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Propycil® 50

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Propylthiouracilum.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat 73.9 mg, Maisstärke, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Polyvidon K 30, vorverkleisterte Stärke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

-Hyperthyreose

-präoperative Behandlung vor subtotaler Thyreoidektomie

-vor/nach Radiojodtherapie

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren

3 mal 75 - 100 mg Propylthiouracil (d.h. 3x täglich 1½–2 Tabletten).

In schweren Fällen sowie nach Jodkontamination werden höhere Anfangsdosen von 300-600 mg (6–12 Tabletten) täglich empfohlen, aufgeteilt auf 4-6 Einzeldosen.

Erhaltungstherapie

25 -150 mg Propylthiouracil pro Tag.

Übliche Dosierung

In der Regel wird Propylthiouracil 3 mal täglich alle 6 bis 8 Stunden verabreicht. Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Therapiedauer

Über die Dauer der Anwendung ist individuell zu entscheiden. Erfahrungen haben gezeigt, dass die Gesamtdauer der Behandlung der Hyperthyreose bei Morbus Basedow und dem autonomen Schilddrüsenadenom nach Möglichkeit mindestens ein Jahr betragen sollte. Zur Vorbereitung einer Operation oder Radiojodtherapie einer hyperthyreoten Schilddrüse ist die Behandlungsdauer individuell anzupassen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei leicht- bis mässiggradigen Leberfunktionsstörungen (Child Pugh A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Propycil kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Niereninsuffizienz: Zur Pharmakokinetik von Propylthiouracil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor. Die langjährigen klinischen Erfahrungen deuten jedoch darauf hin, dass bei einer Niereninsuffizienz (einschliesslich dialysepflichtiger Fälle) keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Kinder von 6 - <10 Jahren:

Initialtherapie: 50-150mg pro Tag (d.h. 1–3 Tabletten) aufgeteilt auf 1-3 Einzeldosen.

Erhaltungstherapie: ca. 25–50 mg (d.h. ½–1 Tablette) pro Tag.

Für Kinder <6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Dosierungsempfehlung ermöglichen würden (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Kontraindikationen

-Agranulozytose bzw. schwere Störungen der Hämatopoese

-schwere Leberinsuffizienz

-Schilddrüsenkarzinom

-Überempfindlichkeit gegenüber Propylthiouracil oder einem der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während einer thyreostatischen Therapie sind wiederholte Kontrollen der Schilddrüsenfunktion (Bestimmung der peripheren Schilddrüsenhormone und ggf. des TSH) in angemessenen Abständen erforderlich, um eine Überdosierung zu vermeiden. Ebenso sollten Blutbild und Leberwerte regelmässig kontrolliert werden.

Propycil 50 sollte bei bereits bestehenden Veränderungen des Blutbildes sowie bei einer Erhöhung von Transaminasen oder Cholestase-anzeigenden Enzymen nur unter besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden.

 

Hepatotoxizität

In einzelnen Fällen wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von Propylthiouracil sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten über Leberschäden bis hin zum akuten Leberversagen berichtet, einschliesslich Fällen mit letalem Verlauf oder der Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Die Zeitdauer bis zur Manifestation der Leberschädigung war unterschiedlich, die meisten Fälle traten jedoch innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf.

Eine Überwachung der Leberwerte (Transaminasen, Alkalische Phosphatase, Bilirubin) scheint kaum in der Lage, das Risiko einer schweren Hepatotoxizität zu reduzieren, da die entsprechenden Veränderungen rasch und unvorhersehbar auftreten. Der Patient muss daher über die möglichen Symptome einer Leberschädigung (wie Anorexie, Pruritus, Schmerzen im rechten Oberbauch, etc.) aufgeklärt und aufgefordert werden, solche Symptome seinem Arzt unverzüglich zu melden. Bei Auftreten entsprechender Symptome sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Falls während der Behandlung mit Propylthiouracil relevante Veränderungen der Leberwerte auftreten, sollte das Präparat sofort abgesetzt werden.

 

Anwendung in der pädiatrischen Population

Propycil sollte bei Kindern und Jugendlichen aufgrund seiner Hepatotoxizität nur angewendet werden, wenn alle sonstigen Therapie-Optionen ausgeschöpft sind.

 

Hämatotoxizität

Eine Behandlung mit Propylthiouracil ist mit dem Risiko einer Hemmung der Hämatopoese (Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie) assoziiert. Eine Agranulozytose wurde vermehrt bei hohen Dosen und bei Patienten über 40 Jahre beobachtet. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.

