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Tazobac®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Piperacillinum ut piperacillinum natricum, tazobactamum ut tazobactamum natricum.

Hilfsstoffe

Tazobac 2.25 g: Dinatrii edetas, natrii citras anhydricus, acidum citricum.

Gesamtnatriumgehalt: 130.39 mg pro Durchstechflasche.

Tazobac 4.5 g: Dinatrii edetas, natrii citras anhydricus, acidum citricum.

Gesamtnatriumgehalt: 260.97 mg pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Zur intravenösen Anwendung.

1 Durchstechflasche Tazobac 2.25 g enthält 2.0 g Piperacillin (als Natriumpiperacillin) und 0.25 g Tazobactam (als Natriumtazobactam). Weisses bis gebrochen weisses Pulver oder Pulverkuchen.

1 ml der rekonstituierten Infusionslösung enthält 200 mg Piperacillin und 25 mg Tazobactam (siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung»).

1 Durchstechflasche Tazobac 4.5 g enthält 4.0 g Piperacillin (als Natriumpiperacillin) und 0.5 g Tazobactam (als Natriumtazobactam). Weisses bis gebrochen weisses Pulver oder Pulverkuchen.

1 ml der rekonstituierten Infusionslösung enthält 200 mg Piperacillin und 25 mg Tazobactam (siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tazobac ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:

Erwachsene

·Infektionen der Atemwege

·Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege

·Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen

·Infektionen der Haut und Weichteile

·Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten

·Sepsis einschliesslich Septikämie

In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Tazobac schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.

Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.

Hinsichtlich assoziierter Bakteriämie aufgrund von «Extended-Spectrum β-Lactamase» (ESBL)-produzierenden Organismen siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Tazobac in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2.25-4.5 g Tazobac.

Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2.25 g und 4.5 g Tazobac, 3-4mal täglich verabreicht, variieren.

Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche (2 bis 12 Jahre)

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Tazobac bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.

Empfohlene Dosierung

Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen:

Für 2-12jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112.5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12.5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4.5 g (4 g Piperacillin, 0.5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten, während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.

Für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine Dosierungsanpassung empfohlen (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund seiner potenziellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:

GFR

(ml/min)

Plasma-Kreatinin

(mg/dl)

Tazobac

(g)

Dosierungsintervall

(h)

Tagesdosis Tazobac

(g)

>40

<2

keine Dosisanpassung erforderlich

40-20

2-3.2

4.5

8

13.5

19-2

3.3-10

4.5

12

9.0

Dialyse-Patienten*

 

 

12

9.0

 

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.

Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.

Kinder von 2-12 Jahren: Die Pharmakokinetik von Tazobac wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2-12jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:

Creatinin-Clearance

Empfohlene Dosis

>50 ml/min.

112.5 mg/kg Tazobac alle 8 h

<50 ml/min.

78.75 mg/kg Tazobac alle 8 h

 

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.

Art der Anwendung

Für weitere Angaben zur Art der Anwendung der rekonstituierten Lösung und zur Zubereitung der Gebrauchslösung siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte Allergie gegenüber β-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund seiner potenziellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer klinischen Studie wurde die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam (im Vergleich zu anderen Antibiotika) mit einer Verzögerung der Nierenverbesserung (Verbesserung der GFR) bei kritisch kranken Patienten in Verbindung gebracht. Dies deutet auf eine renale Toxizität von Piperacillin/Tazobactam hin. Diese Verzögerung war reversibel beim Absetzen von Piperacillin/Tazobactam.

Die gleichzeitige Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz von akutem Nierenversagen verbunden sein (siehe «Interaktionen»).

Pseudomembranöse Kolitis

Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Tazobac sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Tazobac, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Tazobac sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Seltene Fälle von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) wurden nach Therapie (>10 Tage) mit Piperacillin/Tazobactam beobachtet, häufig als DRESS-Komplikation. HLH ist eine pathologische Immunaktivierung, die zu einer übermässigen systemischen Entzündung führt und lebensbedrohlich sein kann. Eine frühzeitige Diagnose und die schnelle Einleitung einer immunsuppressiven Therapie sind wesentlich. Zu den typischen Zeichen und Symptomen gehören Fieber, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Hyperferritinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie und Hämophagozytose. Falls Piperacillin/Tazobactam als möglicher Auslöser vermutet wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.

Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.

Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen können, insbesondere bei der Verabreichung hoher Dosen oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe oben), neurologische Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krampfanfällen) auftreten (siehe «Überdosierung»).

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.

Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.

Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Tazobac-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.

