AIPS - Einzelabfrage

Tygacil^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tigecyclinum.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum; acidum hydrochloridum und natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Zur intravenösen Anwendung.

1 Durchstechflasche enthält 50 mg Tigecyclin. Orangefarbenes/r Pulver/Pulverkuchen.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml der Lösung 10 mg Tigecyclin (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Natriumgehalt/Durchstechflasche: Spuren.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tygacil ist zur Behandlung folgender Infektionen, sofern durch tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):

·Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen (ausgenommen diabetische Fussinfektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Komplizierte intra-abdominelle Infektionen.

Geeignete Proben für bakteriologische Untersuchungen sollen entnommen werden, um die Erreger zu identifizieren und ihre Empfindlichkeit gegenüber Tygacil zu bestimmen. Eine Behandlung mit Tygacil als empirische Monotherapie kann begonnen werden, bevor die Resultate der bakteriologischen Untersuchungen bekannt sind.

Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von Tygacil und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tygacil nur zur Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.

Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollten diese bei der Auswahl oder Modifizierung einer antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Abwesenheit solcher Daten können die lokale Epidemiologie und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der Therapie berücksichtigt werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene ab 18 Jahren

Einer Anfangsdosis von 100 mg i.v. folgt alle 12 Stunden eine Dosis von 50 mg i.v.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tygacil nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Verabreichungsschema

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und dem Ort der Infektion sowie nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 5 bis 14 Tage.

Art der Anwendung

Tygacil wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionszeit sollte zwischen 30 und 60 Minuten betragen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Tygacil ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tigecyclin. Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe können auch überempfindlich gegenüber Tigecyclin sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über alle klinischen Studien der Phasen III und IV hinweg eine erhöhte Gesamtmortalität im Vergleich zu mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten beobachtet. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2). Eine Ursache dafür konnte nicht bestimmt werden. Bei der Wahl zwischen Behandlungsoptionen sollte diese Erhöhung der Gesamtmortalität berücksichtigt werden (siehe untenstehenden Hinweis bezüglich beatmungsassoziierter Pneumonie [Ventilator-Associated Pneumonia, VAP] und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über anaphylaktische Reaktion/anaphylaktoide Reaktionen mit potenziell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über Fälle von Leberschäden mit einem vorwiegend cholestatischen Verlaufsmuster berichtet, einschliesslich einiger Fälle von Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang. Obwohl eine Leberinsuffizienz bei mit Tigecyclin behandelten Patienten aufgrund von Komorbiditäten oder gleichzeitig verabreichten Medikamenten auftreten kann, sollte ein möglicher Zusammenhang mit Tigecyclin in Erwägung gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Antibiotika der Glycylcyclin-Gruppe ähneln strukturell jenen der Tetracyclin-Gruppe. Tigecyclin kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Tetracycline führen. Diese Nebenwirkungen können Photosensibilität, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN-Werten (Blut-Harnstoff-Stickstoff), Azotämie, Azidose und Hyperphosphatämie umfassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde gelegentlich über eine akute Pankreatitis berichtet, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann, (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei Patienten unter einer Tigecyclin-Therapie klinische Zeichen einer Pankreatitis oder entsprechende Veränderungen der Laborwerte auf, sollte eine Pankreatitis in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die meisten der berichteten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen waren auch Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis. Der Zustand der Patienten besserte sich in der Regel nach Beendigung der Therapie. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte ein Abbruch der Tigecyclin-Behandlung erwogen werden.

Eine Überwachung der Blutgerinnungsparameter, einschliesslich des Fibrinogen im Blut, wird vor der Einleitung der Tigecyclin-Behandlung sowie regelmässig während der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Erfahrungen mit einer Anwendung von Tigecyclin zur Behandlung von Infektionen bei Patienten mit schweren zugrunde liegenden Erkrankungen sind begrenzt.

In klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Cellulitis (58.6%) gefolgt von grösseren Abszessen (24.9%). Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Erkrankung, wie z.B. einer geschwächten Immunabwehr, infiziertem Decubitalulcus oder einer Infektion mit einer erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z.B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z.B. Diabetes (25.8%), peripheren vaskulären Erkrankungen (10.4%), intravenösem Drogenmissbrauch (4.0%) und positiver HIV-Infektion (1.2%), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3.4%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht. Die Resultate einer grossen Studie an Patienten mit diabetischen Fussinfektionen zeigten eine geringere Wirksamkeit von Tigecyclin gegenüber dem Vergleichspräparat. Deswegen wird Tigecyclin zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.