Eine Agranulozytose kann sich innerhalb weniger Stunden einstellen. Sie ist daher in den meisten Fällen trotz regelmässiger Blutbildkontrollen nicht vorhersehbar, insbesondere da schon im Rahmen der Hyperthyreose selbst eine Leukopenie auftreten kann (bei ca. 10% der Patienten). Die Patienten müssen deshalb ausdrücklich darauf hingewiesen werden, bei Auftreten klinischer Zeichen einer Agranulozytose (Fieber, Abgeschlagenheit, Hämatome, Blutungen, Angina tonsillaris, Mucositis / Aphthen oder anderen Infektionszeichen wie z.B. Furunkulose) das Arzneimittel abzusetzen und unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren. In solchen Fällen, insbesondere bei Vorliegen klinischer Zeichen einer Infektion, ist eine umgehende Blutbildkontrolle erforderlich. Bei frühzeitigem Absetzen des Arzneimittels ist die Entwicklung einer Knochenmarksdepression reversibel.

 

Immunologische Effekte

Bei Patienten unter thyreostatischer Therapie (insbesondere bei Vorliegen eines Morbus Basedow) wurde über das Auftreten einer ANCA-positiven Vaskulitis berichtet (ANCA = antineutrophile cytoplasmatische Antikörper). Derartige Fälle wurden überwiegend unter Propylthiouracil beschrieben, seltener auch unter Carbimazol oder Thiamazol.

Die Manifestation dieser Vaskulitis, welche häufig mit Fieber bzw. grippeähnlichen Symptomen einhergeht, kann in unterschiedlichen Organen erfolgen, wobei auch mehrere Organe gleichzeitig betroffen sein können. Am häufigsten wird eine Manifestation an der Haut berichtet, welche von harmlosen Symptomen bis hin zu einer nekrotisierenden Purpura oder einer leukozytoklastischen Vaskulitis reichen kann. Ebenfalls häufig betroffen ist die Lunge (z.B. Hämoptysen, interstitielle Pneumonie, alveoläre Hämorrhagien). Darüber hinaus können auch Nieren (z.B. Glomerulonephritis, in Einzelfällen akutes Nierenversagen) und Gelenke (Arthralgien) betroffen sein. Seltener wurde über Manifestationen in der Muskulatur (im Sinne einer Myositis) oder an der Leber berichtet. Der Patient sollte informiert werden, beim Auftreten entsprechender Symptome seinen Arzt zu kontaktieren.

 

In Einzelfällen wurde ausserdem über das Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

 

Im Falle des Auftretens entsprechender Symptome sollte eine immunologische Abklärung erfolgen und das Arzneimittel ggf. abgesetzt werden. Im Allgemeinen sind die Symptome nach Absetzen der Therapie reversibel. Es wurde aber auch über Fälle einer persistierenden dialysepflichtigen Niereninsuffizienz berichtet.

 

Darüber hinaus wurde auch über Fälle berichtet, in welchen ANCA’s ohne klinische Symptomatik nachgewiesen werden konnten. Solche Patienten sollten sorgfältig auf die Manifestation möglicher Symptome überwacht werden.

 

Hämostase

Da es unter Propylthiouracil zu Hypoprothrombinämie und in der Folge zu Blutungen kommen kann, sollte die Prothrombinzeit während der Therapie, insbesondere aber vor einem chirurgischen Eingriff überprüft werden.

 

Sonstige Hinweise

Es besteht das Risiko einer Kreuzallergie zwischen Propylthiouracil und Carbimazol bzw. seinem aktiven Metaboliten Thiamazol.

 

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Propycil nicht einnehmen, da Propycil Lactose enthält.

Interaktionen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die eine Agranulozytose verursachen können.

Wirkung von Propycil 50 auf andere Arzneimittel

Unter einer Propylthiouracil-Behandlung kann sich die freie wirksame Fraktion von Propanolol und Cumarin-Derivaten erhöhen. Zudem hat Propylthiouracil eine Vitamin K-antagonistische Wirkung und kann die Wirkung von Antikoagulantien verstärken. Deshalb sollte die INR im Rahmen der Behandlung engmaschig kontrolliert werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Propycil 50

Eine gleichzeitige oder vorausgegangene Verabreichung von jodhaltigen Arzneimitteln oder Röntgenkontrastmitteln kann die thyreostatische Wirksamkeit von Propylthiouracil reduzieren und den Eintritt der Euthyreose deutlich hinauszögern.

