Edronax®
Pfizer AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Reboxetinum (ut Reboxetini methansulphonas).
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas dihydricus, Crospovidonum, Silicii dioxidum, Magnesii stearas.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Tabletten zu 4 mg.
Die Tabletten sind weiss, rund, konvex, mit Prägung «P|U» links und rechts der einseitigen Bruchrille und «7671» auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung von schweren depressiven Episoden.
Dosierung/Anwendung
Edronax ist nur durch Ärzte mit Erfahrung in der Depressionsbehandlung zu verschreiben.
Erwachsene
Die empfohlene tägliche Dosis beträgt 2-mal täglich 4 mg (8 mg/Tag p.o.). Die volle therapeutische Dosis kann von Therapiebeginn an gegeben werden, eine langsame Dosissteigerung (Auftitrieren) ist nicht nötig. Die klinische Wirksamkeit zeigt sich ungefähr 14 Tage nach Therapiebeginn. Bei einer beschränkten Anzahl Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, wurde eine Dosierung bis zu 10 mg/Tag verwendet.
Die Tabletten haben eine einseitige Bruchrille und können zur Halbierung der Dosis geteilt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)
Edronax ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
(Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Es wird eine Anfangsdosierung von 2-mal täglich 2 mg (½ Tablette) empfohlen. Bei Nichtansprechen kann die Dosis nach Bedarf auf insgesamt 6 mg/Tag, verabreicht in zwei Dosen, erhöht werden.
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Der Patient soll 2-mal täglich 2 mg (½ Tablette) erhalten (= 4 mg/Tag). Diese Dosis kann je nach Verträglichkeit erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern ist kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Suizid/Suizidale Gedanken oder klinische Verschlechterung
Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen. In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern und Jugendlichen.
Eine Meta-Analyse von placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten von 18-25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden; dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach der Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.
Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen.
Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Arzneimittel in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.
Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.
Serotonin-Syndrom
Über die Entwicklung des potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms wurde im Zusammenhang mit Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmern (SNRIs), einschliesslich Reboxetin alleine, sowie bei gemeinsamer Verwendung mit anderen serotonergen Arzneimitteln (z.B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SRRIs), anderen SNRIs, Triptanen, trizyklischen und tetrazyklischen Antidepressiva, Lithium, Opioiden, Tryptophan, Buspiron, MAOIs und Johanniskraut (Hypericum perforatum)) berichtet (siehe «Interaktionen»).
Das Serotonin-Syndrom kann Änderungen des mentalen Zustands (z.B. Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Hyperthermie, Diaphorese und Flush), neuromuskuläre Störungen (z.B. Tremor, Rigidität, Klonus und Hyperreflexie), gastrointestinale Zeichen und Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen. Die Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms überwacht werden.
Wenn die gleichzeitige Verwendung von Reboxetin und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, ist der Patient besonders zu Beginn der Behandlung sowie bei Dosiserhöhungen sorgfältig zu überwachen (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sollen auf das potenzielle Risiko eines Serotonin-Syndroms hingewiesen werden. Falls die oben genannten Ereignisse auftreten, soll die gleichzeitige Anwendung von Reboxetin und serotonergen Substanzen sofort abgesetzt und unterstützende symptomatische Massnahmen eingeleitet werden.
Manie, Hypomanie
In klinischen Studien wurde unter der Behandlung mit Antidepressiva einschliesslich Reboxetin ein Wechsel zu Manie/Hypomanie beobachtet. Patienten mit bipolaren Störungen sollten daher engmaschig überwacht werden.
Krampfanfälle
Da in klinischen Studien selten Krampfanfälle aufgetreten sind, sollte Reboxetin nur unter engmaschiger Kontrolle bei Patienten angewendet werden, die Krampfanfälle in ihrer Anamnese aufweisen. Bei Auftreten eines Anfalls unter Therapie muss Reboxetin sofort abgesetzt werden.
Glaukom, Harnretention
Patienten mit Glaukom oder Harnretention sollten engmaschig kontrolliert werden.