Dieses Arzneimittel enthält 130.39 mg Natrium pro 2.25 g Tazobac bzw. 260.97 mg pro 4.5 g Tazobac, entsprechend 6.5% bzw. 13% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (4mal 4.5 g Tazobac) entspricht ca. 52% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Tazobac gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.

Probenecid

Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Tazobac führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.

Vancomycin

In Studien wurde bei Patienten, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von akuten Nierenschädigungen gegenüber einer Behandlung mit Vancomycin allein festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Laut einiger dieser Studien ist die Interaktion abhängig von der Vancomycin Dosierung. Experten Leitlinien empfehlen, Vancomycin auf Talspiegeln zwischen 15 mg/l und 20 mg/l zu dosieren und zu erhalten; dies entspricht einer Erhöhung gegenüber den bisher publizierten Empfehlungen für die Soll-Talspiegel von 5-10 mg/l. Um diese Talspiegel zu erreichen, müssen oft höhere Vancomycin Dosen als vom Hersteller empfohlen, verschrieben werden. Daher wird möglicherweise das erhöhte Risiko der Vancomycin-induzierten Nephrotoxizität wie sie bei Einhaltung dieser Guidelines gemeldet wurde, aufgrund der Interaktion mit Piperacillin/Tazobactam noch zusätzlich gesteigert.

Zwischen Tazobac und Vancomycin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Aminoglykoside

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Bei gleichzeitiger Applikation von Tazobac und Tobramycin wird eine Abnahme der t½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Tazobac zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind unter «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung» aufgeführt.

Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ

Die simultane Verabreichung von Tazobac und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren: für Piperacillin/Tazobactam in Kombination oder für Piperacillin oder Tazobactam allein sind keine angemessenen und gut-kontrollierte Studien verfügbar. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.

Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt. In tierexperimentellen Studien an Ratten fand sich bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Tazobac sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Tazobac soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig»: (≥1/10); «häufig»: (≥1/100, <1/10); «gelegentlich»: (≥1/1000, <1/100); «selten»: (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten»: (<1/10'000); «unbekannt» (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Vaginalinfektion, Candidiasis.

Selten: pseudomembranöse Kolitis.

Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.

Gelegentlich: Leukopenie, Prothrombinzeit verlängert.

Selten: Agranulozytose.

Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.

Wie bei anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Albumin im Blut erniedrigt, Gesamtprotein erniedrigt.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Glukose im Blut erniedrigt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Angst, Depression, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.

Unbekannt: Delirium.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Krampfanfälle.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Hitzegefühl.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Selten: Epistaxis.

Unbekannt: Eosinophile Pneumonie.

Ebenfalls beobachtet wurden Dyspnoe, Pharyngitis, Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (11.3%).

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.

Selten: Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht.

Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie Stevens-Johnson-Syndrom, bullöse Dermatitis, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP), Dermatitis exfoliativa, Purpura (Häufigkeit unbekannt für alle) und toxische epidermale Nekrolyse (Häufigkeit selten) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.

Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnretention, Dysurie, Oligurie, Hämaturie, Inkontinenz, Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen - BUN) im Blut erhöht.

Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustkorbschmerzen, Ödem, Unwohlsein, Schwitzen, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schüttelfrost.

Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Bei der Kombination von Tazobac mit einem Aminoglykosid treten Hautausschlag und Durchfall häufiger auf.

Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthem in Zusammenhang gebracht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen Berichte zur Überdosierung von Tazobac nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.

Anzeichen und Symptome

Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.

Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01CR05

Tazobac ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.

Wirkungsmechanismus

Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Bakterien, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.

Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL)). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.

Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:

·Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.

·Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.

Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.

Resistenzmechanismus

Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:

·Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen

·Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen

·niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.

Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP einen Haupt-Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz von Staphylokokken sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae sowie der von Streptokokken der Viridans-Gruppe und von Enterokokken. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt in geringerem Ausmass auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.

MERINO-Studie (Bakteriämie durch ESBL-produzierende Erreger)