Die gleichzeitige Gabe von Thyroxin beeinflusst die thyreostatische Wirkung von Propylthiouracil.

In vitro führten Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon und Warfarin zu einer signifikanten Erhöhung des freien Anteils von Propylthiouracil im Serum. Dieser Effekt wurde mit Nortriptylin, Phenazon, Phenytoin und Propranolol nicht beobachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Eine unbehandelte Hyperthyreose während der Schwangerschaft kann zu schwerwiegenden Komplikationen (wie Frühgeburten oder Missbildungen) führen. Gegebenenfalls (d.h. falls nicht vor Eintritt der Schwangerschaft eine definitive Therapie der Hyperthyreose z.B. mittels Schilddrüsenresektion möglich ist) muss daher eine thyreostatische Therapie auch während einer Schwangerschaft fortgeführt werden.

Fälle einer schweren Hepatotoxizität wurden auch bei Schwangeren beschrieben (siehe „Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen“, Abschnitt „Hepatotoxizität“). Darüber hinaus wurden zwei Fälle beschrieben, in welchen die Neugeborenen nach Exposition gegenüber Propylthiouracil in utero ein Leberversagen entwickelten. Wenn Propylthiouracil während der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Patientin über dieses Risiko aufgeklärt werden. Propycil soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt.

Propylthiouracil passiert die Plazentarschranke. Bei nicht angemessener Dosierung kann dies zu Struma und Hypothyreose (Kretinismus) beim ungeborenen Kind sowie zu einem erniedrigten Geburtsgewicht führen. Es sollte daher stets die niedrigst mögliche Dosierung angewendet werden, welche zur Normalisierung der Stoffwechsellage bei der Mutter notwendig ist (d.h. das TSH sollte noch geringfügig supprimiert und T3 und T4 leichtgradig erhöht sein). Die Therapie sollte unter besonders sorgfältiger Überwachung von Mutter und Kind durchgeführt werden.

Erstes Trimenon

Gemäss den Erfahrungen aus der Marktüberwachung ist die Missbildungsrate unter Propylthiouracil deutlich geringer als unter Carbimazol. Während des ersten Schwangerschaftsdrittels sollte eine thyreostatische Therapie daher möglichst mit Propylthiouracil durchgeführt werden. Nach Abschluss der Organogenese sollte Propylthiouracil jedoch wegen seiner potentiellen Hepatoxizität abgesetzt und durch Carbimazol ersetzt werden.

Stillzeit

Propylthiouracil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über und erreicht dort ca. 10% der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Es gibt nur wenig Daten zu möglichen Auswirkungen auf das gestillte Kind. Bei Behandlung der Mutter mit Dosen bis zu 750 mg wurde keine Beeinflussung der Schilddrüsenwerte des Säuglings beobachtet. Sollte eine Behandlung der Mutter während der Stillperiode erforderlich sein, ist eine sorgfältige Überwachung des Neugeborenen anzuraten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unter Anwendung von Propylthiouracil kann es jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit oder Schwindel kommen, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Organklassensystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Propylthiouracil beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen von Propylthiouracil gehören vor allem Hepatotoxizität, Hämatotoxizität und immunologische Effekte. Diese sind in der Rubrik „Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen“ näher beschrieben.

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: klinisch nicht relevante Neutropenie.

Selten: Granulozytopenie, Thrombozytopenie, gestörte Erythropoese.

Sehr selten: Agranulozytose, Hypoprothrombinämie, Panzytopenie, Hämolyse.

 

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen, Lymphadenopathie, Arzneimittelfieber, Coombstest-positive hämolytische Anämie, Periarteriitis, ANCA-positive Vaskulitis mit Manifestation z.B. an Haut (Purpura, Hautulzerationen), Lunge (Hämoptysen etc.), Nieren (Glomerulonephritis) oder Gelenken (Arthralgien) (siehe „Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen“); Lupus-ähnliches Syndrom.

 

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Hypothyreose, Strumabildung beim Neugeborenen.

 

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Parästhesien, Neuritis, Dysgeusie, Dysosmie.

 

Augenerkrankungen

Selten: endokrine Ophthalmopathie.

 

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: vorübergehender Verlust des Hörvermögens.

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Husten, Dyspnoe, Hämoptysen, interstitielle Pneumonie, alveoläre Blutungen, Asthma (siehe auch Erkrankungen des Immunsystems).

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Sialadenopathie.

 

Affektionen der Leber und Gallenblase (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)

Sehr häufig: vorübergehende Erhöhungen der Serumtransaminasen.

