte dies entsprechend berücksichtigt werden.

Interaktionen

Doxorubicin ist ein Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP2D6 sowie von P-Glycoprotein (P-gp). Es wurden klinisch relevante Interaktionen mit Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6 und/oder P-gp (z.B. Verapamil) beschrieben, welche zu Erhöhung der Konzentration und der klinischen Wirkung von Doxorubicin führen. Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) und P-gp können die Konzentration von Doxorubicin senken.

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann zu einer Erhöhung der AUC von Doxorubicin wie auch von Doxorubicinol führen. Literaturberichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin zu erhöhter und verlängerter Hämotoxizität führen kann als mit Doxorubicin allein. Ebenfalls wurden bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin Koma und Krampfanfälle beschrieben.

Doxorubicin kann die Toxizität von anderen antineoplastischen Therapien verstärken und umgekehrt.

Doxorubicin hat gemäss Studienberichten eine Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis verschlimmert und eine Mercaptopurin-induzierte Hepatotoxizität verstärkt.

Gleichzeitige oder frühere Verabreichung von anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder Cyclophosphamid sowie Bestrahlung der Herzregion kann die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin verstärken. Die maximale kumulative Dosis von Doxorubicin sollte in diesen Fällen reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Arzneimitteln (z.B. Calcium-Kanal-Blocker) sollte die Herzfunktion während der Behandlung überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Zusätzlich kann Doxorubicin eine genotoxische Wirkung haben (siehe «Präklinische Daten»). Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis mindestens 6.5 Monaten nach letzter Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Doxorubicin und für mindestens 3.5 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden

Stillzeit

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Wegen möglicher schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Doxorubicin auf das gestillte Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit Doxorubicin und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Sowohl Männer als auch Frauen sollten vor der Behandlung eine Beratung zur Erhaltung der Fruchtbarkeit in Anspruch nehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Adriblastin hat wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (23.9%).

Häufig: Sepsis/Septikämie.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Sekundärleukämie (ALL, AML).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (bei Monotherapie mit 60 mg/m²: 80%, Grad 4: 15%), Neutropenie, Anämie (78%), Thrombozytopenie (73%).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (29%), Gewichtszunahme (14.4%; bei Patientinnen mit frühem Brustkrebs bei adjuvanter Behandlung mit Einschluss von Doxorubicin).

Gelegentlich: Anorexie.

Sehr selten: Hyperurikämie.

Häufigkeit unbekannt: Dehydrierung, Hyperurikämie.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Selten: Keratitis, erhöhte Tränensekretion.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (350-450 mg/m²: 38%; >450 mg/m²: 70%), abnormales EKG (15%).

Häufig: kongestive Herzinsuffizienz, Sinustachykardie.

Gelegentlich: Kardiomyopathie (atrioventrikulärer Block, Tachyarrhythmien, Schenkel-Block, Bradykardie, Perikarditis, Myokarditis).

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Embolien (Thromboembolie, Lungenembolie).

Sehr selten: Hämorrhagie, Thrombophlebitis.

Häufigkeit unbekannt: Schock, Phlebitis, Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Schleimhautentzündungen/Stomatitis (70%), Erbrechen (45%), Übelkeit (12-21%), Diarrhoe (14%).

Häufig: Oesophagitis, abdominale Schmerzen.

Gelegentlich: Kolitis.

Sehr selten: Ulzerationen und Nekrosen des Dickdarms, erosive Gastritis, Hyperpigmentation/Verfärbung der Mundschleimhaut.

Häufigkeit unbekannt: Gastrointestinale Blutungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (39-71%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (90-100%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (22-29%).

Häufig: Urtikaria, Exanthem, Hyperpigmentation der Haut und Nägel.

Selten: Photosensitivität, Überempfindlichkeit von vorbestrahlten Hautbezirken («Recall-Phänomen»).

Sehr selten: Juckreiz, Hautveränderungen, akrale Erytheme.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Amenorrhö, Azoospermie, Oligospermie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (57%), Schüttelfrost (15%), Fieber (13%).

Häufig: Reaktionen an Infusionsstelle (Phlebosklerose, Extravasation mit Gewebsnekrose.

Sehr selten: Unwohlsein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Sehr hohe Einzeldosen von Adriblastin können innerhalb von 24 h zur Degeneration des Myocards führen und innert 10-14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.

Behandlung

Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach Überdosierung mit Anthracyclinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01DB01

Wirkungsmechanismus

Doxorubicin ist ein Anthracyclin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung, das aus Kulturen von Streptomyces peucetius var. caesius isoliert wird.

