Somavert®
Pfizer AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Pegvisomantum.
Rekombinanter Wachstumshormon-Rezeptorantagonist, hergestellt in Escherichia-coli-Zellen.
Hilfsstoffe
Pulver: Glycinum, mannitolum, dinatrii phosphas anhydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus.
Natriumgehalt: 0.40 mg pro Durchstechflasche.
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur subkutanen Anwendung.
Pulver zu 10 mg: 1 Durchstechflasche enthält 10 mg Pegvisomant. Das Pulver ist weiss bis leicht cremefarbig.
Pulver zu 15 mg: 1 Durchstechflasche enthält 15 mg Pegvisomant. Das Pulver ist weiss bis leicht cremefarbig.
Pulver zu 20 mg: 1 Durchstechflasche enthält 20 mg Pegvisomant. Das Pulver ist weiss bis leicht cremefarbig.
Lösungsmittel: 1 Fertigspritze enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
1 ml gebrauchsfertige Injektionslösung enthält 10 mg, resp. 15 mg, resp. 20 mg Pegvisomant.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Somavert ist indiziert zur Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine Operation und/oder eine Strahlentherapie und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielten bzw. bei denen keine dieser Therapien adäquat ist. Das Ziel der Behandlung ist eine Normalisierung der IGF-I-Serumkonzentration.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung der Akromegalie erfahren ist.
Vor Einleitung der Behandlung muss die Leberfunktion untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Eine Startdosis von 80 mg Pegvisomant sollte subkutan unter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden. Nachfolgend sollten täglich 10 mg Pegvisomant gelöst in 1 ml Wasser für Injektionszwecke als subkutane Injektion gegeben werden.
Dosen >20 mg sollten als zwei oder mehrere Injektionen an verschiedenen Stellen verabreicht werden. Die Startdosis von 80 mg sollte in vier separaten Injektionen zu 20 mg verabreicht werden.
Die Injektionsstelle ist täglich zu wechseln, um einer Lipohypertrophie vorzubeugen.
Dosisanpassungen sollten auf Serumspiegeln von Insulin-like-Growth-Factor-I (IGF-I) beruhen. Alle 4-6 Wochen sind die Serum-Konzentrationen von IGF-I zu bestimmen, und es müssen geeignete Dosisanpassungen in Schritten von 5 mg/d erfolgen, um die IGF-I-Serum-Konzentrationen im altersgemässen Normbereich zu halten und einen optimalen Therapieerfolg zu erzielen.
Die Maximaldosis sollte 30 mg/d nicht überschreiten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somavert wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Zur Anwendung von Pegvisomant bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen limitierte Daten vor. Eine Behandlung mit Somavert sollte bei Patienten mit anormalen Leberfunktionstestresultaten nur nach vorheriger diagnostischer Abklärung und unter regelmässiger Überwachung der Leberwerte erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Pegvisomant wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit Diabetes mellitus
Zu Beginn der Behandlung mit Pegvisomant kann die Insulinsensitivität ansteigen. Bei einigen Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt wurden, fand sich ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko unter der Behandlung mit Somavert. Daher kann es bei Diabetikern erforderlich sein, die Dosis von Insulin oder oralen Antidiabetika zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Pegvisomant oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Überwachung der Leberfunktion/Vorgehen bei eingeschränkter Leberfunktion
Vor Beginn der Behandlung mit Pegvisomant müssen die Leberwerte bestimmt werden (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Gesamtbilirubin [TBIL] und alkalische Phosphatase [AP]). Je nach Befund gelten folgende Empfehlungen für die Einleitung und Überwachung einer Somavert-Therapie:
路Liegen die Leberwerte im Normbereich, so müssen die Transaminasen während der ersten 6 Behandlungsmonate in 4-6-wöchigen Intervallen bestimmt werden. In den zweiten 6 Behandlungsmonaten sollten die Kontrollen in dreimonatigen Intervallen erfolgen, im darauffolgenden Jahr alle 6 Monate. Eine Kontrolle ist ausserdem immer dann angezeigt, wenn ein Patient klinische Symptome entwickelt, welche auf eine Hepatitis oder eine andere Leberschädigung hindeuten könnten (z.B. Müdigkeit, rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Ikterus, Ödeme unklarer Ursache, Aszites, Hämatomneigung). Falls es bis zum Ende des zweiten Behandlungsjahres nicht zu Veränderungen der Transaminasen (oder klinischen Zeichen einer Leberschädigung) kommt, kann danach auf regelmässige Kontrollen verzichtet werden.