In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine klinisch erkennbare Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.3%), oder mit klinisch erkennbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.

Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerst-erkrankten Patienten mit komplizierten intra-abdominellen Infektionen (cIAI) infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte die Anwendung einer Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tigecyclin bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie konnte nicht belegt werden. In einer Studie bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie erhielten diese randomisiert entweder Tigecyclin (100 mg als Initialdosis, dann 50 mg alle 12 Stunden) oder ein Vergleichspräparat. Ausserdem war die Anwendung vorgegebener zusätzlicher Therapien erlaubt. In der Untergruppe der Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), die Tigecyclin erhielt, war die Heilungsrate tiefer (in der klinisch auswertbaren Population: 47.9% vs. 70.1%) und die Mortalität höher (25/131 [19.1%] vs. 15/122 [12.3%]) als in der Gruppe mit dem Vergleichspräparat. Von den Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) und Bakteriämie zu Behandlungsbeginn zeigten die mit Tigecyclin behandelten Patienten eine höhere Mortalität (9/18 [50.0%] vs. 1/13 [7.7%]) als die mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten.

Die Auswirkung einer Cholestase auf die Pharmakokinetik von Tigecyclin wurde nicht ausreichend untersucht. Die biliäre Ausscheidung macht ungefähr 50% der gesamten Tigecyclin-Ausscheidung aus. Daher sollten Patienten mit einer vorliegenden Cholestase engmaschig überwacht werden.

Wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulantien verabreicht wird, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungsparameter überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Darüber hinaus wurde unter Behandlung mit Tigecyclin in Einzelfällen eine Thrombopenie (Thrombozytenwerte <100'000/ml) beobachtet ohne klinische Zeichen einer Blutungsneigung und ohne begleitenden Abfall des Hämoglobinwerts als Hinweis auf mögliche okkulte Blutungen. Über einen möglichen Kausalzusammenhang ist bisher keine Aussage möglich. Es wird jedoch empfohlen, unter einer Tigecyclin-Therapie die Thrombozytenzahl zu überwachen.

Wie auch bei anderen Antibiotika, kann es unter Tigecyclin zu einer Überwucherung durch nicht-empfindliche Organismen (einschliesslich Pilzen) kommen. Im Falle einer Superinfektion sollte das Antibiotikum abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Über Pseudomembranöse Colitis ist bei fast allen Antibiotika berichtet worden, mit Schweregraden von leicht bis lebensgefährlich. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diarrhoe im Anschluss an die Verabreichung eines Antibiotikums in Betracht zu ziehen. Peristaltikhemmer sind kontraindiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein Einfluss von Tigecyclin auf die kardiale Repolarisation kann aufgrund der klinischen Daten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur Tigecyclin-Behandlung von Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, von Patienten mit Hypokaliämie, von Patienten unter Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»), oder beim Vorliegen anderer pro-arrhythmischer Bedingungen. Es ist zu erwarten, dass solche Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel-induzierte QT-Verlängerung sind.

Da das Ausmass der QT-Verlängerung mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen kann, sollten die für Tygacil empfohlenen Dosierungen sowie die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit nicht überschritten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten von Herzklopfen oder Ohnmachtszuständen unter der Behandlung ihren Arzt zu informieren.

Kinder und Jugendliche

Ergebnisse von Studien mit Tigecyclin an Ratten haben eine Verfärbung der Knochen gezeigt. Beim Menschen kann die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen.

Tygacil sollte aufgrund einer möglichen Zahnverfärbung nicht bei Kindern unter 8 Jahren angewendet werden und wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht bei Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tygacil und Warfarin (25 mg Einzeldosis) an gesunde Probanden führte zu einer Abnahme der Clearance von R-Warfarin und S-Warfarin um 40% bzw. 23% und zu einem Anstieg der AUC um 68% bzw. 29%. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bisher noch unklar. Vorliegende Daten lassen nicht darauf schliessen, dass diese Interaktion zu signifikanten INR-Veränderungen führen kann. Dennoch sollten entsprechende Blutgerinnungsparameter engmaschig überwacht werden, wenn Tigecyclin gleichzeitig mit Antikoagulantien verabreicht wird, da Tigecyclin sowohl die Prothrombinzeit (PT) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Warfarin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.