In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Non-Inferiority-Studie (Harris et al., 2018) konnte die gezielte Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (d.h. nach In-vitro-Empfindlichkeitsnachweis) bei der Behandlung von kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Bakteriämie durch «Extended Spectrum β-Lactamasen» (ESBL) bildende E. coli bzw. Klebsiella pneumoniae das Non-Inferiority-Kriterium in Bezug auf den primären Endpunkt «Mortalität an Tag 30» nicht erfüllen. Die hospitalisierten Patienten wurden entweder der Piperacillin/Tazobactam- (4.5 g alle 6 h) oder der Meropenemgruppe (1 g alle 8 h) für mindestens 4 und bis zu maximal 14 Tagen zufällig zugeordnet. Insgesamt 23 von 187 Patienten (12.3%), die auf Piperacillin/Tazobactam randomisiert waren, erlagen der Infektion bis zum primären Endpunkt «Mortalität an Tag 30», im Vergleich zu 7 von 191 Patienten (3.7%), die auf Meropenem randomisiert worden waren (Risikodifferenz: 8.6% [1-seitiges 97.5%-KI: ∞ bis 14.5%], p=0.90 für die Non-Inferiority). Eine klinische und mikrobiologische Heilung bis Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68.4%) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe und bei 138 von 185 Patienten (74.6%) mit Randomisierung auf Meropenem ein (Risikodifferenz: -6.2% [95%-KI: -15.5 bis 3.1%], p=0.19). Der Grund für das Mortalitäts-Ungleichgewicht ist unklar.

Sensibilität

Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.

Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.

EUCAST hat klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam (Piperacillin-tazobactam. Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, V. 1.0. 22.11.2010) besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.

Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam

 

Minimale Hemmstoffkonzentration (MHK) in mg/l von Piperacillina

Disk-Diffusionsmethodeb Hemmzone (Durchmesser in mm)

Erreger

S

R

S

R

Enterobacteriales (vormals Enterobacteriaceae)

≤8

>8

≥20

<20

Pseudomonas spp.

≤0.0011

>16

≥50

<18

Haemophilus influenzae

≤0.25

>0.25

≥27

<27

Grampositive Anaerobier (ausser Clostridioides difficile)

≤8

>16

-

-

Gramnegative Anaerobier

≤8

>16

-

-

Achromobacter xylosoxidans

≤4

>4

≥26

<26

Nicht-speziesbedingte Grenzwerte (PK-PD)

≤8

>16

-

-

Quelle:

EUCAST Clinical Breakpoint Table V. 11.0, 1. Januar 2021.

S = sensitiv. R = resistent.

a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.

b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.

1 EUCAST hat für einige Wirkstoffe Breakpoints eingeführt, welche Organismen vom Wildtyp (Organismen ohne phänotypisch detektierbare, erworbene Resistenzmechanismen gegenüber dem Wirkstoff) als «Susceptible, increased exposure (I)» anstelle von «Susceptible, standard dosing regimen (S)» kategorisieren. Empfindlichkeitsbreakpoints für diese Organismus-Wirkstoff Kombinationen werden mit willkürlich angenommenen «Off-Scale» Breakpoints von S ≤0.001 mg/l aufgeführt.

 

Gemäss EUCAST wird für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints die Sensibilität von Staphylokokken aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität abgeleitet. Für Streptokokken der Gruppen A, B, C und G, Streptococcus pneumoniae und Streptokokken der Viridans-Gruppe wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für Enterokokken wird die Sensibilität von der Ampicillin-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptokokken aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.

Die Qualitätskontrollspannen der EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Qualitätskontrollspannen für Piperacillin/Tazobactam, anzuwenden im Zusammenhang mit den EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints

Qualitätskontrollstamm

Minimale Hemmstoff-konzentration in mg/l von Piperacillin

Disk-Diffusionsmethode Hemmzone (Durchmesser in mm)

Escherichia coli ATCC 25922

1-4

21-27

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853

1-8

23-29

Haemophilus influenzae ATCC 497662

-

32-40

Escherichia coli ATCC 352181

0.5-2

21-27

Klebsiella pneumoniae ATCC 7006031

8-32

14-20

Quelle: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Routine and extended internal quality control for MIC determination and disk diffusion as recommended by EUCAST. Version 11.0, 2021; http://www.eucast.org.

ATCC = American Type Culture Collection

1 Zur Prüfung der Inhibitor Komponente (siehe Routine Qualitätskontrolle für β-Lactam-Inhibitor-Kombinationen) kann entweder E. coli ATCC 35218 oder K. pneumoniae ATCC 700603 verwendet werden.

2 E. coli ATCC 25922 ist zur Kontrolle der Piperacillin-Komponente zu verwenden (gemäss der Methodik für E. coli).

 

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Antibakterielles Spektrum

Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Enterococcus faecalis (nur ampicillin- oder penicillinempfindliche Isolate)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (nur methicillinempfindliche Isolate)

Staphylococcus spp., koagulase-negativ (nur methicillinempfindliche Isolate)

Streptococcus agalactiae (Gruppe-B-Streptokokken)

Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-Streptokokken)

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Anaerobe gram-positive Kokken††

Bacteroides-fragilis-Gruppe

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae††

Streptokokken der Viridans-Gruppe††

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Sonstige Mikroorganismen

 

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

 

Streptokokken gehören zu den nicht β-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Resistenz bei diesen Organismen beruht auf Veränderungen an den penicillinbindenden Proteinen (PBPs); daher sprechen piperacillin/tazobactam-empfindliche Isolate auf Piperacillin allein an. Penicillinresistenz wurde für S. pyogenes nicht gemeldet.