Reboxetin sollte bei männlichen Patienten, die schon vor Beginn der Behandlung an Harnverzögerung oder -retention litten, mit Vorsicht eingesetzt werden. Da die Symptome innerhalb der ersten 10 Tage der Behandlung auftreten, sind diese Patienten darauf hinzuweisen, innerhalb dieses Zeitraumes ihrem Arzt jede Änderung der Harnausscheidung unverzüglich mitzuteilen. Jede Beschwerde bezüglich Problemen mit dem Wasserlassen sollte klinisch abgeklärt werden, da diese Beschwerden medikamenteninduziert sein können. In einem solchen Fall kann das Absetzen der Medikation erforderlich sein.
Mydriasis
Es wurde über Fälle von Mydriasis im Zusammenhang mit Reboxetin berichtet. Daher ist Vorsicht geboten bei der Verschreibung von Reboxetin bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom.
Herzkreislauf
Die klinische Erfahrung mit Reboxetin bei Patienten, die gleichzeitig an einer kardiovaskulären Krankheit leiden, ist begrenzt. Patienten mit Herzkreislauf-Erkrankungen sollen daher engmaschig kontrolliert werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Orthostatische Hypotension
Da nach der Gabe von Edronax in höheren Dosen als den empfohlenen ein orthostatisch bedingter Blutdruckabfall häufig beobachtet wurde, ist bei gleichzeitiger Gabe von blutdrucksenkenden Arzneimitteln eine engmaschige Kontrolle des Patienten geboten.
MAO-Hemmer
Eine Kombinationsbehandlung mit MAO-Hemmern (einschliesslich Linezolid und Methylenblau) sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
Andere Antidepressiva/Lithium
Die gleichzeitige Verabreichung von Edronax mit anderen Antidepressiva (einschliesslich Lithium) wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Daher sollen Patienten, welche eine Kombinationsbehandlung erhalten, entsprechend überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Ältere Patienten
Klinische Erfahrungen mit Reboxetin bei der Therapie von älteren Patienten (>65 Jahre) sind begrenzt. Bei dieser Patientengruppe wurde ab der 14. Behandlungswoche eine Senkung des durchschnittlichen Kaliumspiegels gefunden. Die Reduktion betrug nicht mehr als 0.8 mmol/l. Der Kaliumspiegel fiel nie unter Normwerte.
Pädiatrie
Edronax ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.
Interaktionen
In-vitro Stoffwechsel Studien zeigen, dass Reboxetin hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 des Cytochroms P450 metabolisiert wird; Reboxetin wird nicht durch CYP2D6 metabolisiert. Es kann deshalb angenommen werden, dass CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Fluvoxamin, Proteasehemmer, Diltiazem und Grapefruitsaft) die Plasmakonzentrationen von Reboxetin erhöhen. Ketokonazol erhöht die AUC von Reboxetin um ungefähr 50%. Eine gleichzeitige Verabreichung von Reboxetin mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika) sollte daher vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Induktoren wie zum Beispiel Phenobarbital und Carbamazepin wurden bei Patienten niedrige Reboxetin-Serumspiegel beobachtet. Beispiele für weitere CYP3A4 Induktoren sind u.a. Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Dexamethason und Johanniskraut (Hypericum perforatum).
In-vitro Studien zeigen, dass Reboxetin ein sehr schwacher Hemmer von CYP3A4 ist.
In-vitro Studien haben gezeigt, dass Reboxetin die Aktivität folgender P450-Isoenzyme nicht hemmt: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1. Reboxetin hemmt in-vitro bei Konzentrationen, die über die klinischen hinausgehen, CYP2D6 und CYP3A4. Jedoch hat Reboxetin in-vivo keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Alprazolam, ein beispielhaftes CYP3A4 Substrat, und Dextromethorphan, ein beispielhaftes CYP2D6 Substrat. Es wird daher kein Effekt auf die Pharmakokinetik anderer, von diesen Enzymen abgebauten Substanzen erwartet.
In einer in-vivo Studie mit Mehrfachdosierung bei gesunden Probanden wurde keine klinisch signifikante Interaktion zwischen Fluoxetin und Reboxetin beobachtet. Bei Patienten kann ein anderes Wirkungs- bzw. Sicherheitsprofil bei gleichzeitiger Gabe von Reboxetin und Fluoxetin allerdings nicht ausgeschlossen werden.