Es wurden keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien durchgeführt mit Tigecyclin und Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika und trizyklische Antidepressiva).

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit Tigecyclin und Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Sertindol, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (Erythromycin i.v., Pentamidin, einige Malariamittel), bestimmten Antihistaminika (Mizolastin) und anderen Arzneimitteln (Vincamin i.v.). Es ist zu erwarten, dass diese Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel- induzierte QT-Verlängerung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tigecyclin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die Clearance von Tigecyclin nicht von Wirkstoffen beeinflusst wird, die die Aktivität der CYP-450-Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro zeigt Tigecyclin keine Inhibition von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 (siehe «Pharmakokinetik»).

Tigecyclin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosierung keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption oder auf die Clearance von Digoxin (0.5 mg gefolgt von 0.25 mg täglich). Digoxin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin. Deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Tigecyclin zusammen mit Digoxin verordnet wird.

In-vitro-Studien, bei denen Caco-2-Zellen verwendet wurden, haben aufgezeigt, dass Tigecyclin den Digoxin-Flux nicht hemmt. Dies deutet darauf hin, dass Tigecyclin kein P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitor ist. Diese In-vitro-Erkenntnis steht im Einklang mit der Tatsache, dass Tigecyclin, wie in der oben erwähnten In-vivo-Arzneimittelinteraktionsstudie beschrieben, keine Auswirkung auf die Clearance von Digoxin zeigt.

Gemäss einer In-vitro-Studie, bei der eine P-gp-überexprimierende Zelllinie verwendet wurde, ist Tigecyclin ein Substrat des P-gp. Es ist nicht bekannt, inwiefern sich der P-gp-vermittelte Transport auf die In-vivo-Verfügbarkeit von Tigecyclin auswirkt. Die gleichzeitige Verabreichung von P-gp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Ciclosporin) oder P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin) könnte die Pharmakokinetik von Tigecyclin beeinflussen.

In In-vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Tigecyclin und anderen häufig eingesetzten Antibiotikagruppen beobachtet.

Die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika und oralen Kontrazeptiva kann die Wirksamkeit der oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin und Calcineurininhibitoren, wie z.B. Tacrolimus oder Ciclosporin, kann zu einer Erhöhung der Talspiegel der Calcineurininhibitoren im Serum führen. Um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden, sollten deshalb die Serumkonzentrationen des Calcineurininhibitors während der Behandlung mit Tigecyclin überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten für die Verwendung von Tigecyclin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wie auch Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe kann Tigecyclin beim Fetus in der letzten Hälfte der Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren zu dauerhaften Zahnschäden (Verfärbung und Verlust des Zahnschmelzes) und zu einer Verzögerung der Knochenbildung führen. Das ergibt sich aus der Anreicherung in den Geweben mit einem hohen Calciumgehalt und der Bildung eines Calciumchelatkomplexes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tygacil darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tigecyclin/seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.

Tierexperimentelle Daten zeigten, dass Tigecyclin/seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei einer Behandlung mit Tigecyclin Vorsicht angewandt und ein Abstillen in Erwägung gezogen werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Tigecyclin auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Tigecyclin zeigten keine schädigende Wirkung in Bezug auf die Fertilität oder Fortpflanzungsfähigkeit (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tigecyclin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Tygacil kann Schwindel verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), der die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien der Phase III und IV wurden insgesamt 2393 Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen mit Tigecyclin behandelt.

In klinischen Studien traten folgende Nebenwirkungen am häufigsten auf: passagere Übelkeit (21%) und Erbrechen (13%), die normalerweise zu Behandlungsbeginn auftraten (an Behandlungstag 1 und 2) und deren Schweregrad im Allgemeinen leicht bis mittelschwer war.

Nebenwirkungen bei Tygacil schliessen Berichte aus klinischen Studien und nach Markteinführung ein und sind nachfolgend aufgeführt.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis/septischer Schock, Abszesse, Infektionen.

In klinischen Studien der Phase III und IV zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen wurde über infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei mit Tigecyclin behandelten (7.1%) häufiger als bei mit Vergleichsarzneimitteln behandelten (5.3%) Patienten berichtet.

Signifikante Unterschiede bei Sepsis/septischem Schock unter Tigecyclin (2.2%) versus Vergleichsarzneimittel (1.1%) wurden beobachtet.