Selten: Ikterus, transiente Cholestase, nekrotisierende Hepatitis.

Sehr selten: akutes Leberversagen.

 

Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Urtikaria.

Selten: Erythem, Hautausschlag, Pruritus, Pigmentverlust, Alopezie.

Sehr selten: nekrotisierende Dermatitis, Purpura, Hautulzerationen, leukozytoklastische Vaskulitis (siehe auch Erkrankungen des Immunsystems).

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Myalgien, Arthralgien, Polyarthritis.

Sehr selten: Myopathie (im Zusammenhang mit einer Vaskulitis – siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Hämaturie, Nierenfunktionsstörungen (im Zusammenhang mit einer Vaskulitis – siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Glomerulonephritis.

In Einzelfällen akutes Nierenversagen.

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: periphere Ödeme.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Anzeichen und Symptome

Bei chronischer Überdosierung kommt es aufgrund der spezifischen Wirkung der Thyreostatika zur Struma-Induktion und Hypothyreose mit vom Grad der Hypothyreose abhängigen Symptome.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht, die Therapie muss ggf. symptomatisch erfolgen. Angesichts der raschen Resorption sind Massnahmen wie Magenspülung und endoskopische Entfernung von Tablettenresten von zweifelhaftem Wert.

Behandlung

Ist es als Folge einer chronischen Überdosierung zur Struma-Induktion und Hypothyreose gekommen, ist Propycil 50 abzusetzen. Falls der Schweregrad der Symptomatik es erfordert, muss Thyroxin substituiert werden. Gewöhnlich kann jedoch die spontane Erholung der Schilddrüsenfunktion nach Abklingen der Propylthiouracil-Wirkung abgewartet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

H03BA02

Wirkungsmechanismus

Propylthiouracil wirkt thyreostatisch durch Hemmung der intrathyreoidalen Peroxidase. Es hemmt die Oxidation von Iodid zu Iod, den Iodeinbau in die Tyrosinreste des Thyreoglobulins und die Kopplungsreaktion der Mono- und Diiodtyrosin-Verbindungen zu T3 und T4-Thyreoglobulin. Propylthiouracil vermindert auch die Konversion von Thyroxin zu Triiodthyronin im peripheren Gewebe.

Pharmakodynamik

siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Die volle Wirkung tritt nach 2–3 Wochen ein, d.h. wenn die in der Schilddrüse gespeicherten Hormone aufgebraucht sind.

Pharmakokinetik

Absorption

Propylthiouracil wird nach oraler Gabe gut und rasch resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80%. Maximale Serumspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht. Die Einnahme zusammen mit Nahrung hat keinen Einfluss auf die Absorption.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt 75%, das Verteilungsvolumen 14 Liter. Propylthiouracil akkumuliert geringfügig in der Schilddrüse.

Propylthiouracil passiert die Plazentaschranke und ist in der Muttermilch nachweisbar; die Konzentration in der Muttermilch beträgt 1/10 der Plasmakonzentration.

Metabolismus

Der Metabolismus von Propylthiouracil erfolgt zu 60% durch Konjugation mit Glukuroniden in der Leber. Daneben erfolgt auch eine S-Methylierung und Sulfatierung. Ein Phase I-Metabolismus spielt hingegen vermutlich nur eine untergeordnete Rolle.

Die Konjugate sind nicht oder nur schwach pharmakologisch aktiv.

Elimination

Die Elimination erfolgt überwiegend renal, zu ca. 60% in Form von Metaboliten, ca. 1/3 wird unverändert eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1–2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Pharmakokinetik nicht verändert.

Kinder und Jugendliche

Für die pädiatrische Population liegen keine spezifischen pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

Mutagenität

Propylthiouracil ist nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisherige Ergebnisse aus mangelhaft durchgeführten In vitro-Tests waren negativ.

Karzinogenität

Im Tierexperiment wurden in mehreren Spezies nach oraler Verabreichung erhöhte Raten an Schilddrüsentumoren sowie Hypophysenadenome beobachtet. In Kombination mit bekannten Kanzerogenen wurde eine Steigerung des Effektes beobachtet. Zuverlässige Daten zur Tumorinduktion nach thyreostatischer Therapie mit Propylthiouracil beim Menschen liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten wurden neben übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen (perinatale Hypothyreose mit normochromer Anämie) sowohl endokrinologische als auch neurologische Verhaltensauffälligkeiten bei den Jungtieren beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56300 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten à 50 mg: 100 (teilbar). (B)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal.

Stand der Information

März 2020