Arimidex®
Medius AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Anastrozol.
Hilfsstoffe
Tablettenkern
Lactose Monohydrat (93 mg pro Filmtablette).
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (corresp. max. 0.13 mg Natrium pro Filmtablette).
Povidon K29-32 (E1201).
Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug
Hypromellose (E464).
Macrogol 300 (E1521).
Titandioxid (E171).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten à 1 mg Anastrozol.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Adjuvante Behandlung beim Mammakarzinom mit Östrogen- oder Progesteron-Rezeptor-positivem oder mit unbekanntem Hormon-Rezeptor-Status (Stadium I und II) bei postmenopausalen Frauen.
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.
Dosierung/Anwendung
Bei Erwachsenen (inklusive älteren) beträgt die tägliche Dosierung 1x1 mg (=1 Filmtablette) per os unabhängig von einer Mahlzeit.
Bei adjuvanter Therapie wird eine Behandlung von 5 Jahren empfohlen.
Spezielle Dosierungsaweisungen
Bei leichter bis mässiger Leber- oder Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen notwendig. Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 18 Jahren gibt es für die Anwendung von Arimidex keine untersuchte Indikation.
Kontraindikationen
Arimidex darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bei schwangeren oder stillenden Frauen ist die Anwendung von Arimidex kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Arimidex soll nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden, da die Arzneimittelsicherheit und die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Arimidex bei Patientinnen mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz vor. Deshalb soll bei diesen Patientinnen das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Arimidex-Behandlung zuvor sorgfältig abgewogen werden.
Arimidex senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte und als mögliche Folge zu einem erhöhten Risiko von Frakturen führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der Behandlung mit Arimidex zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Interaktionen
Effekte von Anastrozol auf andere Arzneimittel
Anastrozol inhibiert in vitro CYP1A2, 2C8/9 und 3A4. Klinische Studien mit Phenazon und Warfarin haben gezeigt, dass Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg den Metabolismus von Phenazon und R- und S-Warfarin nicht signifikant inhibiert. Das deutet darauf hin, dass durch CYP-Enzyme vermittelte, klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen von Arimidex auf andere Arzneimittel unwahrscheinlich sind.
Effekte anderer Arzneimittel auf Anastrozol
Basierend auf in vitro Daten ist CYP3A4 vorwiegend für den oxidativen Metabolismus und UGT1A4 vorwiegend für die Glucuronidierung von Anastrozol verantwortlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Arimidex mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme könnte zu einer Erhöhung oder Reduktion der Anastrozolexposition führen. Die klinische Relevanz ist unklar.
Cimetidin, ein schwacher, unspezifischer Inhibitor der CYP-Enzyme, beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Anastrozol nicht.
Andere Interaktionen
Eine Durchsicht der Sicherheitsdatenbank für klinische Studien ergab keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Wechselwirkung bei mit Arimidex behandelten Patientinnen, die auch andere üblicherweise verordnete Arzneimittel erhielten.
Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Arimidex verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen mit Arimidex ist keine erhöhte Wirksamkeit zu erwarten.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft/Stillzeit
Arimidex ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte die perorale Verabreichung von ≤1,0 mg/kg/Tag bzw. ≤0,2 mg/kg/Tag nicht teratogen. Es konnten lediglich pharmakologisch bedingte Effekte wie plazentare Vergrösserung bei Ratten oder Abort bei Kaninchen beobachtet werden.
Trächtigen Ratten wurde vom 17. Trächtigkeitstag bis 22 Tage post-partum ≥0,02 mg/kg/Tag Anastrozol verabreicht. Die Würfe dieser Ratten zeigten aufgrund der pharmakologisch bedingten Effekte der Substanz auf den Geburtsvorgang ein beeinträchtigtes Überleben. Es wurden jedoch keine Verhaltens- oder Reproduktionsstörungen bei der Nachkommengeneration festgestellt, welche auf die Anastrozol-Behandlung der Mutter hätten zurückgeführt werden können.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Arimidex kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben. Unter Arimidex wurde das Auftreten von Asthenie und Schläfrigkeit beobachtet. Deshalb ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr und der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren meist mild bis mässig schwer und führten nur in seltenen Fällen zu Therapieabbrüchen. Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen sind Symptome des Östrogenmangels wie Hitzewallungen (32,9%) und Vaginaltrockenheit (6,8%).