Wie auch bei anderen Antibiotika kann es unter Tigecyclin zu Verschiebungen der physiologischen mikrobiellen Flora zugunsten von nicht-empfindlichen Erregern kommen, einschliesslich Pilzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), verlängerte Prothrombinzeit (PT).

Gelegentlich: Erhöhte INR-Werte (International Normalised Ratio).

Selten: Hypofibrinogenämie.

Nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Erhöhung des Serumharnstoffes, Hypoproteinämie, Hypoglykämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Gelegentlich: Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Diarrhöe (13%).

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Anorexie, erhöhte Serum-Amylase.

Gelegentlich: Akute Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Pseudomembranöse Colitis, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums kann zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Aspartat- (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) im Serum, Hyperbilirubinämie.

AST- und ALT-Anomalien traten bei mit Tygacil behandelten Patienten häufiger nach der Behandlung auf als bei Patienten im Vergleichsarm, wo diese Veränderungen häufiger während der Behandlung auftraten.

Gelegentlich: Leberschäden, meistens cholestatisch bedingt, Gelbsucht.

Nicht bekannt: Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag.

Nicht bekannt: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Kopfschmerzen, gestörte Wundheilung, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Entzündungen, Schmerzen, Ödeme und Phlebitis an der Injektionsstelle.

In klinischen Studien der Phase III und IV zu zugelassenen Indikationen [Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) und komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI)] starben 2.4% (54/2216) der mit Tigecyclin und 1.7% (37/2206) der mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Nebenwirkungen von Tetracyclinen (Klasseneffekt)

Tigecyclin als Antibiotikum der Glycylcyclin-Gruppe ähnelt in seiner Struktur den Tetracyclinen. Daher können typische Nebenwirkungen der Tetracycline wie Photosensibilität, Pseudotumor cerebri und Pankreatitis sowie eine katabole Wirkung mit Azidose, Azotämie, erhöhten Serumharnstoffwerten und Hyperphosphatämie möglicherweise auch unter Tigecyclin auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die intravenöse Verabreichung von Tigecyclin in einer Einzeldosis von 300 mg über 60 Minuten bei gesunden Probanden führte zu einem vermehrten Auftreten von Übelkeit und Erbrechen.

Behandlung

Zur Behandlung einer Überdosierung stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.

Tigecyclin wird durch Hämodialyse nicht in signifikanten Mengen entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01AA12

Wirkungsmechanismus

Tigecyclin, ein Glycylcyclin-Antibiotikum, hemmt die Translation bei der bakteriellen Proteinsynthese, indem es an die 30 S-Untereinheit der Ribosomen bindet und die Anlagerung der Aminoacyl-tRNS-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A-Site) verhindert. Dadurch wird der Einbau von Aminosäureresten in wachsende Peptidketten verhindert.

Im Allgemeinen wird Tigecyclin eine bakteriostatische Wirkung zugeschrieben. Beim Vierfachen der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tigecyclin wurde bei der Koloniezählung eine Reduzierung um 2 Logarithmusstufen gegen Enterococcus spp., Staphylococcus aureus und Escherichia coli beobachtet.

Resistenzmechanismus

Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. In Studien wurde jedoch eine Resistenz gegenüber Tigecyclin bei Enterobacterales und anderen Organismen nachgewiesen, welche durch einen Efflux-Pumpen-Mechanismus und Mutationen in einem ribosomalen Protein bestimmt wird.

Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacterales aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.

Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomal kodierte Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae-Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies der Enterobacteriaceae. Ursache der geringeren Empfindlichkeit bei diesen Stämmen ist eine Überexpression der unspezifischen AcrAB Multidrug-Efflux-Pumpe. Eine verminderte Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii wurde auf eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe zurückgeführt.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) und die Hemmhöfe sind wie folgt:

Grenzwert-Tabelle für die Interpretation von MHK und Hemmhof-Durchmessern:

EUCAST-Grenzwerte

Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin miteinschliessen.

Es liegen einige Hinweise auf die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterococci vor. In klinischen Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen gezeigt werden.

Die Qualitätskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests nach EUCAST sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests (EUCAST)

Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Begrenzte Daten aus Tierversuchen weisen darauf hin, dass die AUC/MHK der beste pharmakodynamische Indikator für ein Outcome ist. Pharmakodynamische Studien am Menschen zeigen einen Zusammenhang zwischen AUC/MHK und klinischer sowie mikrobiologischer Wirksamkeit.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Im Bedarfsfall sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn die örtliche Resistenzsituation derart ist, dass der Nutzen des Wirkstoffes bei einigen Infektionen in Frage gestellt wird.

