AIPS - Einzelabfrage

Byetta^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Exenatid.

Hilfsstoffe

Mannitol, Essigsäure 99% (zur pH-Einstellung), Natriumazetattrihydrat (zur pH-Einstellung) corresp. Natrium 5.4 µg/20 µl bzw. 10.7 µg/40 µl, Metacresol, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung im Fertigpen (0,25 mg/ml).

Byetta 5 µg: Eine Einzeldosis enthält 5 µg Exenatid in 20 µl.

Byetta 10 µg: Eine Einzeldosis enthält 10 µg Exenatid in 40 µl.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Byetta ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit einem Diabetes mellitus Typ 2 als Kombinationstherapie mit

·Metformin,

·einem Sulfonylharnstoff,

·einem Thiazolidindion,

·Metformin und einem Sulfonylharnstoff,

·Metformin und einem Thiazolidindion,

wenn durch diese oralen Antidiabetika in maximal verträglicher Dosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Byetta kann als Kombinationstherapie mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Die Byetta-Therapie sollte in einer Dosierung von 5 Mikrogramm (µg) begonnen werden, zu verabreichen zweimal täglich (BID) über mindestens einen Monat.

Erhaltungstherapie

Danach kann die Byetta-Dosis auf 10 Mikrogramm (µg) BID erhöht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf über 10 µg zweimal täglich wird nicht empfohlen.

Übliche Dosierung

Byetta kann jederzeit innerhalb eines Zeitraums von 60 Minuten vor dem Frühstück und Abendessen (oder zwei anderen Hauptmahlzeiten des Tages, die rund 6 Stunden oder mehr auseinander liegen müssen) verabreicht werden. Byetta sollte nicht nach einer Mahlzeit verabreicht werden. Wird eine Injektion versäumt, ist die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis fortzusetzen.

Die Verabreichung von Byetta erfolgt als subkutane Injektion in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden. Exenatid und Basalinsulin müssen mit zwei separaten Injektionen an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht werden.

Byetta wird für Typ 2 Diabetiker empfohlen, die bereits Metformin, einen Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion und/oder ein Basalinsulin, oder mit einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff oder aus Metformin und Thiazolidindion therapiert werden. Die Anwendung von Byetta kann fortgesetzt werden, wenn Basalinsulin zu einer bestehenden Therapie hinzugefügt wird. Wird eine bestehende Metformin und/oder Thiazolidindion-Therapie mit Byetta ergänzt, kann die jeweilige Dosis beibehalten werden, ohne dass deshalb ein erhöhtes Unterzuckerungsrisiko gegenüber der Monotherapie mit Metformin oder Thiazolidindion zu befürchten ist. Wird Byetta zusätzlich zur Sulfonylharnstofftherapie verabreicht, sollte zur Senkung des Hypoglykämierisikos eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn Byetta in Kombination mit Basalinsulin angewendet wird, sollte die Basalinsulin-Dosis überprüft und bei Bedarf reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Kombination von Byetta mit Basalinsulin ist nicht indiziert bei Patienten, die mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion therapiert werden.

Eine tägliche Anpassung der Dosis von Byetta an den vom Patienten selbst gemessenen Blutzuckerspiegel ist nicht erforderlich. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Byetta und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurde bisher keine pharmakokinetische Studie über Patienten durchgeführt, bei denen eine akute oder chronische hepatische Insuffizienz diagnostiziert wurde (siehe «Pharmakokinetik»). Die Erfahrung aus klinischen Studien bei Patienten mit chronischer hepatischer Insuffizienz ist begrenzt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) sollte die Dosiseskalation von 5 µg auf 10 µg vorsichtig erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Byetta wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Byetta sollte bei Patienten >70 Jahren mit Vorsicht angewendet werden und die Dosiseskalation von 5 µg auf 10 µg sollte konservativ erfolgen. Bei Patienten >75 Jahren ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Byetta ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren indiziert. Eine Studie in Patienten im Alter von 10 bis 18 Jahren konnte die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht belegen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 10 Jahren vor.

Geschlecht, Rasse oder Übergewicht

Keine Anpassung der Dosierung wird im Zusammenhang mit Geschlecht, Rasse oder Übergewicht (BMI >30 kg/m²) des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht verwendet werden sollte Byetta bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung diabetischer Ketoazidose.

Exenatid ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Die intravenöse oder intramuskuläre Injektion von Byetta wird nicht empfohlen.

Byetta kann Nausea und Erbrechen mit passagerer Hypovolämie auslösen, was die Nierenfunktion verschlechtern kann.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vergrösserten Einzeldosen von 5 µg Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen. Byetta sollte bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht eingesetzt werden.

Die klinische Erfahrung mit Byetta bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) ist sehr begrenzt. Entsprechend vorsichtig sollte bei diesen Patienten behandelt werden, insbesondere bei der Dosiseskalation von 5 µg auf 10 µg. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei nierentransplantierten Patienten.