Es wurde keine bedeutsame reziproke pharmakokinetische Interaktion zwischen Reboxetin und Lorazepam gefunden. Bei gleichzeitiger Verabreichung an gesunde Probanden wurden leichte bis mässige Schläfrigkeit und eine kurz andauernde orthostatische Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet.
Eine Kombinationsbehandlung mit MAO-Hemmern (einschliesslich Linezolid [ein Antibiotikum, welches ein reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer ist] und Methylenblau) und Reboxetin sollte aufgrund ihrer Wirkungsmechanismen und dem daraus resultierenden möglichen Risiko (tyraminartiger Effekt) vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Serotonerge Arzneimittel
Serotonin wird aus dem mit der Nahrung aufgenommenen Tryptophan gebildet und in der präsynaptischen Endigung gespeichert. Es wird in die Synapse freigesetzt, wo es auf die prä- und postsynaptischen Endigungen wirkt und wieder zurück in die präsynaptische Endigung angenommen wird, wo es durch die Monoaminooxidase abgebaut wird. Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, welche die Menge von freiem Serotonin in der Synapse vergrössern, trägt zum Risiko bei, dass das Serotonin-Syndrom ausgelöst wird. Zu berücksichtigen sind Arzneimittel, die die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen (SSRIs, SNRIs, Trizyklika und Opioide), die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (MAOIs, Triptane, Johanniskraut (Hypericum perforatum)), die die Produktion von Serotonin fördern (L-Tryptophan), die Serotonin freisetzen (Opioide), die direkt auf Serotonin-Rezeptoren wirken (Triptane, Lithium, Opioide) und solche, die über andere Mechanismen wirken (Lithium, Trizyklika, Tetrazyklika, Opioide) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen und sogar Tod wurden nach gleichzeitiger Verwendung von gewissen serotonergen Arzneimitteln mit Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern gemeldet. Deshalb müssen die MAO-Hemmer mindestens 2 Wochen vor der vorsichtigen Einführung der Behandlung mit Reboxetin abgesetzt werden. Die exakte Zeitdauer kann variieren und ist abhängig vom verwendeten MAO-Hemmer, von der Dauer dessen Verabreichung sowie von dessen Dosierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bevor die Behandlung mit Reboxetin angefangen wird, soll die bisherige Medikamentenanamnese sorgfältig geprüft werden, und die Patienten sollen nach der Verwendung von rezeptfreien Arzneimitteln, pflanzlichen Arzneimitteln und illegalen Drogen gefragt werden. Die gleichzeitige Verwendung von Reboxetin und anderen Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung soll, wenn möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Verabreichung unumgänglich ist, soll die niedrigstmögliche Dosis von Reboxetin verwendet und die Patienten sollen überwacht werden.
Der gleichzeitige Einsatz von Reboxetin und anderen Antidepressiva (Trizyklika, MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Lithium) wurde nicht in klinischen Studien geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloid-Derivaten und Reboxetin kann zu einer Erhöhung des Blutdrucks führen.
Das mögliche Auftreten einer Hypokaliämie durch gleichzeitige Einnahme von kaliumausschwemmenden Diuretika sollte berücksichtigt werden.
Die Resorption von Reboxetin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Es sind keine Daten aus klinischen Studien über eine Reboxetin-Exposition während der Schwangerschaft verfügbar. Post-Marketing-Sicherheitsdaten zu einer kleinen Anzahl von exponierten Schwangerschaften zeigen jedoch keinen negativen Effekt von Reboxetin auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Im Allgemeinen zeigten Tierstudien keinen direkten oder indirekten schädlichen Effekt in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung oder die Geburt. Bei neugeborenen Ratten wurde eine gewisse Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Edronax sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn ist klar notwendig.