Erreger

* Erreger, gegenüber denen die Aktivität ausreichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist.

† In klinischen Studien wurde die Aktivität für vancomycin-empfindlichen Enterococcus faecalis und penicillin-empfindliche Pneumokokken sowie unter den Viridans-Streptokokken für die Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus), unter den Peptostreptococcus spp. für P. micros und unter den Bacteroides spp. für B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus und B. vulgatus aufgezeigt.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen

Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) bei Erwachsenen untersucht.

In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v. gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen.

In die Studien wurden Patienten mit komplizierten tiefen Weichgewebsinfektionen einschliesslich Wundinfektionen und Zellulitis (≥10 cm, die einen chirurgischen Eingriff/Drainage erforderten, oder mit komplizierender Grunderkrankung), grösseren Abszessen, infizierten Geschwüren und Verbrennungen eingeschlossen.

Häufigste Infektionsart waren Weichgewebsinfektionen (59%), gefolgt von grösseren Abszessen (27.5%). Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit Infektionen, welche mehr als 14 Tage lang behandelt werden mussten (z.B. nekrotisierende Fasziitis), wurden nicht aufgenommen. In die Studie eingeschlossen war hingegen eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus (20%), peripheren Gefässerkrankungen (7%), i.v. Arzneimittelmissbrauch (2%) und HIV-Infektionen (1%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der klinisch auswertbaren (CE) und der klinisch modifizierten Intent-to-treat (c-mITT)-Patienten, siehe nachfolgende Tabelle:

Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten Haut- und Unterhautinfektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung

^a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden

^b Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden)

In die Studie war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (3%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde nicht speziell untersucht.

Komplizierte intra-abdominelle Infektionen

Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI) bei Erwachsenen untersucht.

Bei der Mehrzahl der in den klinischen Studien eingeschlossenen Fälle komplizierter intra-abdomineller Infektionen handelte es sich um Infektionen, welche unter ambulanten Bedingungen erworben worden waren (sogenannte «community-acquired infections»).

Die häufigste Infektionsart bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten war eine komplizierte Appendizitis (51.4%), gefolgt von Cholezystitis (13.5%), intra-abdominellen Abszessen (10.0%), Darmperforation (10.0%) und perforierten Magen- oder Duodenalulzera (4.9%). Bei 76.1% dieser Patienten lag eine damit verbundene diffuse (bei chirurgischem Eingriff festgestellte) Peritonitis vor. Es gab eine begrenzte Anzahl von Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.5%) oder mit bei chirurgischem Eingriff festgestellten multiplen intra-abdominellen Abszessen (10.4%). In die Studien war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (6.4%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde aber nicht speziell untersucht.

In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v., gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Imipenem/Cilastatin (500 mg i.v. alle 6 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen. Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der mikrobiologisch auswertbaren (ME) und der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat (m-mITT)-Patienten, siehe nachstehende Tabelle:

Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung

^a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden

^b Imipenem/Cilastatin (500 mg alle 6 Stunden)

Klinische Studien zur Auswirkung auf das QT-Intervall

Der Effekt von jeweils Tigecyclin 50 mg i.v., Tigecyclin 200 mg i.v., Placebo i.v. oder Moxifloxacin 400 mg als orale Einfachdosis mit 0.9% NaCl i.v. (Aktivkontrolle) auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, 4-armigen, einfachdosierten, placebo- und aktivkontrollierten Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht.

Einzeldosen von 50 mg und 200 mg Tigecyclin bei gesunden Freiwilligen zeigten keinen QTc-Effekt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Tigecyclin-Serumkonzentrationen und gleichzeitig berechneten Veränderungen der QTc-Dauer festgestellt. Einzeldosen von Moxifloxacin 400 mg zeigten, dass die Studie eine ausreichende Sensitivität zur Erkennung eines Anstiegs der QTc-Dauer hatte.

Die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potenzielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist. Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase-III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.

Pharmakokinetik

Absorption

Tigecyclin wird intravenös verabreicht, die Bioverfügbarkeit beträgt daher 100%.

Distribution

Bei den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen von 0.1 bis 1.0 µg/ml liegt die Proteinbindung von Tigecyclin in vitro bei 71-89%.