Es gibt Spontanberichte über Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalten eine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit, Erbrechen, und/oder Diarrhö und/oder die Gabe von Pharmaka, die bekanntermassen die Nierenfunktion/den Flüssigkeitshaushalt beeinflussen. Die gleichzeitig gegebenen Substanzen beinhalteten ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorenblocker, nichtsteroidale Antiphlogistika und Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen Behandlung und einem Absetzen der potentiell das Ereignis auslösenden Substanzen, einschliesslich Byetta, reversibel.

Die Wirkung von Byetta bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen, darunter diabetischer Gastroparese, ist nicht erforscht. Im Allgemeinen wird die Anwendung mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, darunter mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, assoziiert. Aus diesem Grund wird von der Anwendung von Byetta bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen abgeraten. Es gibt Spontanberichte über akute Pankreatitis. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die ausstrahlen können und die teils von Erbrechen begleitet sind. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Byetta gestoppt werden. Es wurde beobachtet, dass sich die Pankreatitis unter einer unterstützenden Therapie zurückbildet, in sehr seltenen Fällen aber wurden nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Eine Wiederaufnahme der Exenatid-Behandlung kann nicht empfohlen werden, wenn bei gesicherter Diagnose eine alternative Ätiologie der Pankreatitis nicht ausreichend zuverlässig identifiziert werden konnte.

Die gleichzeitige Anwendung von Byetta mit D-Phenylalanin Derivaten (Meglitiniden), Alpha-Glukosidaseinhibitoren oder Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Bei Patienten unter Exenatid Therapie, wurde über eine Gewichtsabnahme von >1,5 kg pro Woche berichtet. Eine Gewichtsabnahme dieses Ausmasses kann die Gesundheit beeinträchtigen.

Hypoglykämie

Wird Byetta in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff verwendet, steigt die Hypoglykämieinzidenz über jene des Placebos in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff. Um das mit dem Sulfonylharnstoff assoziierte Hypoglykämierisiko zu senken, kann eine Dosisherabsetzung des Sulfonylharnstoffs erwogen werden. Auf Grund des glukoseabhängigen insulinotropen Wirkmechanismus von Byetta wurde bei Verwendung in Kombination mit Metformin allein keine Steigerung der Hypoglykämieinzidenz gegenüber jener des Placebos in Kombination mit Metformin (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen») beobachtet.

Bei Kombination mit einem Thiazolidindion, mit oder ohne Metformin, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Inzidenz und im Schweregrad von Hypoglykämien unter Exenatid im Vergleich zu Placebo. Hypoglykämien wurden von 11% der mit Exenatid behandelten Patienten berichtet, und von 7% der Patienten unter Placebo.

Bei Kombination von Exenatid mit einem Basalinsulin, mit oder ohne Metformin waren Inzidenz oder Schweregrad von Hypoglykämien im Vergleich zu Placebo klinisch nicht relevant unterschiedlich. Leichte Hypoglykämien (Blutglukose <3 mmol/l und Symptome) wurden von 25% der Patienten unter Exenatid und 29% der Patienten unter Placebo berichtet. Im Byetta-Arm traten keine schweren Hypoglykämien auf (klinisch signifikante Symptome, die Hilfe erforderlich machen).

In einer Studie über 24 Wochen wurden einer bestehenden Therapie mit Byetta und Metformin oder Metformin plus Pioglitazon entweder Insulin lispro-Protaminsuspension oder Insulin glargin hinzugegeben. Die Inzidenz der Patienten, die mindestens eine leichte Hypoglykämie berichteten (Blutglukose <3 mmol/l und Symptome), betrug 18% unter Insulin lispro-Protaminsuspension und 9% unter Insulin glargin. Ein Patient berichtete eine schwere Hypoglykämie.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Einzeldosis, d.h. 5 µg (20 µl) bzw. 10 µg (40 µl), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Eigenschaft von Byetta, die Magenentleerung zu verzögern, kann Ausmass und Frequenz der Adsorption oral verabreichter Wirkstoffe verringern. Byetta sollte bei Patienten mit einer oralen Medikation, die rasch gastrointestinal adsorbiert werden muss, nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Einnahme oral zu verabreichender Arzneimittel, die mit ihrer Wirksamkeit speziell von bestimmten Schwellenkonzentrationen abhängen, wie z.B. Antibiotika, sollten die Patienten angewiesen werden, diese Präparate mindestens eine Stunde vor der Byetta-Injektion einzunehmen. Müssen die Arzneimittel im Zuge der Nahrungsaufnahme verabreicht werden, sollten die Patienten angewiesen werden, sie mit einer Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit, zu der kein Exenatid verabreicht wird, einzunehmen.