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Endometriumkarzinom (0,2%)
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen.
Selten: Anaphylaktische Reaktionen.
Sehr selten: Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Cholesterolerhöhung, Anorexie, Hyperkalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Stimmungsschwankungen (19,3%), Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,2%).
Häufig: Schläfrigkeit, Karpaltunnelsyndrom, sensorische Störungen, Parästhesien, Geschmacksverlust, Geschmacks-Perversion.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt.
Herz- und Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (32,9%).
Häufig: venöse Thrombosen, ischämische kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (11,1%).
Häufig: Diarrhöe, Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT und AST.
Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT und des Bilirubins, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschläge (10,8%).
Häufig: Leichter Haarausfall (Alopezie).
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: Erythema multiforme, kutane Vaskulitis inklusive Schönlein-Henoch Purpura.
Sehr selten: Schleimhautaffektionen (Stevens-Johnson-Syndrom) gleichzeitig mit Hautausschlägen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskuloskelettale Beschwerden (35,6%), Frakturen (10,2%), Arthralgie (15,1%), Gelenksteifheit (35,6%), Arthritis (16,6%).
Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie.
Gelegentlich: schnellender Finger.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Leichte Vaginaltrockenheit, vaginaler Ausfluss, Vaginalblutungen während der ersten paar Behandlungswochen. Diese traten vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach dem Absetzen anderer Hormontherapien auf und sind wahrscheinlich auf Änderungen des Östradiolspiegels infolge des Therapiewechsels zurückzuführen. Sollten die Blutungen persistieren, sollen weitere Abklärungen vorgenommen werden.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Erschöpfung/Müdigkeit (18,6%), leichte bis mässiggradige Asthenie (18,6%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es liegen nur beschränkte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor.
Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen durchgeführt, wobei bei gesunden männlichen Probanden bis zu 60 mg als Einzeldosis und bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 10 mg täglich verabreicht wurde. Diese Dosen erwiesen sich als gut verträglich.
Es ist kein spezifisches Antidot bekannt, die Behandlung von Überdosierungen muss symptomatisch erfolgen. Bei deren Behandlung soll auch beachtet werden, ob gleichzeitig noch andere Arzneimittel eingenommen wurden. Bei Patientinnen, die bei Bewusstsein sind, kann allenfalls die Emesis induziert werden. Da Arimidex nur schwach an Plasmaproteine gebunden wird, kann auch eine Dialyse wirksam sein. Im Weiteren sind generelle unterstützende Massnahmen wie gute Überwachung der Patientin und der lebenswichtigen Funktionen indiziert.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L02BG03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Anastrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatasehemmer.
Östradiol wird bei postmenopausalen Frauen primär aus Androstendion gebildet. In den peripheren Geweben erfolgt durch das Enzym Aromatase die Umwandlung von Androstendion in Östron. Östron wird anschliessend weiter in Östradiol umgewandelt. Sensitive Untersuchungsmethoden haben gezeigt, dass Anastrozol bei postmenopausalen Frauen in einer täglichen Dosierung von 1 mg die Östradiolkonzentration um >80% reduzieren kann. Es konnte gezeigt werden, dass die Reduktion von zirkulierendem Östradiol einen hemmenden Effekt auf das Wachstum des Mammakarzinoms der Frau ausüben kann.
Arimidex weist keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung auf.
Dosierungen von bis zu 10 mg Anastrozol täglich haben keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteronsekretion, gemessen vor und nach dem ACTH-Test. Eine gleichzeitige Verabreichung von Kortikoiden ist demnach nicht erforderlich.
Klinische Wirksamkeit
Adjuvante Therapie bei Mammakarzinom
In einer 3-armigen Phase III Studie (ATAC) mit 9366 postmenopausalen Patientinnen wurde Arimidex vs. Tamoxifen vs. die Kombination beider Substanzen verglichen. Eingeschlossen wurden Patientinnen nach Operation eines Mammakarzinoms Stadium I oder II, 84% waren Hormonrezeptor-positiv, 61% waren nodal negativ. 48% der Patientinnen hatten eine Mastektomie, die anderen 52% der Patientinnen hatten eine brusterhaltende Operation. Eine Strahlentherapie wurde bei 63%, eine Chemotherapie bei 22% der Patientinnen durchgeführt.
