Aromasin®
Pfizer AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Exemestanum (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion).
Hilfsstoffe
Mannitolum, hypromellosum, polysorbatum 80, crospovidonum, silica colloidalis hydrica, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, saccharum 30.19 mg, simeticonum, macrogolum 6000, magnesii subcarbonas levis, titanii dioxidum, polyalcohol vinylicus, cetaceum syntheticum, talcum, cera carnauba, methylis parahydroxybenzoas (E 218) 0.003 mg, lacca, ferrum oxydatum (nigrum, rubrum, flavum).
Natriumgehalt: 0.1 mg pro überzogene Tablette.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Überzogene Tablette.
Überzogene Tabletten zu 25 mg: 1 überzogene Tablette enthält 25 mg Exemestan. Runde, bikonvexe, weisse überzogene Tablette mit Aufdruck «7663» auf einer Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit invasivem frühem Mammakarzinom, welche Östrogen- oder Progesteronrezeptor-positiv oder von unbekanntem Rezeptorstatus sind, nach mindestens zwei Jahren initialer adjuvanter Tamoxifen-Therapie.
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder künstlich herbeigeführter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung.
Aromasin ist auch angezeigt als Hormonbehandlung der dritten Wahl des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder künstlich herbeigeführter Postmenopause nach Progression unter einer Behandlung mit Antiöstrogenen, nicht-steroidalen Aromatasehemmern oder Gestagenen.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Aromasin beträgt 1 überzogene Tablette à 25 mg 1x täglich.
Therapiedauer
Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Aromasin solange fortgeführt werden, bis eine 5-jährige adjuvante Hormontherapie vollendet ist oder bis ein Wiederauftreten eines Tumors erfolgt.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Aromasin solange erfolgen, bis eine Tumorprogression offensichtlich ist.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei mässiger bis schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CLKR] 10-30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
Ältere Patienten
Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Exemestan ist nicht zur Anwendung in der Pädiatrie bestimmt.
Art der Anwendung
Die Einnahme sollte nach einer Mahlzeit immer ungefähr zur selben Tageszeit erfolgen.
Kontraindikationen
Aromasin ist kontraindiziert bei
·Frauen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe;
·Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus;
·schwangeren oder stillenden Frauen.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus zweifelhaft scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Östradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
Exemestan sollte nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Exemestan aufheben würden.
Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
Exemestan verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung, daher kann eine Reduktion der Knochendichte erwartet werden. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Exemestan zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte (BMD, Bone mineral density) mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
Vor Wechseln der Behandlung von Tamoxifen auf einen Aromatasehemmer ist die BMD zu bestimmen. Bei normaler BMD wird eine Osteoporoseprophylaxe mit Calcium und Vitamin D im Rahmen der Ernährung oder in Form von Substitution empfohlen. Bei Patienten mit Osteopenie sollte zusätzlich die BMD alle 1-2 Jahre kontrolliert werden, bei Patienten mit Osteoporose sollte eine Zusatztherapie mit Biphosphonaten erfolgen.
Eine routinemässige Bestimmung der Spiegel von 25-Hydroxy-Vitamin-D sollte wegen der hohen Verbreitung von schweren Mangelerscheinungen bei Frauen mit einem frühen Mammakarzinom (EBC, early breast cancer) vor dem Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer in Erwägung gezogen werden. Frauen mit einem Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Supplementierung erhalten.
Eine höhere Zahl an Myokardinfarkten wurde unter Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms beobachtet. Gegenwärtig kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich um einen Zufallsbefund handelt.
Aromasin überzogene Tabletten enthalten Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Aromasin überzogene Tabletten enthalten Methylparahydroxybenzoat (E 218). Dieses kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro überzogene Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
In-vitro wurde nachgewiesen, dass Exemestan durch CYP3A4 und Aldoketoreduktasen metabolisiert wird und keines der wichtigen CYP-Isoenzyme hemmt. In einer Interaktionsstudie mit Ketokonazol (CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Aromasin. In einer Interaktionsstudie mit Rifampicin (einem potenten CYP3A4-Induktor) zeigte sich eine signifikante Reduktion der AUC und der Cmax von Exemestan. Dies hatte jedoch auf die Wirkung von Exemestan (Senkung des Östrogenspiegels) keinen Einfluss. Eine Dosisanpassung ist daher nicht notwendig.
Östrogenhaltige Präparate können die pharmakologische Wirkung von Aromasin aufheben.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Aromasin in der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben schädigende Effekte auf den Fetus gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aromasin ist nur zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause bestimmt und daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Exemestan in die Muttermilch übergeht. Aromasin darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Aromasin wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Lenken eines Fahrzeugs erforderlichen physischen und/oder mentalen Fähigkeiten beeinträchtigt werden können.