HMG CoA Reduktasehemmer

Lovastatin AUC und C_max gingen um jeweils etwa 40% und 28% zurück, T_max verzögerte sich gegen Lovastatin allein um rund 4 Stunden, wenn Byetta (10 µg BID) konkomitant mit einer Einfachdosierung Lovastatin (40 mg) verabreicht wurde.

In den 30-wöchigen placebokontrollierten klinischen Versuchen wurde die konkomitante Verwendung von Byetta und HMG CoA Reduktasehemmern nicht mit durchgängigen Veränderungen der Lipidprofile assoziiert. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Digoxin, Lisinopril und Warfarin

Wenn Digoxin, Lisinopril oder Warfarin 35 min nach Exenatid gegeben wurden, wurde eine Verzögerung der T_max von etwa 2 h beobachtet. Es wurde keine klinisch relevante Veränderung von C_max oder AUC beobachtet. Nach Markteinführung wurden allerdings Fälle von erhöhter Thromboplastinzeit bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Byetta berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Kumarinderivaten behandelt werden, sollte daher während des Beginns der Therapie sowie während der Erhöhung der Byetta-Dosis die Thromboplastinzeit engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die vorliegenden Daten über eine begrenzte Zahl exponierter Schwangerschaften ergeben keine nachteiligen Wirkungen von Exenatid auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Bisher stehen uns keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung.

Exenatid in hohen Dosen verursachte bei Mäusen und Kaninchen in der mittleren Tragezeit Skelettschäden und beeinträchtige das fötale Wachstum. Das neonatale Wachstum verringerte sich bei Mäusen, die in der späteren Gestationsperiode und während des Säugens hohen Dosen ausgesetzt waren (siehe «Präklinische Daten»). Vorsicht empfiehlt sich bei der Verschreibung von Byetta an schwangere Frauen. Byetta sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Exenatid in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Bei säugenden Mäusen, die Exenatid in hohen Dosen erhalten hatten, zeigte sich eine geringfügige Exenatidanreicherung der Milch. Byetta sollte stillenden Frauen nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wird Byetta in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Basalinsulin verwendet, sollten die Patienten angewiesen werden, Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen, um eine Hypoglykämie während des Autofahrens und Bedienens von Maschinen zu vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Reaktionen aufgelistet, die aus kontrollierten Phase 3 Vergleichsstudien über Placebo, Insulin Glargin und 30% lösliches Insulin Aspart/70% Insulin Aspart-Protaminkristalle (Zwei Phasen Insulin Aspart) bekannt sind, in denen die Patienten Metformin, einen Sulfonylharnstoff oder eine Kombination von beiden zusätzlich zu Byetta oder dem Vergleichspräparat erhielten.

Die Tabelle weist die unerwünschten Reaktionen aus, die mit einer Inzidenz von ≥5% und häufiger unter den Byetta-Patienten als unter den Insulin- oder Placebo-Patienten auftraten. Die Tabelle beinhaltet ausserdem unerwünschte Reaktionen, die mit einer Inzidenz von ≥1% und mit einer statistisch signifikant höheren und/oder ≥2-fachen Inzidenz unter den Byetta-Patienten gegenüber den Insulin- oder Placebo-Patienten auftraten.

Diese Reaktionen sind im Folgenden entsprechend der bevorzugten MedDRA-Terminologie (Medical Dictionary for Regulatory Activities) nach dem System der Organklassen und der absoluten Frequenz aufgelistet. Die Patienten-Frequenzen sind definiert als: Sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100, <1/10).

Tabelle 1: Unerwünschte Reaktionen in langfristigen kontrollierten Phase 3 Studien

N= 1498 mit Exenatid behandelte ITT-Patienten (intent-to-treat).

¹ In kontrollierten Insulin-Vergleichsstudien, in denen konkomitant Metformin und ein Sulfonylharnstoff verabreicht wurden, glich die Inzidenz dieser Erscheinungen jener der Insulin- und Byetta-Patienten.

Wenn Byetta in Kombination mit Basalinsulin verwendet wurde, waren Art und Häufigkeit anderer beobachteter unerwünschter Ereignisse ähnlich wie jene, die in kontrollierten klinischen Studien mit Exenatid in Monotherapie, mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin) beobachtet wurden.

Hypoglykämie

Die Hypoglykämieinzidenz unterschied sich bei den mit Byetta und Metformin behandelten Patienten nicht von jener, die bei den Placebo- und Metformin-Patienten festgestellt wurde. In Studien über Patienten, die mit Byetta und einem Sulfonylharnstoff behandelt wurden (mit oder ohne Metformin), schien die Hypoglykämie sowohl von der Byetta- als auch von der Sulfonylharnstoffdosierung abhängig zu sein. Die meisten Hypoglykämievorfälle waren leicht bis mässig schwer in ihrer Intensität, und liessen sich durch die orale Verabreichung von Kohlenhydraten beheben (Tabelle 2).

Tabelle 2: Hypoglykämieinzidenz bei konkomitanter Diabetestherapie in 30-wöchigen placebokontrollierten Studien

BID: Zweimal täglich.