Bei Ratten, die Einzel- oder Mehrfachdosen von [¹⁴C] Tigecyclin erhielten, wurde die Radioaktivität in die meisten Gewebe gut verteilt, wobei insgesamt die höchste Exposition in Knochenmark, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Milz und Nieren beobachtet wurde. Beim Menschen lag das Verteilungsvolumen von Tigecyclin im Fliessgleichgewicht im Durchschnitt bei 500 bis 700 l (7 bis 9 l/kg). Dies zeigt, dass Tigecyclin in grossem Masse über das Plasmavolumen hinaus verteilt wird und sich in den Geweben anreichert.

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Tigecyclin die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen passiert.

In klinischen Studien zur Pharmakologie mit einem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden betrug die Maximalkonzentration (C_max) im Steady State von Tigecyclin im Serum 866±233 ng/ml für 30-minütige und 634±97 ng/ml für 60-minütige Infusionen. Die AUC_0-12h betrug 2349±850 ng·h/ml im Steady State.

Metabolismus

Im Durchschnitt werden weniger als 20% des Tigecyclins metabolisiert. Nach der Verabreichung von ¹⁴C-Tigecyclin an gesunde männliche Probanden wurde hauptsächlich Tigecyclin als ¹⁴C-markiertes Material in Urin und Fäzes gefunden. Ebenso wurden auch ein Glucuronid, ein N-Acetyl-Metabolit und ein Tigecyclin-Epimer gefunden.

In-vitro-Studien an Lebermikrosomen des Menschen zeigen, dass Tigecyclin kein kompetitiver Hemmstoff des Arzneimittelmetabolismus der 6 Cytochrom-P450 (CYP450)-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Tigecyclin keine NADPH-abhängige Hemmung von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A.

Elimination

Untersuchungen mit ¹⁴C-markiertem Tigecyclin zeigen, dass die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz den primären Eliminationsweg für Tigecyclin darstellt. Sekundäre Eliminationswege sind die Glukuronidierung sowie die renale Ausscheidung von unverändertem Tigecyclin. 59% der verabreichten Dosis werden über Galle und Faeces, 33% mit dem Urin ausgeschieden.

Nach Anwendung einer intravenösen Infusion beträgt die Gesamtclearance von Tigecyclin 24 l/h. Die renale Clearance liegt bei ungefähr 13% der Gesamtclearance. Nach Gabe von Mehrfachdosen zeigt Tigecyclin eine polyexponentielle Ausscheidung aus dem Serum mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminations-Halbwertszeit von 42 Stunden, wobei grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Probanden bestehen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung änderte sich die Pharmakokinetik von Tigecyclin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wurde jedoch die systemische Clearance von Tigecyclin um 25% bzw. 55% und die Halbwertszeit von Tigecyclin um 23% bzw. 43% verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, n=6) ist die Pharmakokinetik nach Einmalgabe unverändert. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung war die AUC 30% höher als bei Probanden mit einer normalen Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wurden keine grundsätzlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen gesunden älteren und jüngeren Probanden beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tigecyclin bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Genetische Polymorphismen

Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen beobachtet.

Geschlecht

Es gab keine Unterschiede in der Clearance von Tigecyclin zwischen Männern und Frauen. Schätzungsweise liegt die AUC bei Frauen um 20% höher als bei Männern.

Körpergewicht

Die Clearance, gewichtskontrollierte Clearance und AUC waren bei Patienten mit einem unterschiedlichen Körpergewicht nicht nennenswert unterschiedlich, einschliesslich solcher mit einem Gewicht von ≥125 kg. Die AUC war um 24% geringer bei Patienten mit einem Gewicht von ≥125 kg. Es liegen keine Daten für Patienten mit einem Gewicht von über 140 kg vor.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit einer Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen bei der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer zweiwöchigen Dosierung als reversibel.

Bei Ratten wurde eine Verfärbung der Knochen beobachtet. Diese war nach zweiwöchiger Applikationsdauer nicht reversibel.

Genotoxizität

Kurzzeitstudien zur Genotoxizität fielen negativ aus.

Kanzerogenität

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potentials von Tigecyclin durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Aus Ergebnissen von Tierstudien geht hervor, dass ¹⁴C-markiertes Tigecyclin die Plazentaschranke passiert und im Gewebe des Fetus, einschliesslich fetaler Knochenstrukturen, gefunden wird.

