AIPS - Einzelabfrage

Toviaz^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fesoterodini fumaras.

Hilfsstoffe

Retardtabletten zu 4 mg: Xylitolum, lactosum monohydricum 91.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).

Retardtabletten zu 8 mg: Xylitolum, lactosum monohydricum 58.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtabletten zu 4 mg: 1 Retardtablette enthält 4 mg Fesoterodinfumarat, entsprechend 3.1 mg Fesoterodin. Hellblaue, ovale Retardtablette, einseitig geprägt mit den Buchstaben «FS».

Retardtabletten zu 8 mg: 1 Retardtablette enthält 8 mg Fesoterodinfumarat, entsprechend 6.2 mg Fesoterodin. Blaue ovale Retardtablette, einseitig geprägt mit den Buchstaben «FT».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Behandlung der hyperaktiven Blase (overactive bladder, OAB) mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.

Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht >25 kg

Behandlung der neurogenen Detrusorhyperaktivität (neurogenic detrusor overactivity, NDO; z.B. bei Spina bifida oder Meningomyelozele).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Hyperaktive Blase bei Erwachsenen

Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und mit einem Körpergewicht >25 kg

Patienten mit einem Gewicht >35 kg: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich. Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis nach einer Woche auf 8 mg einmal täglich gesteigert. Die maximale Tagesdosis beträgt 8 mg.

Patienten mit einem Gewicht von >25 kg bis ≤35 kg: Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis frühestens nach einer Woche auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 8 mg.

Art der Anwendung

Toviaz Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen ganz geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden.

Versäumte Einnahme

Wird eine Dosis versäumt, so sollte die vergessene Einnahme so schnell wie möglich eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Es darf jedoch nicht mehr als eine Dosis pro Tag eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder <6 Jahre

Sicherheit und Wirksamkeit von Fesoterodin wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht. Auch für Kinder mit einem KG <25 kg liegen nur limitierte Daten vor. Eine Anwendung in dieser Alters- und Gewichtsgruppe wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/d nicht überschritten werden.

Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten

^a GFR mithilfe einer validierten GFR-Schätzgleichung für den pädiatrischen Altersbereich der zugelassenen Indikation zu schätzen.

^b Die Dosierung wurde unter der Annahme ähnlicher proportionaler Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren abgeleitet.

^c Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich. Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis nach einer Woche auf 8 mg einmal täglich gesteigert.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erwachsene

Bei schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Toviaz kontraindiziert.

Bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.

Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wurden nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte bei diesen Patienten eine Tagesdosis von 4 mg nicht überschritten werden.

Pädiatrische Patienten

Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Toviaz kontraindiziert.

Patienten mit einem Körpergewicht (KG) ≤35 kg: Bei leichtgradiger oder moderater Leberinsuffizienz wird eine Anwendung von Toviaz nicht empfohlen.

Patienten mit einem KG >35 kg: Bei leichtgradiger oder moderater Leberinsuffizienz beträgt die Maximaldosis 4 mg.

Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»)

Erwachsene

Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.

Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Inhibitoren bei erwachsenen Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.

Bei erwachsenen Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.

Pädiatrische Patienten

Patienten mit einem Körpergewicht >35 kg

Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren beträgt die empfohlene Maximaldosis 4 mg einmal täglich. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit einem Körpergewicht von 25-35 kg

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wird eine Anwendung von Fesoterodin nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren sollte die Maximaldosis auf 4 mg beschränkt werden.

Kontraindikationen

·Harnretention.

·Myasthenia gravis.

·unbehandeltes Engwinkelglaukom.

·verzögerte Magenentleerung.

·toxisches Megakolon.

·schwere Colitis ulcerosa.

·schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).

·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.