Unerwünschte Wirkungen
Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hitzewallungen (21.8%), Gelenkschmerzen (17.6%) und Müdigkeit (16.3%). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom traten am häufigsten Erhöhungen von Leberwerten (0.7-34.6%), Hitzewallungen (15.8-31.1%), Übelkeit (14.2-26.2%) und Müdigkeit (9.5-24.4%) auf. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse in Studien betrug 7.4% bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und 2.8% bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.
Die meisten unerwünschten Wirkungen können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden (z.B. Hitzewallungen).
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10). «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie.
Häufig: Thrombozytopenie.
Nicht bekannt: Lymphozytenzahl erniedrigt.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitsteigerung, Appetitverminderung, Hypercholesterinämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Depression (6.2-13.3%), Schlaflosigkeit (10.5-12.9%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (9.5-13.6%), Schwindelgefühl (8.4-11.5%).
Häufig: Karpaltunnelsyndrom, Parästhesie.
Gelegentlich: Periphere Neuropathie.
Selten: Somnolenz.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Myokardinfarkt.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (15.8-31.1%).
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (8.9-26.2%), Abdominalschmerzen (6.2-10.3%).
Häufig: Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.
Gelegentlich: Magengeschwüre.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Hepatitis einschliesslich cholestatische Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Verstärktes Schwitzen (7.8-12%).
Häufig: Hautausschlag, Alopezie, Urtikaria*, Pruritus*.
Selten: akute generalisierte exanthematöse Pustulosis*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Gelenks- und Skelettmuskelschmerzen (einschliesslich Arthralgie (4.8-17.6%), und weniger häufig Rückenschmerzen (4.6-10.5%), Gliederschmerzen, Osteoarthritis, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteife).
Häufig: Knochenfraktur, Osteoporose.
Gelegentlich: Schnellender Finger*.
Selten: Tenosynovitis stenosans *.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Vaginale Blutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (9.5-24.4%), Schmerzen (1.3-16.4%).
Häufig: Periphere Ödeme, Asthenie.
Untersuchungen
Sehr häufig: Transaminasenerhöhung (1.1-32.3%), Hyperbilirubinämie (1.7-12.8%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (0.7-34.6%).
*Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Beobachtung
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Bei knapp 20% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ist unter Aromasin ein gelegentlicher Rückgang der Lymphozyten beobachtet worden, besonders bei Patientinnen mit einer bereits bestehenden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet. Dieser Effekt wurde bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom nicht beobachtet.
In der IES-Studie lag die Häufigkeit von ischämischen kardialen Ereignissen im Exemestan-Arm bei 4.5% und im Tamoxifen-Arm bei 4.2%. Für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis, einschliesslich Hypertonie (9.9% vs. 8.4%), Myokardinfarkt (0.6% vs. 0.2%) oder Herzinsuffizienz (1.1% vs. 0.7%) wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet.
In der IES-Studie kam es unter Exemestan häufiger zu einer Hypercholesterinämie als unter Tamoxifen (3.7% vs. 2.1%).
Im Vergleich zu Tamoxifen traten in der IES-Studie im Behandlungsarm mit Exemestan mehr Magengeschwüre auf (0.7% vs. < 0.1%). Die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen mit Magengeschwüren unter Exemestan erhielt nichtsteroidale Antiphlogistika als Begleitmedikation und/ oder hatte eine Ulkusanamnese.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Erfahrungen mit Überdosierungen liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung sollte die Patientin engmaschig kontrolliert und falls nötig symptomatisch behandelt werden. In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg gegeben, entsprechend einer gleichzeitigen Einnahme von 48 Tabletten, wobei keine relevante Toxizität beobachtet wurde.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L02BG06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Exemestan (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion), der Wirkstoff von Aromasin, ist ein irreversibler, steroidaler Aromataseinaktivator, der in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion ähnlich ist.
Der Östrogenentzug stellt eine hoch wirksame und selektive Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Bei Frauen nach der Menopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt.
Die Wirkung von Aromasin beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Aromasin signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10-25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5-7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.
Aromasin hat keine gestagene oder östrogene Wirkung. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich durch das 17-Hydroxy-Derivat, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen (≥400 mg) beobachtet. Eine Unterdrückung der Steroidsynthese der Nebennierenrinde wurde nicht beobachtet. Es ist nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralokortikoide zu substituieren.