Die Ergebnisse der gemäss Protokoll definierten 5 Jahres-Behandlung mit einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 68 Monaten (1226 Ereignisse) liegen vor. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war krankheitsfreies Überleben. Die durchschnittliche Behandlungsdauer war 60 Monate. Nur 8% der Patientinnen erhielten nach 68 Monaten noch eine Therapie.
Der Vergleich von Arimidex (3125 Patientinnen) mit Tamoxifen (3116 Patientinnen) zeigte ein geringeres Rückfallrisiko in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben in der Arimidex-Gruppe. Für die «intention to treat»-Gruppe (ITT) war HR=0,87, p=0,0127 und für die Hormonrezeptor-positive Gruppe HR=0,83, p=0,0049.
Unter Arimidex ereigneten sich statistisch signifikant weniger Rezidive als unter Tamoxifen (HR=0,79, p=0,0005 in der ITT-Gruppe; HR=0,74, p=0,0002 in der Hormonrezeptor-positiven Gruppe).
Arimidex zeigte in der ITT-Population eine signifikante Überlegenheit in Bezug auf die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen (HR=0,086, p=0,04) und einen ähnlichen Trend in der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe (HR=0,84, p=0,06).
Das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms war in der Arimidex-Gruppe statistisch geringer im Vergleich zur Tamoxifen-Gruppe.
Fortgeschrittenes Mammakarzinom
Die Wirksamkeit von Arimidex 1 mg in der 1st line Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen wurde in zwei kontrollierten Studien (0027 und 0030) vs. Tamoxifen geprüft. In Studie 0027 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) 32,9% vs. 32,6%; die Zeit bis zur Progression betrug in beiden Armen 8,3 Monate. In Studie 0030 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) unter Arimidex 21,1% und unter Tamoxifen 17,0%; die Zeit bis zur Progression betrug unter Arimidex 11,1 Monate vs. 5,6 Monate unter Tamoxifen. Überlebensdaten liegen für diese Studien noch nicht vor.
In einer Studie konnte gezeigt werden, dass nach Versagen einer Tamoxifen-Therapie mit Arimidex 1 mg/Tag eine vergleichbare, klinische Ansprechrate (CR/PR 10,1%-10,4%) wie mit Megestrolacetat erzielt wird. Das Überleben war signifikant länger bei den mit Arimidex behandelten Patientinnen (median time to death 26,7 Monate für Arimidex vs. 22,5 Monate für Megestrolacetat). Bezüglich «objective tumor response» und «time to progression» fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen.
In der Studie (SABRE) wurde bei 234 postmenopausalen Frauen mit adjuvanter Behandlung mit Anastrozol der Benefit einer gleichzeitigen Behandlung mit Risedronat 35 mg täglich untersucht. Unterschieden wurden 3 Strata:
a.Niedriges Risiko für Frakturen (T-score 0 bis –1 ohne Vorgeschichte von Frakturen). Im Stratum Niedrigrisiko wurde neben Substitution mit Ca und Vitamin D nur mit Anastrozol behandelt.
b.Mittleres Risiko (Osteopenie T-score <-1 bis –2 ohne Vorgeschichte von Frakturen von Frakturen und ohne Risikofaktoren wie hohes Alter, frühe Menopause, niedriges Körpergewicht, Raucher oder Frakturen bei Verwandten ersten Grades), im Stratum mittleres Risiko wurde zusätzlich zu Anastrozol entweder Risedronat oder Placebo gegeben.
c.Hohes Risiko (Osteoporose T-score <-2 oder Osteopenie mit Risikofaktoren). Im Stratum Hochrisiko erhielten alle Patientinnen Risedronat.
Nach 12 Monaten fand sich in der Niedrigrisikogruppe keine Änderung der Knochenmineraldichte (BMD), nach 24 Monate aber eine signifikante Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert um 2,07% (p=0,01).