Stillzeit
Reboxetin tritt in die Muttermilch über. Es wird angenommen, dass die Menge an Wirkstoff, welche in die Muttermilch übergeht, gering ist. Es liegen jedoch nicht genügend Informationen vor, um ein Risiko für den Säugling ausschliessen zu können. Daher soll eine Frau die Edronax einnimmt nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Edronax kann das Urteils- und Reaktionsvermögen beeinträchtigen und Schwindel verursachen. Deshalb wird Patienten nicht empfohlen, Auto zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob die Fähigkeit zur Ausübung solcher Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
Unerwünschte Wirkungen
Kommt es unter Reboxetin zu unerwünschten Wirkungen, so treten sie frühzeitig auf, lassen im Verlauf der Zeit nach und sind mässiger bis milder Natur. In Placebo-kontrollierten Studien, die 8 Wochen oder kürzer dauerten, wurden bei ungefähr 80% der mit Reboxetin und bei 70% der mit Placebo behandelten Patienten Nebenwirkungen beobachtet. Die Abbruchquote aufgrund von Nebenwirkungen lag bei rund 9% (Reboxetin) bzw. 5% (Placebo).
In Studien, die länger als 8 Wochen dauerten, wurden neu auftretende Nebenwirkungen bei ungefähr 30% der mit Reboxetin und bei 25% der mit Placebo-behandelten Patienten gefunden. Die Nebenwirkungen führten zur Beendigung der Behandlung in 4% (Reboxetin) bzw. 1% (Placebo) der Fälle. Obstipation trat häufiger unter Reboxetin als unter Placebo auf.
Der grösste geschlechtsspezifische Unterschied bei den Nebenwirkungen war die Häufigkeit der verzögerten Harnentleerung/Harnverhaltung, unter der hauptsächlich männliche Patienten litten.
Bei älteren Patienten wurden in 15% der Fälle Herzrhythmusstörungen, hauptsächlich Tachykardie, und Überleitungsstörungen im EKG festgestellt.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (≤8 Wochen) bei mit Reboxetin behandelten Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (<1/1000)).
Zusätzlich werden unerwünschte Wirkungen aus der Post-Marketing Erfahrung angeführt. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität und mit unbekannter Inzidenz nach der Markteinführung unter der Anwendung von Reboxetin aufgetreten sind.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen, Pharyngitis, Harnwegsinfektion.
Gelegentlich: Gastroenteritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: allergische Reaktionen wie z.B. allergische Konjunktivitis oder Heuschnupfen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit.
Post-Marketing: Hypokaliämie (v.a. älteren Patienten unter Langzeitbehandlung) Hyponatriämie (v.a. bei älteren Patienten, möglicherweise infolge eines Syndroms inadäquater ADH-Ausschüttung (SIADH)).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24.5%).
Häufig: Ängstlichkeit, Nervosität, Agitiertheit, verminderte Libido, Depression, anormale Träume, Denkstörungen.
Gelegentlich: Verwirrtheit.
Selten: versuchter Suizid.
Post-Marketing: Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (23.5%), Schwindel (11.7%).
Häufig: Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, erhöhter Tonus, Akathisie.
Gelegentlich: Hyperkinesie, Ataxie.
Selten: Myoklonus, Paraplegie.
Post-Marketing: Serotonin-Syndrom.
Augenerkrankungen
Häufig: Akkommodationsstörungen.
Gelegentlich: Trockene Augen, Mydriasis, Sehstörungen.
Selten: Augenschmerzen, Glaukom.
Post-Marketing: erhöhter Augeninnendruck.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Palpitationen.
Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen.
Selten: AV Block ersten Grades, Kardiovaskuläre Störungen (z.B myocardiale Ischämie, Kammerflimmern, Kardiomegalie, myokardialer Infarkt, supraventrikuläre Extrasystolen), Zyanose.
Gefässerkrankungen
Häufig: Vasodilatation, Hypertension, Hypotension, periphere vaskuläre Störungen.
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, kalte Extremitäten.
Selten: Phlebitis.
Post-Marketing: Peripheres Kältegefühl, Raynaud's Phänomen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit (34.8%), Obstipation (21.2%), Übelkeit (12.5%).
Häufig: Dyspepsie, Erbrechen.