In langfristigen (26 Wochen oder länger) aktiven Vergleichsstudien, bei denen alle Patienten zusätzlich sowohl Metformin als auch einen Sulfonylharnstoff erhielten, glich die Hypoglykämieinzidenz jener, die bei Byetta und Insulinbehandlung (entweder Insulin Glargin oder Zwei Phasen Insulin Aspart) beobachtet worden war. Byetta-Patienten weisen weniger Fälle nächtlicher Hypoglykämie als Insulinpatienten sowohl der Insulin Glargin Vergleichsstudie (p <0,0001) als auch der Zwei Phasen Insulin-Aspart-Vergleichsstudie (p= 0,0384) auf.

In einer 30-wöchigen Studie wurde eine bestehende Basalinsulin-Therapie (Insulin glargin) mit Byetta oder Placebo ergänzt. Gemäss Protokoll wurde die Basalinsulin-Dosis bei Patienten mit einem HbA1c ≤8,0% um 20% gesenkt, um das Risiko für Hypoglykämien zu minimieren. Um die Zielwerte für die nüchtern gemessene Plasmaglukose zu erreichen, wurde die Dosis in beiden Gruppen angepasst.

In einer 24-wöchigen Studie wurden einer bestehenden Therapie mit Byetta und Metformin oder Metformin plus Pioglitazon entweder Insulin lispro-Protaminsuspension oder Insulin glargin hinzugegeben (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Seit der Markteinführung von Byetta wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: unbekannt: arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems: sehr selten: anaphylaktische Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhö, bei einigen Berichten in Verbindung mit einem Anstieg der Serumkreatinin-Werte, rasche Gewichtsabnahme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypoglykämien.

Erkrankungen des Nervensystems: Störung des Geschmacksempfindens, Schläfrigkeit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Aufstossen, Verstopfung, Blähungen, akute Pankreatitis, Verzögerte Magenentleerung*^,#, intestinale Obstruktion (selten)^$,#.

Leber- und Gallenerkrankungen: Cholelithiasis und Cholezystitis (gelegentlich)^#.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Niereninsuffizienz, teils einschliesslich akutem Nierenversagen mit Dialysepflicht. Verschlechterung einer chronischen Niereninsuffizienz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: makulärer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Pruritus, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Alopezie (selten).

Untersuchungen: Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarinbehandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

* Verzögerte Magenentleerungsereignisse umfassen die folgenden bevorzugten Begriffe: gestörte Magenentleerung, gastrointestinale Hypomotilität, gastrointestinale Motilitätsstörung und gastrische Hypomotilität.

^$ Intestinale Obstruktionsereignisse umfassen gastrointestinale Obstruktion, intestinale Obstruktion, Dünndarmobstruktion, Ileus, Subileus und Ileus paralyticus.

^# Die Rate basiert auf den abgeschlossenen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien von Byetta (insgesamt n=5763), bezieht eine Studie, bei nicht-diabetischen Patienten sowie die Nachbeobachtung innerhalb eines Tages nach der letzten erhaltenen Dosis und den Verlängerungszeitraum ein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Übelkeit

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Nebenwirkungen bestanden in einer leichten bis mittelschweren Übelkeit und traten abhängig von der Dosierung auf. Bei anhaltender Therapie gingen Häufigkeit und Schwere der Übelkeit bei den meisten Patienten, die anfangs darüber geklagt hatten, zurück.

Die Abbruchhäufigkeit auf Grund unerwünschter medizinischer Ereignisse (AE) betrug in den langfristigen kontrollierten Studien (16 Wochen oder länger) bei Byetta-Patienten 8% und bei Placebo- oder Insulinpatienten 2%. Die am häufigsten beklagten unerwünschten Ereignisse, die bei Byetta-Patienten zum Therapieabbruch führten, waren Übelkeit (4% der Patienten) und Erbrechen (1%). Bei Placebo- oder Insulinpatienten brachen <1% die Behandlung infolge Übelkeit und 0% infolge Erbrechens ab.

Bei den Byetta-Patienten traten in den weiterführenden Open-Label-Studien nach 82 Wochen ähnliche unerwünschte Wirkungen auf, die bereits in den kontrollierten Versuchen konstatiert worden waren.

Reaktionen an der Einstichstelle

Reaktionen an der Einstichstelle werden in langfristigen kontrollierten Studien (mindestens 16 Wochen oder länger) bei ca. 5,1% der Byetta-Patienten festgestellt. Diese Reaktionen verlaufen zumeist mild und führten kaum zum Abbruch der Byetta-Therapie.

Immunogenität

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von Protein- und Peptid-Pharmaprodukten können die Patienten nach der Behandlung mit Exenatid Antikörper gegen den Wirkstoff entwickeln. Bei den meisten jener Patienten, die Antikörper entwickeln, sinken die Antikörpertiter mit der Zeit und bleiben über 82 Wochen niedrig.

