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Zusammensetzung, Darreichungsform, Dosierung, Kontraindikation,Warnhinweise,Interaktionen, Schwangerschaft, unerwünschte Wirkungen, Überdosierung, Eigenschaften/Wirkungen, Pharamakokinetik, Präklinik

Haemopressin®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Terlipressini diacetas pentahydricus corresp.Terlipressinum.

Hilfsstoffe

Pulver: Mannitolum, Acidum aceticum (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel: Natrii chloridum, Aqua ad injectabile, (corresp. Natrium 17.7 mg/5 ml)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v.).

Durchstechflasche mit Pulver: Terlipressini diacetas pentahydricus 1 mg, corresp. Terlipressinum 0,85 mg pro vitro.

Ampulle mit Lösungsmittel: Natrii chloridi solutio 9 g/L, 5 ml.

Die Konzentration der rekonstituierten Lösung beträgt 0,2 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akutbehandlung blutender Ösophagusvarizen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Patienten mit >50 kg Körpergewicht: 1-2 mg Haemopressin i.v. alle 4-6 Std.

Patienten mit <50 kg Körpergewicht: 1 mg Haemopressin i.v. alle 4-6 Std.

Die maximale Tagesdosis beträgt 12 mg (2 mg/4 h) während der ersten maximal 36 Stunden, danach 6 mg. Unter der Anwendung sind kontinuierliche Blutdruck- und EKG-Kontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Therapiedauer

Bis zum Erreichen eines kompensierten Status, jedoch nicht länger als 5 Tage.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung. Bolus-Injektion in die Vena basilica, jedoch nicht in eine Vene des Handrückens.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Terlipressin bei Patienten ≥65 Jahre liegen keine spezifischen Daten vor. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind daher nicht möglich.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Terlipressin wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Terlipressin wurde bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

-Koronarinsuffizienz, insbesondere aktuelle oder kurz zurückliegende (innerhalb der letzten 3 Monate) ischämische kardiovaskuläre Ereignisse;

-Schwangerschaft;

-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Haemopressin darf nur unter fortlaufender Kontrolle der Herz-Kreislauf-Funktion angewendet werden, und es müssen intensivmedizinische Einrichtungen vorhanden sein.

Während der Behandlung sind regelmässige Kontrollen von Blutdruck, Herzfrequenz, EKG, Natrium- und Kaliumspiegel sowie des Flüssigkeitshaushalts erforderlich.

Die antidiuretische Wirkung von Haemopressin kann zu einer Hyponatriämie führen, falls die Wasserbilanz nicht ausreichend kontrolliert wird.

QT-Verlängerung

Sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung wurden mehrere Fälle von QT- Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich «Torsade de pointes», berichtet. In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Patienten prädisponierende Faktoren auf, wie vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Komedikationen mit einem Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem Effekt (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika, Erythromycin, gewisse Antihistaminika oder trizyklischen Antidepressiva; siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese, Elektrolytstörungen oder entsprechenden Komedikationen soll Terlipressin daher nur mit äusserster Vorsicht und unter EKG-Überwachung eingesetzt werden.

Septischer Schock

Bei Patienten mit septischem Schock, die eine verminderte Herzleistung aufweisen, sollte Terlipressin nicht angewendet werden.

Erkrankungen, bei denen besondere Vorsicht geboten ist

Besondere Vorsicht und eine intensive Überwachung sind erforderlich bei Patienten mit

-Hypertonie

-fortgeschrittener Arteriosklerose

-Koronarer Herzerkrankung in der Anamnese (da Terlipressin eine Ischämie induzieren kann)

-Herzrhythmusstörungen

-Herzinsuffizienz

-Niereninsuffizienz

-Lungenerkrankungen

-epileptiformen Krämpfen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Zur Vermeidung von Hautnekrosen an der Injektionsstelle muss die Injektion streng i.v. verabreicht werden.

Ältere Patienten und Kinder:

Da ungenügende klinische Erfahrungen vorliegen, soll Haemopressin nur mit spezieller Vorsicht bei Kindern oder älteren Patienten angewendet werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Vial (mit 5 ml Fertigproduktlösung), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Terlipressin kann eine QT-Verlängerung und «Torsade de pointes» auslösen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall ebenfalls verlängern können (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika, Erythromycin, trizyklischen Antidepressiva oder bestimmten Antihistaminika) sollte Terlipressin nur unter äusserster Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht ist aus demselben Grund auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie führen können (z.B. Diuretika).

Die hypotensive Wirkung von nicht-selektiven Betablockern auf die Pfortader wird durch Terlipressin erhöht.

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen (z.B. Propofol, Sufentanil), kann die Herzfrequenz und die Herzleistung erniedrigen. Dies beruht auf einer reflektorischen Hemmung der Herzaktivität über den Nervus vagus aufgrund des erhöhten Blutdrucks.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien an Kaninchen und Meerschweinchen zeigten sich toxische Effekte (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Foeten. So kann Haemopressin Uteruskontraktionen auslösen und dadurch insbesondere während der ersten Schwangerschaftsmonate abortiv wirken. Eine Erhöhung des intrauterinen Druckes und uterine Durchblutungsstörungen können ausserdem zu irreversiblen Schäden beim Foeten führen.

Haemopressin ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei vitaler Indikation kann das Präparat nach Einzelfallentscheidung angewendet werden, wenn die Blutung durch eine endoskopische Therapie nicht zum Stehen gebracht werden kann. Insbesondere während des ersten Trimenons sollte die Indikation wegen des Risikos eines Abortes sehr streng gestellt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Therapie und bis zu 2 Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Ein möglicher Übertritt von Terlipressin in die Muttermilch wurde weder beim Menschen noch beim Tier untersucht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Haemopressin während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss nach Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob auf die Anwendung von Terlipressin verzichtet oder abgestillt (bzw. die Milch vorübergehend abgepumpt und verworfen) werden soll.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu möglichen Auswirkungen von Terlipressin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Terlipressin auf die männliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann Haemopressin einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien am häufigsten (1–10%) berichteten unerwünschten Wirkungen waren Gesichts- und Körperblässe, erhöhter Blutdruck, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Diarrhoe und Kopfschmerzen.