Zum Vorgehen, falls ein Patient während der Behandlung mit Pegvisomant eine Erhöhung der Leberwerte und/oder klinische Zeichen einer Leberfunktionsstörung entwickelt, siehe unten.
路Sind die Leberwerte vor Therapiebeginn erhöht, liegen aber sämtlich bei maximal dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereiches (≤3x ULN), so müssen die Leberwerte (einschliesslich Bilirubin und AP) nach Therapiebeginn während mindestens eines Jahres in monatlichen Intervallen kontrolliert werden, im darauffolgenden Jahr zweimal jährlich.
路Sind vor Therapiebeginn ein oder mehrere Leberwerte auf >3x ULN erhöht, so sollte eine Behandlung mit Pegvisomant erst nach umfassender Abklärung der Ursachen der Leberfunktionsstörung in Erwägung gezogen werden. Dabei ist, insbesondere bei Patienten mit einer Vorbehandlung mit Somatostatin-Analoga, vor allem eine Cholelithiasis/Choledocholithiasis auszuschliessen. Je nach Ergebnis der Abklärung kann eine Anwendung von Somavert in Betracht gezogen werden. In diesem Fall sind die Leberwerte sowie mögliche klinische Zeichen einer Leberschädigung sehr engmaschig zu überwachen.
Falls der Patient während der Behandlung mit Somavert eine Erhöhung der Leberwerte und/oder klinische Zeichen einer Leberfunktionsstörung/Hepatitis entwickelt, gelten folgende Empfehlungen:
路Transaminasen erhöht, aber ≤3x ULN: Die Behandlung mit Somavert kann unter monatlicher Kontrolle der Leberwerte fortgeführt werden. Steigen die Leberwerte weiter an, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.
路Transaminasen >3x ULN und <5x ULN ohne gleichzeitige Bilirubinerhöhung und ohne klinische Zeichen einer Leberschädigung: Die Behandlung mit Somavert kann unter wöchentlicher Kontrolle der Leberwerte fortgeführt werden. Steigen die Leberwerte weiter an, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.
Es sollte eine umfassende diagnostische Abklärung zum Ausschluss anderer Ursachen der Leberfunktionsstörung erfolgen.
路Transaminasen ≥5x ULN oder ≥3x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung des Serumbilirubins (mit oder ohne klinische Zeichen einer Leberschädigung): Die Therapie mit Somavert soll sofort abgebrochen werden. Es soll eine umfassende diagnostische Abklärung erfolgen. Dabei müssen insbesondere die Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um erkennen zu können, wann sie in den Normbereich zurückkehren.
Unabhängig von der Ursache der Leberfunktionsstörung kann, wenn sich die Leberwerte normalisiert haben, eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Pegvisomant unter engmaschiger Überwachung der Leberwerte in Betracht gezogen werden.
路Anzeichen einer Hepatitis oder einer anderen Leberschädigung (z.B. Ikterus, Bilirubinurie, Ermüdung, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten Oberbauch, Aszites, Ödeme ungeklärter Ursache, vermehrte Hämatomneigung): Es muss umgehend eine umfassende Abklärung der Leberfunktion erfolgen. Falls sich das Vorliegen einer Leberschädigung bestätigt, muss die Behandlung mit Somavert abgebrochen werden.
Überwachung der Wirksamkeit
Pegvisomant ist ein potenter Antagonist der Wirkung des Wachstumshormons (GH, growth hormone). Aus der Anwendung von Pegvisomant kann daher ein GH-Mangel-Status resultieren, obwohl erhöhte Serumspiegel an Wachstumshormon vorliegen. Die Konzentration von IGF-I im Serum sollte überwacht werden und durch Anpassung der Pegvisomant-Dosis innerhalb des altersentsprechenden Normbereiches gehalten werden.