Eine leichte dosisunabhängige Erhöhung der Serumspiegel für LH und FSH ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückkoppelung mit der Hypophyse, die durch das Absinken des Östrogenspiegels zur Sekretion von Gonadotropinen bei postmenopausalen Frauen stimuliert wird.
Klinische Wirksamkeit
Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2-3-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Aromasin (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2-3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.
Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67-0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07). Nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75-0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77-1.02); p=0.08972). Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Aromasin abnahm. In der Hauptstudie mit medianer Nachbeobachtung von 119 Monaten bei allen Teilnehmern (0 bis 163.94) und medianer Dauer der Exemestan-Behandlung von 30 Monaten (0 bis 40.41) wurde eine Inzidenz von Knochenfrakturen bei 169 (7.3%) Patienten in der Exemestan- im Vergleich zu 122 (5.2%) Patienten in der Tamoxifen-Gruppe berichtet (p=0.004).
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p= 0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein First-Pass-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
Distribution
Exemestan hat ein grosses Verteilungsvolumen und wird extensiv in die peripheren Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90% (hydrophobe Bindung) und die gebundene Fraktion ist unabhängig von der Gesamtkonzentration. Die Verteilung von Exemestan und seinen Metaboliten in die Blutzellen ist vernachlässigbar gering.
Metabolismus
Die hepatische Clearance von Exemestan ist hoch. Die Biotransformation geschieht durch die Oxidation der Methylengruppe an Position 6 des Steroidgrundgerüstes über das CYP3A4-Isoenzym und/oder durch die Reduktion der 17-Keto-Gruppe durch die Aldoketoreduktasen.
In der Folge entstehen viele sekundäre Metaboliten, jeder für sich macht einen geringen Betrag der Gesamtdosis aus. Die Metaboliten sind hinsichtlich der Hemmung der Aromataseaktivität entweder inaktiv oder weniger aktiv als die Muttersubstanz.
Elimination
Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42.1%) und im Urin (42.2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Aromasin betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2-3-Fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exemestan-Exposition durch Aromasin nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu 8-fach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
Ältere Patienten
Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exemestanexposition und dem Alter der Patientinnen beobachtet werden.
Präklinische Daten
Genotoxizität
Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames Test), an V79 Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Die klastogene Wirkung von Exemestan auf die Lymphozyten in vitro ist in zwei Studien unter in vivo-Bedingungen nicht beobachtet worden.
Kanzerogenität
Es wurden während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei weiblichen Ratten keine Tumore beobachtet, die in Zusammenhang mit der Behandlung standen. Die Studie wurde bei männlichen Ratten in Woche 92 aufgrund von verfrühtem Tod durch chronische Nephropathie beendet. Es wurde während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen bei mittlerer und hoher Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) bei beiden Geschlechtern beobachtet. Diese Beobachtung könnte in Zusammenhang mit der Induktion von hepatischen mikrosomalen Enzymen stehen. Dieser Effekt wurde nur bei Mäusen und nicht in klinischen Studien beobachtet. Bei hoher Dosierung (450 mg/kg/Tag) wurde bei männlichen Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von tubulären Adenomen der Nieren beobachtet. Diese Veränderung ist spezies- und geschlechtsspezifisch und wurde unter einer Dosisexposition beobachtet, welche dem 63-fachen der humanen therapeutischen Dosisexposition entspricht. Keiner der genannten Effekte ist klinisch relevant in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen war Exemestan embryotoxisch, fetotoxisch und abortiv. Bei der Anwendung von Exemestan bei Ratten ab 14 Tagen vor der Verpaarung bis entweder Tag 15 oder 20 der Trächtigkeit mit Wiederaufnahme für die 21 Tage des Säugens wurde ab einer Dosis von 4 mg/kg/Tag eine Zunahme des Plazentagewichts festgestellt. Dosen ab 20 mg/kg/Tag bewirkten ausserdem eine erhöhte Resorption, einen Rückgang der Anzahl lebender Feten, eine Reduktion des Fetalgewichtes, eine verzögerte Ossifikation, eine verlängerte Trächtigkeit sowie eine abnorme oder schwierige Geburt. Die Anwendung von Exemestan bei Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag führte zu einer Verringerung des Plazentagewichts. Bei 270 mg/kg/Tag und bestehender mütterlicher Toxizität wurden ausserdem Spontanaborte, vermehrte Resorption und eine Verringerung des Fetalgewichtes festgestellt. Die Anwendung von Exemestan bei trächtigen Ratten oder Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von jeweils 810 und 270 mg/kg/Tag führte nicht zu Fehlbildungen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
55216 (Swissmedic).
Packungen
Überzogene Tabletten zu 25 mg: 30, 100 [B]
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information
Januar 2023.
LLD V023