Im Stratum mittleres Risiko zeigte sich sowohl nach 12 Monaten wie auch nach 24 Monaten ein Benefit der Zusatzbehandlung mit Risedronat. In der Risedronatgruppe nahm die BMD um 1,2% bzw. um 2,4% zu, in der Placebogruppe um –1,22% bzw. 1,76% ab.
Im Stratum Hochrisiko betrug der Unterschied zu Baseline nach 12 Monaten 3,36% und nach 24 Monaten 3,02%.
Frakturdaten wurden nicht berichtet.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist dosislinear.
Absorption
Anastrozol wird rasch absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden bei nüchternem Magen innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 100-104%. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert zwar in geringem Masse die Geschwindigkeit, mit der die maximale Plasmakonzentration (cmax = 36 ng/ml nach Verabreichung von 1 mg Arimidex) erreicht wird, nicht aber das Ausmass der Absorption.
Bei Einnahme von 1 mg pro Tag wird nach 7 Tagen ca. 90-95% der steady-state Plasmakonzentration erreicht.
Distribution
Anastrozol wird nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen Vdss/F beträgt ca. 90 Liter.
Metabolismus
Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen in der Leber extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Triazol, einer der Hauptmetaboliten in Plasma und Urin, übt selber keine hemmende Wirkung auf die Aromatase aus.
Studien an humanen Lebermikrosomen, lassen darauf schliessen, dass CYP3A4 vorwiegend für den oxidativen Metabolismus und UGT1A4 vorwiegend für die Glucuronidierung von Anastrozol verantwortlich ist.
Elimination
Anastrozol wird primär über den Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Innerhalb von 72 Stunden nach Verabreichung werden weniger als 10% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Anastrozol beträgt 40-50 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist bei postmenopausalen Frauen altersunabhängig.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Die bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz beobachtete Clearance lag im Bereich der Werte, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
Präklinische Daten
Akute Toxizität
Bei der Überprüfung der akuten Toxizität betrug die mittlere letale Dosis bei Nagern nach oraler Verabreichung >100 mg/kg/Tag und nach intraperitonealer Gabe >50 mg/kg/Tag. Beim Hund betrug die mittlere letale Dosis in einer oralen, akuten Toxizitätsstudie >45 mg/kg/Tag.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Zur Überprüfung der chronischen Toxizität wurden Ratten und Hunden Mehrfachdosierungen verabreicht. Es konnte in diesen Toxizitätsstudien keine kritische Dosierung von Anastrozol ermittelt werden, oberhalb welcher Toxizitäten auftreten. Die Auswirkungen, welche bei tieferer (1 mg/kg/Tag) und bei mittlerer Dosierung (Hunde 3 mg/kg/Tag; Ratten 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, waren entweder auf die pharmakologische Wirkung oder auf die enzyminduzierende Wirkung von Anastrozol zurückzuführen und waren nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen verbunden.
Mutagenität
In genetischen Toxikologiestudien war Anastrozol weder mutagen noch klastogen.
Kanzerogenität
In einer 2 Jahre dauernden Onkogenitätsstudie mit Ratten zeigte ausschliesslich die hohe Dosierung von 25 mg/kg/Tag einen Anstieg der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen, stromalen Uteruspolypen (Weibchen) und Schilddrüsenadenomen (Männchen). Die Exposition, bei welcher diese Veränderungen auftraten, ist gegenüber der Exposition, wie sie in der Humanmedizin mit therapeutischen Dosen erreicht wird, 100fach erhöht. Die beschriebenen Veränderungen werden für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol als klinisch nicht relevant eingestuft.
Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie mit Mäusen ergab eine Induktion benigner Ovarialtumore und eine Veränderung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Weibchen und mehr Todesfälle aufgrund von Lymphomen). Diese Beobachtungen werden als Maus-spezifische Effekte der Aromatasehemmung und als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol betrachtet.
Reproduktionstoxizität
Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel sollte nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
53535 (Swissmedic).
Packungen
Filmtabletten zu 1 mg: 30 und 100. Liste B.
Zulassungsinhaberin
Medius AG, 4132 Muttenz
Stand der Information
Mai 2021