Anwendung bei Diabetikern
In einer klinischen Studie mit Pegvisomant an mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelten Diabetikern wurde ein erhöhtes Hypoglykämierisiko beobachtet. Daher kann es bei Akromegalie-Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis von Insulin oder oralen Antidiabetika zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»,«Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Hypophysentumoren
Da GH-sezernierende Hypophysentumoren im Krankheitsverlauf an Grösse zunehmen und dadurch schwerwiegende Komplikationen (z.B. Gesichtsfeldausfälle) verursachen können, ist eine sorgfältige Überwachung aller Patienten notwendig. Sobald Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, sind alternative Behandlungsmethoden ratsam. Eine Therapie mit Pegvisomant führt nicht zu einer Reduktion der Tumorgrösse.
Immunogenität
Bei 16.9% der mit Somavert behandelten Patienten wurde die Entwicklung von isolierten niedrig-titrigen Antikörpern gegenüber Wachstumshormon beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt.
Fertilität
Bei weiblichen Patientinnen kann durch die Reduktion der IGF-I-Konzentration möglicherweise die Fertilität verbessert werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten daher angewiesen werden, falls erforderlich geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden. Die Gabe von Pegvisomant während einer Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Schwangerschaft
Die Kontrolle der Akromegalie kann sich während der Schwangerschaft verbessern. Ggf. muss die Pegvisomant-Dosis auf der Grundlage der IGF-I-Werte angepasst werden.
Sonstige Warnhinweise
Die Anwendung von Pegvisomant in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Akromegalie, d.h. insbesondere mit Somatostatin-Analoga, wurde nicht spezifisch untersucht. Eine Fortsetzung der Behandlung mit Somatostatin-Analoga während der Therapie mit Somavert sollte daher nur nach kritischer individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Hinweise zu den Hilfsstoffen
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Interaktionsstudien wurden mit Pegvisomant nicht durchgeführt.
Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann wegen des Einflusses von Pegvisomant auf die Insulinsensitivität eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein.
Patienten unter Behandlung mit Opioiden können eine höhere Pegvisomant-Dosis benötigen.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Humandaten zu einer Anwendung von Pegvisomant bei Schwangeren sind limitiert. Kontrollierte Studien bei exponierten Schwangeren liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien mit Pegvisomant zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und/oder Entwicklung des Feten (siehe «Präklinische Daten»).
Die Gabe von Pegvisomant wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Das Arzneimittel sollte nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für den Feten rechtfertigt.
Falls das Präparat während einer Schwangerschaft angewendet wird, sollte der IGF-I-Spiegel engmaschig überwacht werden, insbesondere während des ersten Trimenons. Unter Umständen kann während der Schwangerschaft eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pegvisomant in die Muttermilch übertritt. Unter Anwendung von Pegvisomant sollte deshalb nicht gestillt werden.
Fertilität
Der therapeutische Nutzen einer Verringerung der IGF-I-Konzentration könnte die Fertilität bei Patientinnen potenziell verbessern. Ggf. sollte der Patientin eine geeignete Kontrazeptionsmethode empfohlen werden. Es liegen keine tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkung von Pegvisomant auf die Fertilität vor (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Pegvisomant wurde über unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel berichtet, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen einschränken kann. Der Patient sollte wissen, wie er auf das Arzneimittel reagiert, bevor er ein Fahrzeug führt oder gefährliche Maschinen bedient.
Unerwünschte Wirkungen
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markeinführung unter der Anwendung von Pegvisomant beobachtet wurden. Es sind nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, für die zumindest der begründete Verdacht auf einen ursächlichen Zusammenhang mit der Pegvisomant-Behandlung besteht.
Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht zuverlässig abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Influenza (14.4%).
Häufig: Sinusitis.
Gelegentlich: andere Infektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, hämorrhagische Diathese.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen und Angioödem).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hunger.
Gelegentlich: Hypertriglyceridämie, Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: abnorme Träume, Schlafstörungen.
Gelegentlich: Ärger, Apathie, Verwirrtheit, gesteigerte Libido, Panikattacken, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Somnolenz.
Gelegentlich: Hypoästhesien, Dysgeusie, Migräne, Narkolepsie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Asthenopie, Augenschmerzen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Morbus Menière.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Nicht bekannt: Laryngospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (12.7%).
Häufig: aufgetriebenes Abdomen, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Hämorrhoiden, Hypersalivation, Zahnerkrankungen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: abnormaler Leberfunktionstest (z.B. Transaminasenerhöhung) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hyperhidrosis, Pruritus, Hautausschlag.
Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, Gesichtsödem, trockene Haut, Kontusion, erhöhte Hämatomneigung, nächtliche Schweissausbrüche.
Nicht bekannt: generalisierte Hautreaktionen (Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Urtikaria).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (11.1%).
Häufig: Arthralgien, Myalgie, periphere Schwellung.
Gelegentlich: Arthritis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Proteinurie, Polyurie, Nierenfunktionsstörungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (einschliesslich Hypersensitivität an der Injektionsstelle), Müdigkeit, periphere Ödeme, Thoraxschmerz, Hypertrophie an der Injektionsstelle (z.B. Lipohypertrophie), Schmerz.
Gelegentlich: Asthenie, Schwäche, Fieber, Hämatom oder Blutung an der Injektionsstelle, verzögerte Wundheilung.
Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle, beschrieben als lokalisierte Erytheme und Wundsein, besserten sich trotz fortgesetzter Behandlung mit Pegvisomant spontan oder unter einer lokalen symptomatischen Behandlung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Zur Überdosierung mit Pegvisomant liegen begrenzte Erfahrungen vor. In dem einen berichteten Fall einer akuten Überdosierung, bei dem 80 mg/d über 7 Tage gegeben wurden, entwickelte der Patient eine geringfügig verstärkte Müdigkeit und Mundtrockenheit. In der Woche nach Absetzen der Behandlung wurden folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Insomnie, verstärkte Müdigkeit, leichte Fussödeme, feinschlägiger Tremor und Gewichtszunahme. Zwei Wochen nach Behandlungsende wurden Leukozytose und mässige Blutungen an den Injektions- und Venenpunktions-Stellen beobachtet, welche als möglicherweise mit Pegvisomant in Zusammenhang stehend angesehen wurden.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Anwendung von Somavert unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die IGF-I-Spiegel wieder innerhalb oder oberhalb des Normalbereichs befinden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
H01AX01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Pegvisomant ist ein Analogon des menschlichen Wachstumshormons und wurde gentechnologisch zu einem GH-Rezeptorantagonisten verändert. Pegvisomant wird in einem Escherichia coli-Stamm hergestellt.
Pegvisomant bindet an GH-Rezeptoren der Zelloberfläche, wo es die Bindung von Wachstumshormon blockiert und hierdurch mit der intrazellulären Signaltransduktion von GH interferiert. Pegvisomant ist hoch-selektiv für den GH-Rezeptor, weshalb keine Kreuzreaktion mit anderen Zytokin-Rezeptoren, einschliesslich dem Prolaktin-Rezeptor, auftreten.
Eine Hemmung der GH-Wirkung durch Pegvisomant führt zu einer Abnahme der Serumkonzentration von IGF-I und anderen GH-abhängigen Serumproteinen wie dem freien IGF-I, der säurelabilen Untereinheit von IGF-I (ALS) und dem IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3).
Pegvisomant erhöht die Insulinsensitivität, wahrscheinlich durch Blockade der GH-Rezeptoren im Gewebe, vor allem in Leber, Fettgewebe, Nieren und Skelettmuskulatur, wodurch eine nachteilige Wirkung von GH auf Insulin-Signalwege, Lipolyse und Gluconeogenese reduziert werden könnte. Der Wirkmechanismus dieser Effekte ist jedoch nicht abschliessend bekannt.
In klinischen Studien konnte entsprechend eine Verringerung der Nüchternplasmaglukose (fasting plasma glucose, FPG) und des Nüchternplasmainsulin (fasting plasma insulin, FPI) beobachtet werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Pegvisomant wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Placebo-kontrollierten Multizenter-Studie an n=112 Patienten mit Akromegalie untersucht. Zu allen Untersuchungszeitpunkten nach Behandlungsbeginn wurden in den mit Pegvisomant behandelten Gruppen dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktionen der Mittelwerte für IGF-I (p<0.0001), freies IGF-I (p<0.05), IGFBP-3 (p<0.05) und ALS (p<0.05) beobachtet. Am Ende der Studie (Woche 12) hatte sich das Serum-IGF-I bei 9.7%, 38.5%, 75% und 82% der Patienten normalisiert, die mit Placebo, Pegvisomant 10 mg/d, 15 mg/d bzw. 20 mg/d, behandelt wurden.
