AIPS - Einzelabfrage

Aricept^®/- Evess

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Donepezili hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Aricept, Filmtabletten

Filmtabletten zu 5 mg: Lactosum monohydricum 91.75 mg, maydis amylum, cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, talcum, macrogolum 8000, hypromellosum, titanii dioxidum.

Filmtabletten zu 10 mg: Lactosum monohydricum 183.5 mg, maydis amylum, cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, talcum, macrogolum 8000, hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum.

Aricept Evess, Schmelztabletten

Schmelztabletten zu 5 mg: Mannitolum, silica colloidalis anhydrica, carrageen, poly(alcohol vinylicus).

Schmelztabletten zu 10 mg: Mannitolum, silica colloidalis anhydrica, carrageen, poly(alcohol vinylicus), ferrum oxydatum flavum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Aricept, Filmtabletten

Filmtabletten zu 5 mg und 10 mg Donepezilhydrochlorid (entsprechend 4.56 mg bzw. 9.12 mg Donepezil).

Filmtabletten zu 5 mg sind weiss, rund, bikonvex mit der Prägung «ARICEPT» auf der einen und «5» auf der anderen Seite.

Filmtabletten zu 10 mg sind gelb, rund, bikonvex mit der Prägung «ARICEPT» auf der einen und «10» auf der anderen Seite.

Aricept Evess, Schmelztabletten

Schmelztabletten zu 5 mg und 10 mg Donepezilhydrochlorid (entsprechend 4.56 mg bzw. 9.12 mg Donepezil).

Schmelztabletten zu 5 mg sind weiss mit der Prägung «ARICEPT» auf der einen und «5» auf der anderen Seite.

Schmelztabletten zu 10 mg sind gelb mit der Prägung «ARICEPT» auf der einen und «10» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Aricept 5 mg und 10 mg, 1x/Tag eingenommen, wirksame Dosen sind. Obwohl keine statistisch signifikant grössere Wirkung mit der 10 mg Dosis nachgewiesen werden konnte, weisen die Resultate darauf hin, dass gewisse Patienten bei der höheren Dosis von einer besseren Wirkung profitieren können.

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die «Steady state» Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.

Die empfohlene maximale tägliche Dosis beträgt 10 mg. Tägliche Dosen über 10 mg sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden.

Die Behandlung kann so lange weitergeführt werden, wie der Nutzen für den Patienten die Risiken überwiegt. Deshalb sollte das Nutzen/Risiko-Profil von Aricept/-Evess regelmässig überprüft werden unter Berücksichtigung der Kognition und der Alltagsaktivitäten sowie der Verträglichkeit.

Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der günstigen Wirkungen von Aricept/-Evess beobachtet. Es gibt keine Hinweise für eine «rebound» Wirkung nach abruptem Therapieabbruch.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Dasselbe Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nieren- oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Bei Frauen mit kompensierter Leberzirrhose (Child Pugh A und B) beträgt die maximale Dosis 5 mg.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aricept/-Evess wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Verabreichung von Aricept/-Evess an Kinder und Jugendliche wird daher nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Aricept/-Evess sollte einmal täglich abends - unmittelbar vor dem Schlafengehen - eingenommen werden. Beim Auftreten von Schlafstörungen kann die Tabletteneinnahme auf den Morgen verschoben werden, sofern dies nicht durch die cholinergen Nebenwirkungen limitiert ist.

Die Evess Schmelztabletten werden auf die Zunge gelegt und nach dem Zerfall mit oder ohne Wasser geschluckt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Piperidin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Aricept/-Evess therapiert werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anästhesie

Als Cholinesterasehemmer kann Donepezil eine Muskelrelaxation vom Succinylcholin-Typ während der Narkose verstärken.

Herz/Kreislauf

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Es kann dadurch beispielsweise zu einer Bradykardie kommen. Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» und anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Über Synkopen und epileptische Anfälle wurde berichtet. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langen Sinuspausen in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinaltrakt

Cholinomimetika können die Magensäureproduktion erhöhen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre wie zum Beispiel Patienten mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder Patienten, welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten überwacht werden. In den klinischen Studien lag jedoch die Inzidenz der peptischen Ulzera und der gastrointestinalen Blutungen bei der Aricept-Gruppe nicht höher als bei der Placebo-Gruppe.

Neurologische Zustände

Es wird angenommen, dass Cholinergika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Krampfanfälle können allerdings auch ein Zeichen der Alzheimer Krankheit sein.

Cholinergika verfügen möglicherweise über das Potential, extrapyramidale Symptome zu verschlechtern oder auszulösen.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Es liegen sehr seltene Berichte über MNS, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die unter anderem durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Serumwerte von Kreatinphosphokinase gekennzeichnet ist, in Verbindung mit Donepezil vor, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antipsychotika. Zu den weiteren Anzeichen können auch Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen zählen. Falls ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die ein MNS vermuten lassen, oder unerklärbares hohes Fieber ohne weitere klinische Anzeichen von MNS zeigt, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Lunge

Aufgrund ihrer cholinergen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer an Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezil mit anderen Acetylcholinesterase-Inhibitoren sowie Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Aricept Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aricept Filmtabletten nicht einnehmen.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

Es wurden drei 6-monatige klinische Studien durchgeführt mit Personen, welche die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz erfüllten.