Bis zum 4.7-Fachen der Tagesdosis beim Menschen (auf Basis der AUC) beeinträchtigte Tigecyclin das Paarungsverhalten oder die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten zeigten sich bis zum 4.7-Fachen der Tagesdosis beim Menschen (auf Basis der AUC) keine substanzspezifischen Auswirkungen auf die Ovarien oder den Östruszyklus.

Bei einer Exposition, die (auf der Basis der AUC) dem 4.7- bzw. 1.1-Fachen der Tagesdosis beim Menschen entsprach, war bei Ratten bzw. Kaninchen die Verabreichung von Tigecyclin mit einer leichten Verringerung des fetalen Gewichts und einer erhöhten Inzidenz kleinerer Skelettanomalien (Verzögerungen bei der Knochenverknöcherung) verbunden, sowie, bei vorliegender maternaler Toxizität (mit Auswirkungen auf Körpergewicht und Nahrungsaufnahme), einer erhöhten Inzidenz von Aborten bei Kaninchen.

Tigecyclin erwies sich bei Ratten und Kaninchen als nicht-teratogen.

Ergebnisse von Tierstudien mit ¹⁴C-markiertem Tigecyclin weisen darauf hin, dass Tigecyclin bei säugenden Ratten leicht über die Muttermilch ausgeschieden wird. Entsprechend der beschränkten oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin kommt es bei Exposition über die Muttermilch nicht bzw. nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Nachkommen.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Die Verabreichung von Tigecyclin als intravenöse Bolusinjektion wurde in Tierstudien mit einer Histaminreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei Expositionen des 14- bzw. 3-Fachen der Tagesdosis für Menschen (HTD), gemessen an der AUC, beobachtet.

Bei Ratten wurde nach der Verabreichung von Tigecyclin kein Anzeichen für Lichtempfindlichkeit beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tygacil darf nicht mit anderen Arzneimitteln, für die keine Kompatibilitätsdaten vorliegen, gemischt werden.

Die folgenden Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dasselbe Infusionsbesteck wie Tygacil verabreicht werden:

Amphotericin B, Amphotericin B Lipidkomplex, Diazepam, Esomeprazol, Omeprazol sowie intravenöse Lösungen, die zu einem Anstieg des pH-Wertes auf mehr als 7 führen könnten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution und Verdünnung im Beutel oder in einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (z.B. Glasflasche) sollte Tigecyclin sofort angewendet werden, allfällige Reste der Lösung sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung rekonstituiert werden, um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) gegeben werden.

Für eine Dosis von 100 mg werden zwei Flaschen in einem 100-ml-Infusionsbeutel oder einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) rekonstituiert. (Hinweis: Die Durchstechflasche enthält einen Wirkstoffzuschlag von 6%. Das heisst, 5 ml der hergestellten Lösung entsprechen 50 mg des Arzneimittels). Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelbe bis orange Farbe haben, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.

Parenterale Arzneimittelzubereitungen sollten vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung (beispielsweise grün oder schwarz) unterzogen werden.

Tygacil kann intravenös über einen Katheter oder über ein Y-Stück verabreicht werden. Wenn derselbe Infusionsschlauch nacheinander für die Infusion verschiedener Wirkstoffe verwendet wird, sollte der Schlauch vor und nach der Infusion von Tygacil entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung gespült werden. Für die Injektion sollte eine Infusionslösung verwendet werden, die mit Tigecyclin und mit jedem anderen über diesen Schlauch zu verabreichenden Arzneimitteln kompatibel ist.

Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Kompatible intravenöse Lösungen sind z.B. 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%) Dextrose-Injektionslösung und Ringer-Laktat-Injektionslösung.

Bei der Verabreichung über ein Y-Stück ist Tygacil verdünnt in einer Natriumchlorid-Injektionslösung (0.9%) mit den folgenden Arzneimitteln bzw. Verdünnungsmitteln kompatibel: Amikacin, Dobutamin, Dopaminhydrochlorid, Gentamicin, Haloperidol, Ringer-Laktatlösung, Lidocainhydrochlorid, Metoclopramid, Morphin, Norepinephrin, Piperacillin/Tazobactam (EDTA-Formulierung), Kaliumchlorid, Propofol, Ranitidinhydrochlorid, Theophyllin und Tobramycin.

Zulassungsnummer

57431 (Swissmedic).

Packungen

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (5 ml Durchstechflaschen): 10. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

März 2023.

LLD V018