Gelegentlich: erhöhter Speichelfluss, Dysphagie.
Selten: Kolitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: erhöhte Leberenzyme.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hyperhidrose (14.5%).
Häufig: Rash, Pruritus.
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Muskelschwäche.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, Harnverhaltung*, Pollakisurie, Harnverzögerung*.
Gelegentlich: Harndrang*.
Selten: Harninkontinenz.
* Harnretention, Harnverzögerung und Harndrang traten bei Männern wesentlich häufiger auf als bei Frauen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektionsstörungen, Ejakulationsstörungen (z.B. verzögerte oder schmerzhafte Ejakulation).
Gelegentlich: Veränderungen am Penis (z.B. Penisretraktion, Penisschwellung oder Penisschmerzen), Hodenveränderungen (z.B. Hodenschmerzen, Hodenretraktion).
Selten: Nebenhodenentzündung.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Schüttelfrost, Schmerzen, Brustschmerzen.
Gelegentlich: Fieber, Unwohlsein.
Post-Marketing: Reizbarkeit.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsverlust.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
In wenigen Fällen wurden während klinischen Studien über einen Zeitraum von wenigen Tagen bis zu einigen Wochen höhere Dosen verabreicht (12-20 mg/Tag), als empfohlen. Die unter dieser Therapie aufgetretenen Nebenwirkungen waren niedriger Blutdruck im Stehen, Angst und Hypertonie.
Zwei Fälle von Selbstüberdosierung mit über 52 mg Reboxetin wurden beobachtet. Es wurden keine ernsten Nebenwirkungen berichtet.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung wird eine engmaschige Überwachung mit Aufzeichnung der Herzfunktion und anderer vitaler Zeichen empfohlen. Allgemeine symptomatische unterstützende Massnahmen und/oder Magenspülung können erforderlich sein.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
N06AX18
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Reboxetin ist ein selektiver und potenter Wiederaufnahmehemmer von Noradrenalin. Die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und die daraus folgende Zunahme seiner Verfügbarkeit im synaptischen Spalt und die Modifikation der noradrenergen Übertragung gehören zu den wichtigsten Wirkmechanismen von Antidepressiva.
In vitro haben Studien gezeigt, dass Reboxetin keine signifikante Affinität für adrenerge (α1, α2, β) und muscarine Rezeptoren hat. Reboxetin, in therapeutisch wirksamen Dosen verabreicht, zeigt keine signifikante Bindung an Histamin- und Dopaminrezeptoren.
Bei gesunden Freiwilligen zeigte die Gabe von Reboxetin in Einzeldosen von 1 und 3 mg einen dosisabhängigen ZNS-Effekt, der mit EEG-Veränderungen (herabgesetzte Ausschläge der Theta- und schnellen Beta-Wellen in der fronto-zentralen Ableitung) und einer verbesserten Leistungsfähigkeit einherging.
Klinische Wirksamkeit
In den Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Reboxetin wies die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten eine schwere oder sehr schwere Depression auf. Es war nur eine beschränkte Anzahl Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression eingeschlossen und zwei Analysen zur Berücksichtigung des Schweregrades der zu behandelnden depressiven Symptomatik bei Baseline konnten keine Wirksamkeit in diesen Subgruppen belegen. In der Subgruppe der schwer erkrankten Patienten zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Reboxetin und Placebo.
Eine Meta-Analyse, welche alle Patienten unabhängig vom Schweregrad einschloss, zeigte eine statistisch signifikante höhere Ansprechrate im Vergleich zu Placebo (51.2% vs. 43.6%).
Mit Reboxetin war die Ansprechrate niedriger als mit anderen Antidepressiva (Imipramin, Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Dothiepin, Venlafaxin), wobei der Unterschied nicht statistisch signifikant war (59.7% vs. 62.3%).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Reboxetin nach oralen Einzel- und Mehrfachgaben wurde an gesunden jungen und älteren Freiwilligen, an depressiven Patienten und an Personen mit Nieren- und Leberinsuffizienz untersucht.