Die NINDS-AIREN-Kriterien dienen dazu, Patienten zu identifizieren, deren Demenz ausschliesslich auf vaskulären Ursachen zu beruhen scheint und um Patienten mit einer Alzheimer-Demenz auszuschliessen.

Mortalitätsraten der drei Studien, einzeln und kombiniert:

* Fisher's Exact Test (zweiseitig)

Der grösste Teil der Todesfälle bei den Patienten, die entweder Donepezil oder Placebo erhielten, scheint eine Folge von verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen zu sein, die in dieser älteren Population mit vaskulären Grundkrankheiten erwartet werden kann. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-fatalen und fatalen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezil-Gruppe im Vergleich zu Placebo.

In gepoolten Alzheimer-Studien (n=4146) und wenn diese Studien mit anderen Demenz-Studien, einschliesslich der Studien zu vaskulärer Demenz, gepoolt werden (n=6888), ist die Mortalitätsrate in der Placebogruppe numerisch höher im Vergleich zu den Donepezil-Gruppen.

Interaktionen

Anhand von Studien mit Cytochrom P450, welches aus menschlichen Hepatozyten gewonnen wurde, konnte gezeigt werden, dass CYP2D6 und CYP3A4 für den Metabolismus von Donepezil in vitro die wichtigsten Isoenzyme sind.

Der Metabolismus von Donepezil ist langsam und scheint bei therapeutischen Dosen nicht sättigbar zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass Donepezil und/oder irgendeiner seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin, Digoxin, Risperidon, Sertralin oder Ketoconazol beim Menschen nicht hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aricept/-Evess mit Digoxin, Cimetidin, Thioridazin, Risperidon, Carbidopa/Levodopa oder Sertralin wird der Metabolismus von Aricept/-Evess nicht beeinflusst. In einer Studie mit Parkinsonpatienten, welche optimal mit Carbidopa/Levodopa eingestellt waren, wurden durch die Verabreichung von Donepezil über 21 Tage die Blutspiegel von Levodopa oder Carbidopa erhöht. Bei Levodopa betrug die Erhöhung 20-30%, sie war jedoch klinisch nicht relevant. In dieser Studie wurden keine Effekte auf die motorische Aktivität beobachtet.

Gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol und Erythromycin oder CYP2D6-Inhibitoren wie Chinidin mit Donepezil kann in vitro dessen Metabolismus hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Donepezil erbrachte in in vitro Studien einen kleinen oder keinen Hinweis auf eine direkte Hemmung von CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmass der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.

Es liegen keine Daten über Interaktionen mit Acenocoumarol und Phenprocoumon vor.

Es besteht jedoch die Möglichkeit einer Interaktion zwischen Donepezil und Anticholinergika sowie nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen wie Succinylcholin, welches durch die Cholinesterase metabolisiert wird, Cholinergika oder Betarezeptorenblockern, welche die kardiale Reizleitung beeinflussen, kann deren Wirkung synergistisch verstärkt werden. Eine in vitro Studie hat allerdings nur minimale Effekte von Donepezil auf die Hydrolyse von Succinylcholin gezeigt.

Donepezil war kein Substrat des P-Glykoproteins in einer in vitro Studie.

In einer Studie mit 12 gesunden Probanden beeinflusste die wiederholte Verabreichung von 5 mg Donepezil (Steady-state-Bedingungen) die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Thioridazin nicht wesentlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität, jedoch bei hohen Dosen eine leichte Foetotoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Aricept/-Evess sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Donepezil in die Muttermilch übergeht. Während der Anwendung von Aricept/-Evess soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer Demenz kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Ausserdem kann Donepezil insbesondere zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung zu Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfen führen. Die Fähigkeit von Alzheimer-Patienten zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen sollte regelmässig vom behandelnden Arzt beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten mit der Behandlung mit Aricept/-Evess in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit. Diese unerwünschten Wirkungen waren meist leichter und vorübergehender Natur und verschwanden bei fortgesetzter Therapie ohne Dosisanpassung.

Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Erkältung.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Agitation, aggressives Verhalten, abnorme Träume und Albträume.

Diese unerwünschten Wirkungen verschwanden bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%).

Häufig: Synkope, Schwindel, Schlaflosigkeit, Müdigkeit.

Gelegentlich: Krampfanfälle.

Selten: Extrapyramidale Symptome.

Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom.

Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie.

Selten: Sinoatrialer Block, atrioventrikulärer Block.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (10%), Übelkeit (11%).

Häufig: Erbrechen, Magen-Darm-Beschwerden.

Gelegentlich: Gastrointestinale Hämorrhagie, Magen- und Duodenalulkus.

Leber und Gallenerkrankungen

Selten: Leberdysfunktion einschliesslich Hepatitis.