Statistisch signifikante Verbesserungen des Gesamt-Symptomen-Scores (p<0.05) wurden für alle Dosisgruppen gegenüber Placebo beobachtet.
Eine Gruppe von 38 Akromegalie-Patienten wurde über mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate (Mittelwert = 55 Wochen) im Rahmen einer offenen, Dosis-Titrations-Langzeit-Studie mit täglicher Pegvisomant-Gabe beobachtet. In dieser Gruppe sank die durchschnittliche IGF-I-Konzentration von 917 ng/ml auf 299 ng/ml nach Pegvisomant-Gabe, wobei 92% der Patienten eine normale (altersentsprechende) IGF-I-Konzentration erreichten.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach subkutaner Gabe ist die Resorption von Pegvisomant langsam und verzögert, und Serum-Spitzenspiegel von Pegvisomant werden im Allgemeinen erst 33-77 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit lag bei subkutaner Gabe bei 57%.
Nach subkutanen Einzeldosen von 10, 15 oder 20 mg Pegvisomant war die Pharmakokinetik nicht linear. Im Steady State wurde hingegen in populationskinetischen Analysen eine annähernd lineare Pharmakokinetik beobachtet. Die Daten von 145 Patienten, die in zwei Langzeitstudien täglich 10, 15 oder 20 mg erhielten, zeigten mittlere Pegvisomant-Serumkonzentrationen (± SD) von je ungefähr 8'800 ± 6'300, 13'200 ± 8'000 und 15'600 ± 10'300 ng/ml.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pegvisomant ist relativ gering (7-12 l). Die geschätzte mittlere Gesamtkörperclearance von Pegvisomant nach Mehrfachdosierung liegt für subkutane Dosen von 10 bis 20 mg/d bei 28 ml/h.
Metabolismus
Der Metabolismus von Pegvisomant wurde nicht untersucht.
Elimination
Die renale Clearance von Pegvisomant ist vernachlässigbar, sie beträgt weniger als 1% der Gesamtkörperclearance. Pegvisomant wird langsam aus dem Serum eliminiert. Die geschätzte mittlere Halbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachdosierungen liegt im Allgemeinen im Bereich von 74-172 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Pegvisomant ist bei gesunden Probanden und Akromegalie-Patienten vergleichbar. Individuen mit höherem Körpergewicht tendieren zu einer höheren Gesamtkörperclearance von Pegvisomant als Individuen mit geringerem Körpergewicht und können daher höhere Pegvisomant-Dosen benötigen.
Für pädiatrische oder geriatrische Patienten sowie für Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Präklinische Daten
Toxizität bei wiederholter Gabe
Präklinische Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wegen der ausgeprägten pharmakologischen Wirkung am Affen wurden jedoch höhere systemische Expositionen als die, welche bei Patienten mit therapeutischer Dosierung erreicht werden, nicht untersucht.
Sowohl bei der 6-Monatsstudie an Ratten als auch an Affen war die alkalische Phosphatase erniedrigt, was den pharmakologischen Effekt von Pegvisomant – die Inhibition der durch Wachstumshormon/IGF-I induzierten Aktivierung der Osteoblasten – widerspiegelt. In einer 6-Monatsstudie an Ratten trat bei den Weibchen eine leichte Erhöhung von spontanen chronisch progressiven Nephropathien mit Proteinurie auf. Die Relevanz dieses renalen Befundes für den Menschen, welcher nur bei weiblichen Ratten beobachtet wurde, ist nicht geklärt. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen keinen Hinweis auf einen ungünstigen renalen Effekt bei Patienten unter chronischer Pegvisomant-Therapie.
Bei Affen entsprach das Behandlungsschema mit einer 1x wöchentlichen Verabreichung von Pegvisomant nicht dem Therapieschema in der Klinik. Die damit erzielten AUC-Werte im NOEL Bereich lagen unter der Exposition bei Patienten mit therapeutischer Dosierung.
Genotoxizität
Pegvisomant war nicht mutagen im mikrobiellen Rückmutationstest und nicht klastogen im in vitro Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten. In Tiermodellen verschiedener humaner Karzinome zeigte Pegvisomant keine Promoterwirkung.