Absorption
Nach einer einzigen oralen Gabe von 4 mg Reboxetin an gesunde Freiwillige wurden innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme maximale Serumspiegel von bis zu 130 ng/ml erreicht. Die Daten zeigen, dass die absolute Bioverfügbarkeit mindestens 90% beträgt. Die Plasmaspiegel von Reboxetin fallen monoexponentiell mit einer Halbwertszeit von 13 h. Steady State-Bedingungen werden innerhalb von 5 Tagen erreicht.
Pharmakokinetische Studien mit oralen Einzeldosen aus dem therapeutischen Bereich zeigten eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst den Grad der Absorption von Reboxetin nicht signifikant.
Distribution
Die Substanz scheint im gesamten Körperwasser verteilt zu werden. Reboxetin wird zu 97% an menschliche Plasmaproteine gebunden mit einer markant höheren Affinität für das α1 saure Glycoprotein als für Albumin ohne eine signifikante Abhängigkeit von der Konzentration der Substanz. Daten aus Tierstudien lassen darauf schliessen, dass Reboxetin die Plazenta passiert und in die Muttermilch übertritt.
Metabolismus
Reboxetin wird nach oraler Gabe umfassend abgebaut. Überwiegend wird Reboxetin durch Hydroxylierung des Ethoxyphenoxyringes und O-dealkylierung sowie durch die Oxydation des Morphinolin-Ringes abgebaut, gefolgt von der teilweisen oder vollständigen Glucuro- oder Sulphakonjugation. In-vitro Studien weisen darauf hin, dass das Cytochrom P3A4 aus der Familie des Cytochrom P-450 hauptsächlich für den Metabolismus von Reboxetin verantwortlich ist. Gleichzeitig erwies sich Reboxetin als schwacher Hemmer von CYP3A4. Weitere in-vitro Studien zeigten auch, dass Reboxetin auf die folgenden Isoenzyme der Cytochromfamilie P-450 keinen Effekt hat: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1. In hohen Konzentrationen hemmt Reboxetin das CYP2D6, aber die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist bisher unbekannt.
Elimination
Von radioaktiv markierter Substanz werden durch den Urin 78% der Dosis ausgeschieden. Obwohl überwiegend unveränderte Substanz im Kreislauf vorhanden ist (70% der Gesamtradioaktivität in Bezug auf die AUC), werden nur 10% der Dosis als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Erhöhte systemische Exposition und Halbwertszeit wurden bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder mässiger bis schwerer Leberschädigung beobachtet.
Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60-80 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 36% und der AUC um 97%.
Bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 59% und der AUC um 112%.
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-20 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 83% und der AUC um 181%.
Bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) erhöhte sich die AUC um 92%. Eine Erhöhung von Cmax wurde nicht beobachtet.
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) sind Cmax und AUC erhöht.
Präklinische Daten
Reboxetin verursachte in vitro keine Genmutationen bei Bakterien- oder Säugetierzellen, führte aber in vitro zu Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten. Reboxetin verursachte in vitro keine DNS-Schäden in Hefezellen oder in Hepatozyten von Ratten und in vivo keine Chromosomenschäden bei Mäusen im Micronukleus-Test. In Kanzerogenitätsstudien mit Mäusen und Ratten wurde kein erhöhtes Auftreten von Tumoren beobachtet.
Über Hämosiderose wurde lediglich in Toxizitätsstudien an Ratten berichtet.
Reboxetin erwies sich in Tierversuchen als nicht teratogen. In Fertilitätsstudien an Ratten mit oralen Dosen von bis zu 90 mg/kg/Tag waren das Paarungsverhalten, die Fertilität sowie die Reproduktionsleistung nicht beeinträchtigt.
Dosierungen, die zu Plasmaspiegeln im humantherapeutischen Bereich führten, verursachten bei Ratten Wachstums- und Entwicklungsstörungen sowie langfristige Verhaltensstörungen bei den Nachkommen.
Bei Ratten wird Reboxetin in die Milch ausgeschieden.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vor Feuchtigkeit geschützt, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
54159 (Swissmedic).
Packungen
Edronax Tabletten 4 mg: 30 und 100 (teilbar). [B]
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information
Juni 2022.
LLD V015