Doxorubicin bindet sich an die DNS und hemmt die Synthese der Nukleinsäuren über die Hemmung der Topoisomerase II. Dadurch kommt es zur Hemmung der Mitoseaktivität sowie zum Auftreten von Chromosomen-Aberrationen.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Doxorubicin kann durch ein 2- oder 3-Kompartiment-Modell beschrieben werden.

Absorption

Intravenöse Anwendung.

Distribution

Doxorubicin zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung mit einem Verteilungsvolumen von 700-1100 l/m². Die Liquorgängigkeit ist gering. Doxorubicin verteilt sich rasch in Ascites und erreicht dort Konzentrationen über den Plasmaspiegeln. Die Plasmaproteinbindung beträgt 50-85%.

Metabolismus

Doxorubicin wird teilweise metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Doxorubicinol (=Adriamycinol=13-OH-Doxorubicin). Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40-50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5-15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400-583 ml/min/m², die terminale Halbwertszeit 17 h (Metaboliten 30-50 h).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Ausscheidung von Doxorubicin verzögert, was zu einer Akkumulation im Plasma und Gewebe führt.

Nierenfunktionsstörungen

Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor. Bei stark übergewichtigen Patienten ist die systemische Clearance reduziert.

Kinder und Jugendliche

Die Clearance war bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (1540 ml/min/m²). Die Clearance bei 8 Kindern von 2 Monaten bis 2 Jahren (813 ml/min/m²) war im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich der Clearance der Erwachsenen.

Präklinische Daten

Genotoxizität

Doxorubicin ist in vitro und in vivo genotoxisch.

Kanzerogenität

Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0.025, 0.050 und 0.2 mg/kg i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.

Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0.2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Adriblastin darf nicht mit Heparin, Dexamethason, Fluorouracil, Hydrocortison- Natriumsuccinat, Aminophyllin oder Cefalotin gemischt werden (z.B. im gleichen Infusionsbeutel oder am Y-Stück des Infusionsschlauchs), da es zu Ausfällungen kommen kann. Falls eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln notwendig ist, sollte der Schlauch zwischen der Verabreichung dieser Substanzen gespült werden.

Bei längerem Kontakt mit alkalischen Lösungen wird der Wirkstoff hydrolisiert. Adriblastin RD und Solution dürfen nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Adriblastin RD

Nach Rekonstitution (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lösung über 24 h bei 30 °C bzw. 48 h im Kühlschrank (2-8 °C) belegt werden, wenn sie vor Licht geschützt wird.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Nach Verdünnung für die Langzeitinfusion (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde die chemisch-physikalische Stabilität des verdünnten, rekonstituierten Pulvers unter Lichtschutz für 24 h gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte es unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.

Adriblastin Solution

Adriblastin Solution enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Nach Verdünnung für die Langzeitinfusion (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde die chemisch-physikalische Stabilität der verdünnten Lösung unter Lichtschutz für 48 h gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Adriblastin RD

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Adriblastin Solution

Vor Licht geschützt im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Die Lagerung von Adriblastin Solution im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25 °C) über 2 bis maximal 4 h wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) darf die Lösung nicht länger als 24 h und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung von Adriblastin RD und Solution, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung von Adriblastin RD

Für die Rekonstitution wird das Pulver zu 10 mg mit 5 ml und jenes zu 50 mg mit 25 ml 0.9%iger NaCl-Lösung aufgelöst.

Die Packung der 10 mg-Dosierung enthält das entsprechende Lösungsmittel (0.9%ige NaCl-Lösung). Die 50 mg-Dosierung enthält kein Lösungsmittel in der Packung. Zur Rekonstitution kann anstelle von 0.9%iger NaCl-Lösung auch Wasser für Injektionszwecke verwendet werden.

Zubereitung von Adriblastin Solution

Adriblastin Solution ist gebrauchsfertig und kann direkt verwendet werden. Vor Anwendung muss die Lösung jedoch auf Raumtemperatur gebracht werden.

Verabreichung

Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Adriblastinlösung wird innerhalb von 3-10 min intravenös injiziert, um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von 0.9%iger NaCl-Lösung von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit 0.9%iger NaCl-Lösung durchgespült.

Adriblastin darf nicht intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 h erforderliche Dosis ausgehend vom rekonstituierten Pulver oder der Adriblastin Solution in 500-1000 ml 0.9%iger NaCl-Lösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).

Zulassungsnummer

50357, 50358 (Swissmedic).

Packungen

Adriblastin RD 10 mg: 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Ampulle mit Lösungsmittel (5 ml). [A]

Adriblastin RD 50 mg: 1 Durchstechflasche mit Pulver. [A]

Adriblastin Solution 10 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [A]

Adriblastin Solution 20 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche. [A]

Adriblastin Solution 50 mg/25 ml: 2 Durchstechflaschen. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2022

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