Bei der Bewertung von unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 ;<1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: Tachykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Zyanose, Myokardinfarkt, Torsades de pointes, Herzversagen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Vasokonstriktion, Hypertonie, periphere Ischämie.

Gelegentlich: Hitzewallungen, intestinale Ischämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Atembeschwerden, Lungenödem, Atemstillstand.

Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautnekrosen.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Gelegentlich: Uterushypertonie, uterine Ischämie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Nekrosen an der Injektionsstelle, Blässe, Brustschmerzen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Im Falle einer hypertonen Krise kann die Verabreichung von Clonidin, Nifedipin oder eines Alphablockers angezeigt sein. Beim Eintreten einer therapiebedürftigen Bradykardie kann Atropin eingesetzt werden.

Da das Risiko schwerer unerwünschter Wirkungen auf den Kreislauf dosisabhängig ist, soll die maximal empfohlene Dosis nicht überschritten werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

H01BA04

Wirkungsmechanismus

Terlipressin (Triglycyl-Lysin-Vasopressin) ist ein synthetisches Analogon des Hypophysenhinterlappenhormons Vasopressin.

Terlipressin ist ein Pro-Drug mit eigener partieller intrinsischer Aktivität. Terlipressin wird durch enzymatische Spaltung in den aktiven Metaboliten Lysin-Vasopressin umgewandelt.

Terlipressin wirkt kontrahierend auf kleine Gefässe im Intestinum und Uterus sowie auf die glatte Muskulatur im gastrointestinalen Bereich. Es verstärkt den Tonus des Darmes und fördert seine Peristaltik. Nach Applikation einer Einzeldosis besteht die Wirkung auf die glatte Muskulatur für 2-10 Stunden.

In einer Schocksituation bewirkt Terlipressin die Bereitstellung von Blut aus der Peripherie.

Terlipressin führt nicht zu einer Freisetzung von adrenocorticotropem Hormon aus der Hypophyse. Es hat jedoch eine leichte antidiuretische Wirkung.

Terlipressin bewirkt keine Veränderungen der AV-Überleitung oder der ST-Strecke im Elektrokardiogramm.

Pharmakodynamik

Siehe unter Wirkungsmechanismus“.

Klinische Wirksamkeit

Siehe unter Wirkungsmechanismus.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik folgt einem 2-Kompartiment-Modell mit einer schnellen Distributionsphase.

Durch langsame enzymatische Abspaltung der drei Glycylreste von der biologisch nicht aktiven Transport- und Depot-Form des Terlipressin durch Endopeptidasen in den Nieren entsteht das aktive Lysin-Vasopressin. Dadurch nimmt die Plasmakonzentration von Terlipressin rasch ab, während die Plasmakonzentration von Lysin-Vasopressin ansteigt (nach ca. 40-60 Minuten). Das aktive Lysin-Vasopressin wird über einen Zeitraum von mindestens 180 Minuten in geringen Mengen freigesetzt. Nach ca. 2 Stunden beobachtet man eine Maximalkonzentration von 0,07 nmol/l.

Distribution

Die Distributions-Halbwertszeit von Terlipressin beträgt 8-9 Minuten. Das Distributionsvolumen beträgt 0,6 l/kg.

Metabolismus

Siehe oben.

Das aktive Lysin-Vasopressin wird zusammen mit dem endogenen Lysinvasopressin ausgeschieden.

Elimination

Ein kleiner Teil der applizierten Dosis wird im Harn wiedergefunden: 10% in Form von Lysin-Vasopressin, 0,25–1,27% in Form von Terlipressin. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 55 Minuten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Terlipressin wurde bei pädiatrischen oder geriatrischen Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Terlipressin bei Patienten mit Leberzirrhose unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei Gesunden.

Präklinische Daten

Mutagenität

Terlipressin zeigte im Ames-Test und Hamsterlungenzellmutagenitätstest kein genotoxisches Potential.

Karzinogenität

Untersuchungen zur Kanzerogenität liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur Embryotoxizität bei Kaninchen verursachte die Gabe von Terlipressin Aborte und fötale Missbildungen. In einer Untersuchung an trächtigen Meerschweinchen wurde in einer Dosierung von 10 µg pro kg KG eine Minderdurchblutung von Uterus und Plazenta beobachtet. Untersuchungen bei Ratten mit Dosierungen bis zu 50 µg pro kg KG pro Tag und im Hühnerei zeigten keine teratogene Wirkung.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten, in welcher Terlipressin-behandelte Männchen mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, konnte kein Effekt hinsichtlich Häufigkeit der Begattungen und Insemination festgestellt werden, jedoch wurde eine verminderte Wurfgrösse festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Haemopressin darf nicht mit alkalischen Lösungen oder mit reduzierenden Zuckern in Kontakt kommen. Das Präparat ist sehr sauer und würde bei Kontakt sofort zerfallen oder in der Durchstechflasche ausflocken.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach dem Auflösen des Pulvers mit dem Lösungsmittel sofort verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche mit Pulver in der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Präparat wird nach dem Auflösen mit dem mitgelieferten Lösungsmittel intravenös verabreicht. Allfällige Restlösungen sind zu verwerfen und sachgemäss zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57226 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche mit Pulver zu 1 mg und Ampulle mit Lösungsmittel (5 ml); 5, B

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal.

Stand der Information

August 2020