·Überempfindlichkeit gegenüber Fesoterodin oder einem der Hilfsstoffe, inkl. Erdnuss auf Grund einer möglichen Kreuz-Reaktion mit Soja (vgl. «Hilfsstoffe»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie andere antimuskarinische Wirkstoffe ist Fesoterodin mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern), sowie bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz) (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

In klinischen Studien schienen poor metaboliser für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich starker unerwünschter Wirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Nach Einnahme von Toviaz wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Toviaz sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.

Toviaz sollte in den folgenden Situationen mit Vorsicht eingesetzt werden:

·obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.

·obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).

·verminderte gastrointestinale Motilität.

·Hiathushernie.

·autonome Neuropathie.

·behandeltes Engwinkelglaukom.

·Nierenfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

·leichte oder moderate Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).

·gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Inhibitors (vgl. «Interaktionen»).

Erwachsene

Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.

Pädiatrische Patienten

Kontrollierte Wirksamkeitsdaten liegen nur bis zu einer Therapiedauer von 12 Wochen vor. Es ist somit nicht bekannt, ob die Wirksamkeit auch im Falle einer Langzeittherapie aufrechterhalten bleibt.

Ausreichende Sicherheitsdaten für pädiatrische Patienten liegen bisher nur über eine Behandlungsdauer von bis zu 6 Monaten vor.

Toviaz Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von C_max und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin auf das 2.0 bzw. 2.5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem KG >35 kg auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Cobicistat, Nelfinavir, Ritonavir (und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern), Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei pädiatrischen Patienten mit einem KG von 25-35 kg wird eine Anwendung von Fesoterodin bei Komedikation mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Mässige CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Fluconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von C_max und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um 19% bzw. 27%.

CYP2D6-Inhibitoren

Mögliche Interaktionen mit CYP2D6-Inhibitoren wurden klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern waren die mittlere C_max und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors kann zu einer höheren Exposition und zu unerwünschten Ereignissen führen. Eine Dosisreduktion auf 4 mg kann erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren

Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Rifampicin 600 mg einmal täglich führte zu einer Reduktion von C_max und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ca. 70% bzw. 75%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird daher nicht empfohlen.

Einfluss von Fesoterodin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.

Orale Antikoagulantien

Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin (8 mg einmal täglich) mit einer Einzeldosis Warfarin (25 mg) hatte keinen relevanten Einfluss auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin. Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Gabe von 8 mg Fesoterodin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0.03 mg, Levonorgestrel 0.15 mg) und war mit keiner relevanten Veränderung der Plasmaspiegel von Estradiol, Progesteron, FSH und LH verbunden. Die Wirksamkeit kombinierter Kontrazeptiva mit den Wirkstoffen Ethinylestradiol und Levonorgestrel wird wahrscheinlich durch Fesoterodin nicht beeinträchtigt. Andere Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften (z.B. Amantadin, trizyklische Antidepressiva, bestimmte Neuroleptika) muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einer Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Fesoterodin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die die Motilität des Gastrointestinaltrakts anregen, wie z.B. Metoclopramid.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Fetotoxizität, siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Toviaz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Toviaz nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine klinischen Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebärfähige Frauen auf die fehlenden Humandaten aufmerksam gemacht und Toviaz nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bisher liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Fesoterodin kann die Behandlung antimuskarinische Effekte verursachen, wie Mundtrockenheit, trockene Augen, Dyspepsie und Obstipation.

Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 erwachsenen Patienten mit OAB, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfektionen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Angioödem (mit Manifestationen wie z.B. periorbitalem Ödem, geschwollenen Lippen und/oder geschwollener Zunge, Pharynxödem).

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dysgeusie, Schläfrigkeit, Hypoästhesien.

Augenerkrankungen

Häufig: trockene Augen.

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: trockener Rachen.

Gelegentlich: pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, trockene Nase.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).

Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Obstipation , Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe.

Gelegentlich: Flatulenz.

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: ALT-Erhöhung, GGT-Erhöhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: trockene Haut, Rash (einschliesslich Exanthem mit Pruritus, Dermatitis und erythematösem, makulösem oder bläschenbildendem Exanthem), Pruritus.