In placebokontrollierten Studien wiesen 38% der Patienten nach 30 Wochen niedrige Exenatid-Antikörpertiter auf. In dieser Gruppe war die glykämische Kontrolle (HbA1c) im Allgemeinen mit jener vergleichbar, die bei Patienten ohne Antikörpertiter beobachtet wurde. Weitere 6% der Patienten hatten nach 30 Wochen erhöhte Antikörpertiter. In etwa der Hälfte dieser 6% (3% aller Patienten, die in den kontrollierten Studien eine Byetta-Therapie erhielten), schien die glykämische Reaktion auf Byetta verringert. In den kontrollierten Insulin-Vergleichsstudien wurden Wirksamkeit und unerwünschte Ereignisse bei Exenatid-Patienten mit und ohne Antikörpertiter beobachtet.

Patienten, die Exenatid-Antikörper entwickeln, neigen häufiger zu Reaktionen an der Injektionsstelle (zum Beispiel Hautrötung und Juckreiz), Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Ereignisse bei Exenatid-Patienten mit und ohne Antikörpertiter sind jedoch vergleichbar.

Die Untersuchung antikörperpositiver Proben aus einer unkontrollierten Langzeitstudie zeigte keine signifikante Kreuzreaktion mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glukagon oder GLP-1).

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie

Nach Markteinführung wurde von arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie durch Exenatid-abhängige Thrombozytenantikörper berichtet. Die arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelbedingte Antikörper gegen Thrombozyten verursacht wird. Diese Antikörper verursachen bei Anwesenheit des sensibilisierenden Arzneimittels die Zerstörung von Thrombozyten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung können schwere Übelkeit, schweres Erbrechen und ein rasch sinkender Blutzuckerspiegel gehören. Bei Überdosierung sollte eine adäquate unterstützende Behandlung (möglicherweise parenteral) entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BJ01

Pharmakotherapeutische Klassifikation: Andere Blutzuckersenkende Arzneimittel ausser Insulin.

Wirkungsmechanismus

Exenatid ist ein Glukagon-Like-Peptid (GLP-1) Rezeptoragonist, der verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des Glucagon-Like-Peptid 1 (GLP-1) zeigt. Die Aminosäuresequenz von Exenatid überschneidet sich teilweise mit jener des humanen GLP-1. Exenatid bindet nachweislich in vitro an den humanen GLP-1 Rezeptor und aktiviert diesen, wobei sein Wirkmechanismus durch den Botenstoff zyklisches AMP und/oder sonstige intrazelluläre Signalpfade vermittelt wird.

Exenatid steigert glukoseabhängig die Insulin-Synthese und Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Mit abnehmender Blutzuckerkonzentration geht die Insulinsekretion zurück und reduziert somit auch das potenzielle Hypoglykämierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Byetta hemmt die Glukagon-Freisetzung, die bekanntlich bei Typ 2 Diabetes in unangemessener Weise erhöht ist. Geringere Glukagonkonzentrationen führen zu einem verminderten hepatischen Glukoseoutput. Byetta beeinträchtigt allerdings nicht die normale Glukagon-Response und jede sonstige Hormon-Response auf eine Unterzuckerung.

Byetta verlangsamt die Magenentleerung und reduziert die Geschwindigkeit, mit der die mit den Mahlzeiten aufgenommene Glukose in den Blutkreislauf gelangt.

Pharmakodynamik

Byetta verbessert bei Patienten mit Typ 2 Diabetes die glykämische Kontrolle mittels eines Sofort- und Langzeiteffekt durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzucker.

In kontrollierten Vergleichsstudien zeigte sich unter Gabe von Byetta gegenüber Insulin glargin (p <0,0001) und biphasischen Insulin aspart (p <0,0001) eine signifikante Reduktion postprandialer Blutzuckerentgleisungen.

Abbildung 1: Zusammenfassung eines selbstmonitorierten Blutzuckerprofils mit 7 Messpunkten (least squares means) zu Beginn und Ende von einer 26-wöchigen sowie einer 52-wöchigen kontrollierten Studien gegen einen Insulinvergleich

26-wöchige Studie (Intent to treat Patienten [n = 549]) und 52-wöchige Studie (Intent to treat Patienten [n = 501], last observation carried forward)

Eine Reduktion postprandialer Entgleisungen wurde durch Studien mit Testmahlzeiten bestätigt.

Pädiatrische Studien mit Exenatide

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BYETTA wurde in einer 28-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 120 Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes untersucht, die einen HbA_1c-Wert von 6,5 % bis 10,5 % aufwiesen und die entweder naiv gegenüber Antidiabetika waren oder mit Metformin allein, einem Sulfonylharnstoff allein oder Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurden. Die Patienten erhielten zweimal täglich eine Behandlung mit BYETTA 5 μg, BYETTA 10 μg oder einer äquivalenten Dosis von Placebo über 28 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zu 28 Behandlungswochen. Der Behandlungsunterschied (gepoolte Dosen) zu Placebo war statistisch nicht signifikant.