In Fällen unerklärter Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Aricept erwogen werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Geringe Erhöhung der Serumkonzentration von Muskelkreatinkinase.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Unfall.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezil liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225-fachen bzw. 160-fachen maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (10 mg/Tag) entspricht. Bei den Tieren waren die Toxizitätszeichen dosisabhängig. Bei toxischen Dosen wurden reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, abgeschwächte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation, reduzierte Körperoberflächentemperatur beobachtet.

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann eine cholinerge Krise auslösen. Diese manifestiert sich durch schwere Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, abgeschwächte Atmung, Kollaps und Krämpfe. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich. Diese kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen.

Behandlung

Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeinunterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Tertiäre Anticholinergika, wie Atropin, können als Antidot bei einer Donepezil-Überdosierung eingesetzt werden. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat bis zur wirksamen Dosis zu titrieren.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika (z.B. Glykopyrrolat) wurden atypische Reaktionen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezil und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06DA02

Wirkungsmechanismus

Donepezil ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der wichtigsten Cholinesterase im Gehirn. Donepezil hemmt das Enzym Acetylcholinesterase um ein 1000-faches stärker als das Enzym Butyrylcholinesterase, welches hauptsächlich ausserhalb des Zentralnervensystems vorkommt.

Pharmakodynamik

Als AChE-Hemmer verstärkt Donepezil die cholinergen Funktionen im Zentralnervensystem, wodurch sein therapeutischer Nutzen entsteht. Da das Enzym AChE auch ausserhalb des Zentralnervensystems in den roten Blutzellen vorhanden ist, stellt die Messung der AChE-Aktivität in Erythrocytenmembranen einen Index für die Pharmakodynamik von Donepezil dar. Dieser Ersatzmarker wurde sowohl in einigen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien am Menschen als auch in kontrollierten, klinischen Studien untersucht.

Die Donepezil-Plasmakonzentrationen und die Messungen der AChE Hemmung bestätigten, dass die Donepezil-Konzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen bei Patienten in klinischen Studien voraussagbar sind.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Aricept im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Aricept in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAS-cog Skala (Alzheimer Disease Assesment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAS-cog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.

Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Aricept (5 und 10 mg 1x täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Aricept/-Evess beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Verabreichung von Aricept/-Evess führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1x täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.

Die Absorption von Donepezil ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme und der Einnahmezeit des Medikamentes (morgens oder abends).

Donepezil wird gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Aricept/-Evess ist jedoch nicht bekannt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.

Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration/Plasmakonzentration lag bei 15.7%.

Metabolismus und Elimination

Donepezil wird hepatisch metabolisiert und die Elimination sowohl der Ausgangssubstanz als auch ihrer Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal, da 79% der wiedererhaltenen Dosis im Urin gefunden wurden und die übrigen 21% im Fäzes. Ausserdem ist die Ausgangssubstanz, Donepezil, das hauptsächliche Eliminationsprodukt im Urin. Bei den wichtigsten Metaboliten von Donepezil handelt es sich um M1 und M2 (über O-Dealkylierung und Hydroxylierung), M11 und M12 (über Glucuronidierung von M1 bzw. M2), M4 (über Hydrolyse) und M6 (über N-Oxidierung).

Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezil und/oder einem seiner Metaboliten. Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT,SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Aricept/-Evess behandelt werden.

Nierenfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis und nach multiplen Dosen wird die Donepezil-Clearance bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht beeinträchtigt, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.

Ältere Patienten

Die durchschnittlichen Donepezil-Plasmakonzentrationen und die durchschnittlichen Plasmaausscheidungswerte sind bei älteren Alzheimer Patienten (gemessen in therapeutischer Untersuchung) und bei jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.

Geschlecht, Rasse, Nikotin

Das Geschlecht, die Rasse und der anamnestische Nikotinabusus haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Donepezil-Plasmakonzentration.

Präklinische Daten

Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im steady-state, beobachtet werden. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien konnte bei Ratten und Mäusen kein onkogenes Potential nachgewiesen werden.

Anhand von teratologischen Studien an trächtigen Ratten mit einer Donepezil-Dosis, die ungefähr 80mal grösser als die Normaldosis beim Menschen war, und bei Kaninchen mit 50-facher Dosis ergaben sich keine Hinweise für ein teratogenes Potential. In einer Studie an trächtigen Ratten, die vom 17. Gestationstag bis am 20. Tag nach der Geburt ungefähr die 50-fache Dosierung wie für den Menschen empfohlen erhielten, wurde jedoch eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate bis zum 4. Tage postpartum festgestellt. Bei der nächst tieferen Dosierung (ca. 15-fache für den Menschen empfohlenen Dosierung) wurde keine Beeinträchtigung festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aricept, Filmtabletten: Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Aricept Evess, Schmelztabletten: Bei 15-30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54274, 57312 (Swissmedic).

Packungen

Aricept Filmtabletten zu 5 mg (weiss): 28 und 98. (B)

Aricept Filmtabletten zu 10 mg (gelb): 28 und 98. (B)

Aricept Evess Schmelztabletten zu 5 mg (weiss): 28 und 98. (B)

Aricept Evess Schmelztabletten zu 10 mg (gelb): 28 und 98. (B)

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2020.

LLD V013