Selten: Urtikaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie.

Gelegentlich: verzögertes Wasserlassen, Restharnbildung, Harnverhalt.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Müdigkeit.

In klinischen Studien mit Fesoterodin wurden Einzelfälle von markanten Leberenzymerhöhungen gemeldet, wobei sich die Inzidenz nicht von jener in der Placebogruppe unterschied. Der Zusammenhang mit der Fesoterodin-Behandlung ist unklar.

Sicherheit in der pädiatrischen Population

Die Sicherheit von Fesoterodin wurde an insgesamt n=131 Patienten mit NDO im Alter von 6 bis <18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten ähnlich jenem bei Erwachsenen mit OAB. Häufigste unerwünschte Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Diarrhoe, Harnwegsinfekte, Mundtrockenheit, Obstipation, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Gewichtszunahme und Kopfschmerzen. Ausserdem wurden Fälle einer Myopie sowie ein asymptomatischer Anstieg der Herzfrequenz beobachtet, wobei letzterer unter 8 mg stärker war als unter 4 mg.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosierung mit antimuskarinischen Wirkstoffen wie Fesoterodin kann zu schweren anticholinergen Wirkungen (z.B. Tachykardie, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit) führen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen sollten eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hypokaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.

Darüber hinaus sollten anticholinerge Symptome wie folgt behandelt werden:

·schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt).

·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine.

·respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung.

·Tachykardie: Betablocker.

·Harnretention: Katheterisierung.

·starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G04BD11

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Fesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Er wird durch unspezifische Plasmaesterasen grösstenteils und schnell zu 5-Hydroxymethyltolterodin (5-HMT), dem aktiven Hauptmetaboliten, hydrolysiert.

Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.

Sicherheitspharmakodynamik

Effekt auf das QTc-Intervall

Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Probanden beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren untersucht. Die mittels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.

Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug unter 4, 8 und 12 mg Fesoterodin 1.9%, 1.3% bzw. 1.4% gegenüber 1.5% unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.

Klinische Wirksamkeit

Hyperaktive Blase bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19–91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.

Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe in beiden Studien jeweils eine statistisch signifikante mittlere Reduktion der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94; Placebo: -1.02 und -1.02). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% bzw. 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79.0% bzw. 74.2%; Placebo 53.4% bzw. 45.1%).

Neurogene Detrusorhyperaktivität (NDO) bei pädiatrischen Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit von Fesoterodin bei pädiatrischen Patienten mit NDO wurden in einer randomisierten, offenen Phase III-Studie untersucht. Die Studie wies eine 12-wöchige, aktiv kontrollierte Phase zur Untersuchung der Wirksamkeit auf, an welche sich eine ebenfalls 12-wöchige unkontrollierte Verlängerungsphase zur Untersuchung der Sicherheit anschloss.

Eingeschlossen wurden n=124 Patienten (69 Knaben, 55 Mädchen) im Alter von 6-<18 Jahren und mit einem Körpergewicht von >25 kg bei Vorliegen einer urodynamisch bestätigten NDO und stabiler neurologischer Erkrankung. Die Patienten erhielten während der gesamten Studie eine fixe Dosis von 4 mg (n=42) oder 8 mg (n=42) Fesoterodin einmal täglich oder Oxybutynin XL Tabletten als aktiven Komparator (n=40). In der Komparator-Gruppe wurde die Therapie mit 5 mg Oxybutynin pro Tag gestartet und danach entsprechend den zugelassenen Dosierungsempfehlungen in Abhängigkeit von Ansprechen und Verträglichkeit angepasst. Die maximale Dosis war mit 25 mg/Tag festgelegt. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Therapie in der Oxybutynin-Gruppe auf Fesoterodin 4 mg oder 8 mg Tabletten (im Ermessen des jeweiligen Prüfarztes) umgestellt.