Klinische Wirksamkeit

Byetta (5 µg BID über 4 Wochen, gefolgt von 10 µg BID) in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff verbesserte (statistisch und klinisch) laut Messungen des Rückgangs des HbA1c-Wertes die glykämische Kontrolle signifikant. Dieser Behandlungseffekt war jenem von Insulin Glargin in einer 26-wöchigen Studie und von Zwei Phasen Insulin Aspart in einer 52-wöchigen Studie vergleichbar.

Tabelle 3: Mittlere¹ HbA1c-Werte in den kontrollierten Insulin-Vergleichsstudien (pro Patientenprotokoll)

¹ Die LS mean change (mittlere Veränderung vom Ausgangswert) bei HbA1c basiert auf dem statistischen Modell und korrespondiert daher nicht mit der einfachen arithmetischen Differenz zwischen Ausgangs- und Endwerten.

² Die 95% Konfidenzintervalle der Veränderung zwischen den Behandlungen betrugen –0,18% bis 0,13%.

³ Die 95% Konfidenzintervalle der Veränderung zwischen den Behandlungen betrugen –0,33% bis 0,04%.

Ein ähnlicher Rückgang (rund 1%) des HbA1c-Wertes zeigte sich mit der 10 µg BID Dosis in placebokontrollierten Studien nach 30 Wochen, unabhängig davon, ob Byetta zusätzlich zu Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder zu einer Kombination aus beidem verabreicht wurde. Ein Rückgang des HbA1c-Wertes wurde im Allgemeinen 12 Wochen nach Behandlungsbeginn konstatiert. Rund 40% der Patienten erreichten einen Zielwert von HbA1c ≤7,0%. Eine nachhaltige Senkung des HbA1c-Wertes zeigte sich in unkontrollierten Studien bis zu 82 Wochen.

Byetta zeigte keinen unerwünschten Einfluss auf die Lipid-Parameter. Es wurde ein Trend zur Senkung der Triglyceride beobachtet. Die Verbesserung der high density Lipoprotein- und Triglyzeridspiegel korreliert mit einem grösseren Gewichtsverlust in Woche 82 bei den Byetta-Patienten.

Klinische Byetta-Studien zeigen Verbesserungen der Betazellfunktion unter Heranziehung von Indikatoren wie dem Homeostase-Modell-Assessment der Betazellfunktion (HOMA-B) und dem Verhältnis zwischen Proinsulin und Insulin sowie mathematischen Modellen, die auf den postprandialen Glukose- und Insulinspiegeln basierten.

In der 52-wöchigen Insulin-Vergleichsstudie verbesserte Byetta (5 µg BID über 4 Wochen, gefolgt von 10 µg BID) in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff das HOMA-B Ergebnis um 32%. Dieses Ergebnis ist mit jenem in den placebokontrollierten Studien vergleichbar.

Eine signifikante Senkung des Proinsulin-/Insulinverhältnisses von 0,38 (ausgehend von einem Basiswert von 0,74) wurde im 10 µg BID Therapiearm der kombinierten placebokontrollierten Studien bei Woche 30 beobachtet.

Byetta zeigte auch eine Verbesserung der Betazellfunktion von Patienten durch die Wiederherstellung der Erstphasen-Insulinsekretion und es verbesserte die Zweitphasen-Insulinsekretion in Reaktion auf einen intravenösen Glukosebolus.

Byetta führte zu einer signifikanten Verringerung des Körpergewichts der Patienten in den Phase 3 Studien (Placebo- und Insulin-vergleichskontrolliert). Patienten, die in einer unkontrollierten Open-Label-Verlängerung der placebokontrollierten Studien verblieben, verloren während der 82 Wochen der Behandlung weiter an Gewicht.

In einer 26-wöchigen Insulin-Glargin-Vergleichsstudie wurde ein Gewichtsverlust von 2,3 kg (2,6%), und in einer 52-wöchigen Zwei Phasen Insulin Aspart-Vergleichsstudie wurde ein Gewichtsverlust von 2,5 kg (2,7%) gegenüber dem ursprünglichen Körpergewicht festgestellt, während die Insulintherapie mit einer Gewichtszunahme assoziiert wurde. Die Therapieunterschiede (Byetta minus Vergleichspräparat) betrugen –4,1 kg in der 26-wöchigen Studie und –5,4 kg in der 52-wöchigen Studie. Ein ähnlicher Gewichtsverlust wurde in 32-wöchigen placebokontrollierten Studien festgestellt.

Eine vergleichbare Abnahme des Körpergewichts wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit bei den mit Byetta behandelten Patienten beobachtet.