†† Einschliesslich Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, and Peptostreptococcus spp.

Resistenzlage in der Schweiz

Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:

Organismus

Jahr

Empfindlichkeit (%)

N

Acinetobacter spp.*

2011

86.4

1061

2012

77.9

901

2013

78.7

834

Citrobacter koseri*

2011

95.2

1405

2012

89.9

1575

2013

95.0

1791

Citrobacter non-koseri*

2011

83.6

1435

2012

80.6

1430

2013

81.9

1598

Enterobacter spp.*

2011

78.9

4989

2012

77.1

5041

2013

77.5

5498

Escherichia coli*

2011

92.2

53541

2012

92.0

58208

2013

92.1

62567

Klebsiella oxytoca*

2011

91.8

2522

2012

90.3

2630

2013

88.1

2878

Klebsiella pneumoniae*

2011

90.1

8560

2012

89.9

9340

2013

88.1

10071

Morganella morganii*

2011

88.3

1150

2012

89.2

1296

2013

93.3

1542

Proteus mirabilis*

2011

98.6

4534

2012

97.9

4731

2013

98.5

5037

Proteus non-mirabilis*

2011

95.3

1199

2012

95.8

1291

2013

98.0

1470

Pseudomonas aeruginosa*

2011

88.8

9487

2012

85.9

9763

2013

84.9

10348

Serratia spp.*

2011

96.0

1545

2012

94.0

1707

2013

96.1

2072

Enterococcus faecalis**

2011

95.5

3910

2012

94.4

3416

2013

95.7

3602

Enterococcus faecium**

2011

14.5

1267

2012

13.1

895

2013

13.6

898

Enterococcus spp.

(nicht bis auf Spezies-Level bestimmt)**

2011

90.6

2448

2012

95.3

803

2013

96.2

1057

Neisseria gonorrhoeae**

2011

25.8

124

2012

24.1

108

2013

18.0

128

Neisseria meningitidis**

2011

73.3

30

2012

67.9

28

2013

53.6

28

Staphylococcus aureus**

2011

22.9

22049

2012

20.7

21399

2013

21.3

21232

Staphylococcus saprophyticus**

2011

22.2

481

2012

12.3

779

2013

13.1

918

Staphylococcus, koagulase-negativ, non saprophyticus**

2011

19.0

15145

2012

16.8

14809

2013

17.3

15666

Streptococcus pneumoniae**

2011

90.8

2104

2012

90.2

1821

2013

91.0

1950

 

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Tazobac kann intravenös verabreicht werden.

Piperacillin

Absorption

Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 250 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23.4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34.4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0.6-1.2 h.

Distribution

Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.

Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle ausgeschieden.

Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.

Tazobactam

Absorption

Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0.7-1.2 h.

Distribution

Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20-23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.

Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0.6-0.7 h. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Tazobac ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.

Nierenfunktionsstörungen

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-Fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/min, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/min vorgenommen werden.

Präklinische Daten

Mutagenität

Piperacillin/Tazobactam

Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

·mikrobieller Mutagenitätsassay

·unscheduled DNA-Synthese Test (UDS Test)

·HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary)

·Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

Piperacillin

In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten. Piperacillin verursachte keine DNA-Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.

Tazobactam

Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

·mikrobieller Mutagenitätsassay

·unscheduled DNA-Synthese Test (UDS Test)

·HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells)

·Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.

In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.

In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Karzinogenität

Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur embryo-foetalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.

Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.

Beeinträchtigung der Fertilität

Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Instabilität sollte Tazobac nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.

Da keine Kompatibilitätsuntersuchungen durchgeführt wurden, darf Tazobac grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden.

Bei kombinierter Anwendung von Tazobac mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden. Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen. Die gleichzeitige Verabreichung über ein Y-Stück von den unter «Gleichzeitige Anwendung von Tazobac mit ausgewählten Aminoglykosiden» aufgeführten Bedingungen ist aber möglich.

Tazobac soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie auch andere Penicilline kann Tazobac im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen. Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.

Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Tazobac behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Tazobac behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die rekonstituierte Tazobac-Lösung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für 48 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.

Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Infusionslösungen

Tazobac wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (über 30 min) verabreicht werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Tazobac-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung soll mit dem in der folgenden Tabelle angegeben Volumen eines für die Rekonstitution kompatiblen Lösungsmittels rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche soll kreisend geschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Bei kontinuierlichem kreisendem Schwenken erfolgt die vollständige Auflösung im Allgemeinen innerhalb von 5-10 min.

Inhalt einer Durchstechflasche

Volumen an Lösungsmittel* pro Durchstechflasche

2 g/0.25 g (2 g Piperacillin und 0.25 g Tazobactam)

10 ml

4 g/0.5 g (4 g Piperacillin und 0.5 g Tazobactam)

20 ml

 

* Lösungsmittel die für die Rekonstitution von Natriumedetat-enthaltendem Tazobac kompatibel sind:

·0.9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion

·Wasser für Injektionszwecke(1)

·Glucose 5%

(1) Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen werden. Bei entsprechend den Anweisungen durchgeführter Rekonstitution, entspricht der mit der Spritze entnommene Inhalt der Durchstechflasche dem angegebenen Gehalt an Piperacillin und Tazobactam.

Die rekonstituierte Natriumedetat-enthaltende Tazobac-Lösung kann mit einem der unten aufgeführten Lösungsmittel für intravenöse Anwendung weiterverdünnt werden auf das gewünschte Volumen (z.B. 50-150 ml):

·0.9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion

·Wasser für Injektionszwecke(1)

·Glucose 5%

·Dextran 6% in 0.9% Natriumchloridlösung

·Ringer-Lactat-Lösung(2)

·Hartmann's Lösung(2)

·Ringer-Acetat-Lösung(2)

·Ringer-Acetat/Malat-Lösung(2)

(1) Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

(2) Nur mit der Natriumedetat enthaltenden Formulierung von Piperacillin/Tazobactam kompatibel.

Gleichzeitige Anwendung von Tazobac mit ausgewählten Aminoglykosiden

Aufgrund der In-vitro-Inaktivierung von Aminoglykosiden durch β-Lactam-Antibiotika wird empfohlen Piperacillin/Tazobactam und das Aminoglykosid getrennt anzuwenden. Piperacillin/Tazobactam und Aminoglykosid sollten normalerweise getrennt rekonstituiert und weiterverdünnt werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Aminoglykosiden angezeigt ist.

Die nachstehend aufgeführten Informationen bezüglich Kompatibilität gelten nicht für Piperacillin/Tazobactam Formulierungen ohne Natriumedetat.

Die Natriumedetat enthaltende Tazobac-Lösung ist nur mit den untenstehenden Aminoglykosiden und nur unter den unten aufgeführten Bedingungen kompatibel für eine gleichzeitige Verabreichung über ein Y-Stück.

Die in der folgenden Tabelle angegebenen Informationen zur Kompatibilität sind nur für die EDTA enthaltende Formulierung von Piperacillin/Tazobactam anwendbar:

Aminoglykoside

Dosis von Tazobac
(g)

Tazobac Verdünnungsmittel- Volumen (ml)

Konzentrationsbereich* der Aminoglykoside (mg/ml)

Geeignete Lösungsmittel

Amikacin

2.25, 4.5

50, 100, 150

1.75–7.5

Kochsalzlösung 0.9%

oder

Glukoselösung 5%

Gentamicin

2.25, 4.5

50, 100, 150

0.7–3.32

Kochsalzlösung 0.9%

oder

Glukoselösung 5%

 

* Die Aminoglykosid-Dosis sollte entsprechend des Patientengewichts, des Infektionsgrades (schwerwiegend oder lebensbedrohlich) und der Nierenfunktion (Kreatininclearance) festgelegt werden. Die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung zu jedem Aminoglykosid kann in der Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels nachgelesen werden.

Die Kompatibilität von Tazobac mit anderen Aminoglykosiden wurde bislang nicht belegt. Nur die oben genannten Konzentrationen und Lösungsmittel von Amikacin und Gentamycin erwiesen sich mit den oben aufgelisteten Dosen von Tazobac als kompatibel für eine gemeinsame Anwendung über ein Y-Stück. Bei einer anderen als oben aufgeführten gemeinsamen Anwendung über ein Y-Stück kann eine Inaktivierung des Aminoglykosids durch Tazobac auftreten.

Zulassungsnummer

50991 (Swissmedic).

Packungen

Tazobac 2.25 g: Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Durchstechflasche: 12. [A]

Tazobac 4.5 g: Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Durchstechflasche: 12. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

März 2022.

LLD V027