Kanzerogenität
Maligne fibröse Histiozytome, assoziiert mit Fibrose und histiozytärer Entzündung, wurden in einer Ratten-Karzinogenitätsstudie bei männlichen Tieren an der Injektionsstelle bei einer Exposition beobachtet, welche dem Dreifachen der Humanexposition (basierend auf der mittleren Plasmakonzentration in zwei Langzeitstudien mit einer Tagesdosis von 30 mg) entsprach. Die Relevanz dieser Reaktion für den Menschen ist derzeit unbekannt. Die erhöhte Inzidenz von Tumoren an Injektionsstellen wurde höchstwahrscheinlich durch Irritation und die hohe Empfindlichkeit der Ratte gegenüber wiederholten subkutanen Injektionen verursacht.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.
Ausser einer Segment II-Studie an Kaninchen wurden keine weiteren Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren durchgeführt. Die Auswirkungen von Pegvisomant auf die frühe Embryonalentwicklung und die embryofetale Entwicklung wurden in zwei getrennten Studien untersucht, die an trächtigen Kaninchen bei subkutanen Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/d durchgeführt wurden. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Pegvisomant während der Organogenese. Bei der Dosis von 10 mg/kg/d (entsprechend dem Sechsfachen der auf der Körperoberfläche basierenden therapeutischen Höchstdosis beim Menschen) wurde ein Anstieg des postimplantationsbedingten Verlusts beobachtet, wenn Pegvisomant zwischen Gestationstag 0 und 7 verabreicht wurde.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Pegvisomant besitzt eine ausgeprägte strukturelle Ähnlichkeit mit humanem Wachstumshormon, was zu Kreuzreaktionen mit kommerziell verfügbaren GH-Assays führt. Da bei Akromegalie-Patienten die Serumkonzentrationen von Pegvisomant in therapeutischen Dosen im Allgemeinen 100- bis 1'000-fach höher liegen als die tatsächlichen Serumkonzentrationen des Wachstumshormons, werden bei Anwendung kommerziell verfügbarer GH-Assays falsche Werte für GH-Serumkonzentrationen berichtet. Daher sollte die Somavert-Dosis nicht auf der Grundlage von GH-Konzentrationen im Serum, die mit solchen Assays bestimmt werden, überwacht oder angepasst werden.
GH-Serumkonzentrationen können unter Behandlung mit Pegvisomant erhöht werden, deshalb sollte die Dosisanpassung nur basierend auf den IGF-I-Konzentrationen bestimmt werden, auch wenn spezifische GH-Assays zur Verfügung stehen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Rekonstitution sollte das Produkt sofort verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Durchstechflaschen mit Pulver: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zur schützen.
Die Faltschachtel(n) mit der/den Durchstechflasche(n) mit Somavert Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann/können einmalig bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Das Verbrauchsdatum ist auf der Faltschachtel zu notieren (bis zu 30 Tage ab dem Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank). Die Durchstechflasche(n) muss/müssen vor Licht geschützt werden und darf/dürfen nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Durchstechflasche(n) ist/sind zu entsorgen, wenn sie nicht innerhalb von 30 Tagen nach Lagerung bei Raumtemperatur oder dem auf der Faltschachtel aufgedruckten Verfalldatum verwendet wird/werden, je nachdem, was früher eintritt.
Fertigspritzen mit Lösungsmittel: Nicht über 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
Nach Rekonstitution: Sofort verwenden. Nur zum einmaligen Gebrauch.
Hinweise für die Handhabung
Mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereiten.
Lösungsmittel zur Durchstechflasche mit dem Pulver zur Injektion hinzufügen. Zum Auflösen das Pulver vorsichtig schwenken. Nicht schütteln, da dies zur Denaturierung des Wirkstoffes führen kann.
Falls die Lösung nach Rekonstitution trüb ist oder Partikel enthält, muss das Produkt verworfen werden.
Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendetes Produkt ist fachgerecht zu entsorgen.
Zulassungsnummer
57144 (Swissmedic).
Packungen
Somavert 10 mg: 30 Durchstechflaschen mit Pulver und 30 Fertigspritzen mit Lösungsmittel. [A]
Somavert 15 mg: 30 Durchstechflaschen mit Pulver und 30 Fertigspritzen mit Lösungsmittel. [A]
Somavert 20 mg: 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel. [A]
Somavert 20 mg: 30 Durchstechflaschen mit Pulver und 30 Fertigspritzen mit Lösungsmittel. [A]
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information
Oktober 2023.
LLD V023