Die Verabreichung von Exenatid reduziert nachweislich die Nahrungsaufnahme, weil der Appetit gedämpft wird und weil sich rascher ein Sättigungsgefühl einstellt.

Die Kombination von Byetta und Thiazolidindonen wurde in zwei placebo-kontrollierten Studien untersucht: eine über 16 Wochen und eine über 26 Wochen hinweg, mit 121 und 111 Patienten, die Byetta erhielten, sowie 112 und 54 Patienten, die Placebo erhielten, jeweils ergänzend zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Byetta (5 µg zweimal täglich über 4 Wochen, gefolgt von 10 µg zweimal täglich) führte im Verlauf der 16-wöchigen Studie im Vergleich zu Plazebo zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Ausgangswertes (–0,7% gegen +0,1%) sowie zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts (–1,5 gegen 0 kg). Die 26-wöchige Studie zeigte vergleichbare Ergebnisse mit statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Ausgangswertes im Vergleich zu Placebo (–0,8% gegen –0,1%). Die Veränderung des Körpergewichts vom Studienbeginn bis zum Studienende unterschied sich zwischen den Therapiegruppen nicht signifikant (–1,4 gegen –0,8 kg).

Wenn Byetta in Kombination mit einem Thiazolidindion gegeben wurde, war die Hypoglykämieinzidienz ähnlich zu der von Placebo in Kombination mit einem Thiazolidindion. Bei Patienten >65 Jahre und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Erfahrung begrenzt. Die Inzidenz und Art anderer, beobachteter unerwünschter Ereignisse war vergleichbar mit denen, die in den 30-wöchigen kontrollierten klinischen Studien mit Sulfonylharnstoff, Metformin oder beidem gesehen wurden.

In einer 30-wöchigen Studie wurden zu Insulin glargin (mit oder ohne Metformin, Pioglitazon oder beidem) entweder Byetta (5 µg zweimal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 10 µg zweimal täglich) oder Placebo hinzugegeben. Im Verlauf der Studie wurde die Dosis des Insulin glargin in beiden Therapie-Armen angepasst, um den Zielwert für die nüchtern gemessene Plasmaglukose von etwa 5,6 mmol/l zu erreichen. Dazu wurde ein Algorithmus verwendet, der der derzeitigen klinischen Praxis entspricht. Die Patienten waren im Mittel 59 Jahre alt, die mittlere Diabetesdauer betrug 12,3 Jahre.

Am Ende der Studie zeigte sich unter Byetta (n= 137) eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c und des Gewichts im Vergleich zu Placebo (n= 122). Byetta senkte den HbA1c um 1,7%, bei einem Ausgangswert von 8,3%, während Placebo den HbA1c um 1,0% senkte bei einem Ausgangswert von 8,5%. Der Anteil der Patienten, der einen HbA1c <7% erreichte, betrug 56% unter Byetta und 29% unter Placebo, einen HbA1c ≤6,5% erreichten 42% unter Byetta und 13% unter Placebo. Unter Byetta wurde eine Gewichtsabnahme von 1,8 kg bei einem Ausgangswert von 95 kg beobachtet, unter Placebo hingegen wurde eine Gewichtszunahme um 1,0 kg bei einem Ausgangswert von 94 kg festgestellt.

Unter Byetta wurde die tägliche Insulindosis um 13 Einheiten gesteigert, im Vergleich zu 20 Einheiten unter Placebo. Byetta verminderte die nüchtern gemessene Serumglukose um 1,3 mmol/l, Placebo um 0,9 mmol/l. Bei Patienten der Byetta-Gruppe waren die postprandialen Blutglukoseabweichungen nach dem Frühstück und Abendessen signifikant niedriger als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten (Frühstück –2,0 mmol/l unter Byetta versus –0,2 mmol/l unter Placebo; Abendessen –1,6 mmol/l versus +0,1 mmol/l), zum Mittag zeigte sich kein Therapieunterschied. Im Vergleich zu Placebo war Byetta mit einer signifikanten Reduktion des Blutdrucks verbunden, systolisch (–2,7 mmHg unter Byetta vs. +1,7 mmHg unter Placebo) und diastolisch (–1,7 mmHg versus +1,7 mmHg).

In einer Studie über 24 Wochen, in der entweder Insulin lispro-Protaminsuspension oder Insulin glargin zu einer bestehenden Therapie mit Byetta plus Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff oder Metformin und Pioglitazon hinzugefügt wurde, wurde der HbA1c Ausgangswert von 8,2% um 1,2% (n= 170) und 1,4% (n= 167) gesenkt. Unter Insulin lispro-Protaminsuspension zeigte sich eine Gewichtszunahme von 0,2 kg bei einem Ausgangswert von 102 kg und unter Insulin glargin eine Gewichtszunahme um 0,6 kg bei einem Ausgangswert von 103 kg.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der subkutanen Verabreichung an Typ 2 Diabetespatienten erreicht Exenatid innerhalb von 2,1 Stunden mittlere Spitzen-Plasmakonzentrationen. Die mittlere Spitzen-Exenatidkonzentration (C_max) betrug 211 pg/ml und der mittlere Gesamtbereich unter der Kurve (AUC_0–inf) betrug 1036 pg × h/ml nach subkutaner Verabreichung einer 10 µg Dosis Exenatid. Die Exenatid-Exposure erhöhte sich über die Bandbreite der Therapiedosierungen von 5 µg bis 10 µg proportional. Eine ähnliche Exposure wird bei subkutaner Verabreichung in Bauch, Oberschenkel oder Arm erreicht.

Distribution

Das sich ergebende mittlere Verteilungsvolumen von Exenatid beträgt nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis 28,3 l.

Metabolismus

Siehe auch unter «Elimination».

Elimination

Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid überwiegend durch glomeruläre Filtration mit nachfolgender proteolytischer Degradation eliminiert wird. Die sich ergebende mittlere Exenatid-Clearance beim Menschen beträgt 9,1 l/h, und die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 2,4 h. Diese pharmakokinetischen Eigenschaften entwickelt Exenatid unabhängig von der Dosierung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

An Patienten mit diagnostizierter akuter oder chronischer hepatischer Insuffizienz wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt. Exenatid wird primär über die Niere ausgeschieden, daher sollte eine hepatische Dysfunktion die Blutkonzentration von Exenatid nicht beeinflussen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance von 30 bis 50 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion war die Exenatid Clearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nur leicht reduziert (13%ige Reduktion bei leichter und 36%ige Reduktion bei mässiger Nierenfunktionseinschränkung). Bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Clearance signifikant um 84% reduziert.

Ältere Patienten

Daten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einem fortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der Exenatid-Bioverfügbarkeit vermuten. Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten >75 Jahren liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Studie an 13 Patienten mit Typ 2 Diabetes im Alter von 12 bis 16 Jahren, führte eine einzelne Dosis Exenatid (5 µg) zu einer etwas geringeren mittleren Bioverfügbarkeit AUC (16% niedriger) und einer etwas geringeren Spitzenkonzentration C_max (25% niedriger), im Vergleich zu Erwachsenen.

Geschlecht, Rasse, Übergewicht

Geschlecht, Rasse oder Übergewicht der Patienten haben keinen signifikanten Einfluss auf die Exenatid-Pharmakokinetik.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie, Toxizität und Genotoxizität

Die nichtklinischen Daten ergeben keine speziellen Gefahren für den Menschen, geht man von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, oder Genotoxizität aus.

Kanzerogenität

Bei weiblichen Ratten, die 2 Jahre lang Exenatid erhielten, wurde in einer Höchstdosierung von 250 µg täglich eine verstärkte Inzidenz des benignen Thyroid-C-Adenoms beobachtet, wobei die Dosis eine Exenatid-Plasmaexposition im 130-fachen Ausmass der humanen klinischen Exposition bewirkte.

Diese Inzidenz war überlebensberichtigt statistisch nicht signifikant. Es gab keine tumorauslösende Reaktion bei männlichen Ratten oder Mäusen beiderlei Geschlechts.

Reproduktionstoxizität

Tierstudien zeigten keine direkt schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität oder Trächtigkeit der Versuchstiere. In Reproduktions-Toxikologiestudien verursachten hohe Dosen Exenatid eine Schädigung des Skeletts und verzögerten das Wachstum der Föten und Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses medizinische Produkt darf nicht mit anderen kombiniert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit des Pens nach erstmaligem Gebrauch: 30 Tage.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor der ersten Injektion im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Wenn er in Gebrauch ist, sollte der Byetta Pen bei unter 25 °C aufbewahrt werden.

Der Pen darf nicht mit aufgesetzter Nadel aufbewahrt werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Byetta ist eine klare, farblose Lösung. Ein Byetta 5 µg Pen enthält 60 Dosen steriler, konservierter Lösung (1,2 ml). Ein Byetta 10 µg Pen enthält 60 Dosen steriler, konservierter Lösung (2,4 ml).

Byetta muss immer von jener Person verwendet werden, der es verschrieben wurde. Die Bedienungsanleitung für den Pen ist genauestens einzuhalten.

Byetta darf nicht verwendet werden, wenn in der Lösung Partikel schwimmen oder wenn die Lösung trüb und verfärbt ist.

Sollte Byetta eingefroren worden sein, darf das Produkt nicht mehr verwendet werden.

Der Patient sollte angewiesen werden, die Nadel nach jeder Injektion wegzuwerfen. Der Pen wird ohne Nadel aufbewahrt. Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

Zulassungsnummer

57760 (Swissmedic)

Packungen

Byetta Injektionslösung 5 µg Pen 1. (B)

Byetta Injektionslösung 10 µg Pen 1. (B)

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Oktober 2022