Bei den meisten Patienten handelte es sich um Kaukasier (52 %) oder Asiaten (44 %) mit einem mittleren Alter von 11 Jahren und einem mittleren Gewicht von 42.8 kg (Bereich 25.1 bis 96.0 kg).

Als Primärendpunkt war die mittlere Veränderung der maximalen zystometrischen Blasenkapazität (MCBC) in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert definiert. Daneben wurden weitere urodynamische Parameter untersucht und das Miktionsverhalten in einem Patiententagebuch dokumentiert.

Unter Fesoterodin kam es zu einer dosisabhängigen Verbesserung der MCBC gegenüber dem Ausgangswert. Unter 4 mg Fesoterodin nahm diese bis Woche 12 um 58.1ml zu (95%-Konfidenzintervall 28.8-87.4 ml), unter 8 mg um 83.4 ml (95%-KI 54.2-112.5 ml). Die Veränderungen unter 8 mg Fesoterodin waren dabei jenen unter dem aktiven Komparator vergleichbar. Für die meisten Sekundärendpunkte fand sich ebenfalls unter beiden Fesoterodin-Dosierungen eine Verbesserung gegenüber Baseline.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden.

Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin (5-HMT) beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady-State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.

Distribution

Die Proteinbindung von 5-HMT beträgt nur ungefähr 50%, eine Bindung erfolgt sowohl an Albumin als auch an Alpha-1-Säure-Glykoprotein. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State 169 l.

Metabolismus

Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten 5-HMT hydrolysiert. 5-HMT unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Metabolisierung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei.

Mittlere C_max und AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.

Elimination

Sowohl hepatischer Metabolismus als auch renale Ausscheidung tragen in relevanter Weise zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der applizierten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Faezes. Nach oraler Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Patienten mit NDO (CYP2D6 Schnell-Metabolisierer) im Alter von 6-17 Jahren und mit einem Gewicht von 35 kg wurden Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance, des Verteilungsvolumens und der Absorptionsratenkonstante von 5-HMT in einer populationskinetischen Analyse auf ungefähr 72 l/h, 68 l bzw. 0.09 h^-1 geschätzt. T_max und Halbwertszeit von 5-HMT wurden auf ungefähr 2.55 h bzw. 7.73 h geschätzt. Bei CYP2D6-Langsam-Metabolisierern war die geschätzte 5-HMT-Exposition etwa doppelt so hoch wie bei Schnell-Metabolisierern.

In Tabelle 1 sind die Post-hoc-Schätzungen der 5-HMT-Exposition im Steady-State bei NDO-Patienten mit einem Gewicht >25 kg unter Fesoterodin 4 mg und 8 mg einmal täglich zusammengefasst.

Tabelle 1: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte [% VK] pharmakokinetischer Parameter des aktiven Metaboliten nach Steady-State-Dosierung von Fesoterodin bei pädiatrischen Patienten mit NDO im Alter von 6–17 Jahren mit einem Körpergewicht >25 kg

VK = Variationskoeffizient; C_max,ss = maximale Plasmakonzentration im Steady-State, AUC_tau,ss = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve im Steady-State über das 24 Wochen-Dosierungsintervall, N = Anzahl der Patienten mit PK-Daten.

Bei Kindern <6 Jahren sowie bei Kindern mit einem KG von ≤25 kg wurde die Pharmakokinetik von Toviaz nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen jüngeren (Durchschnittsalter 30 Jahre) und älteren (Durchschnittsalter 68 Jahre) gesunden männlichen Probanden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren C_max und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden auf das 1.4- bzw. 2.1-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fesoterodin nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30–80 ml/min) waren C_max und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von C_max und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-Fache.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen männlichen und weiblichen Probanden.

Präklinische Daten

In präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme jener, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen.

Supratherapeutische Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin hemmten in geklonten hERG-Kanälen den K⁺-Strom und verlängerten in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzenkonzentration bei schnellen Metabolisierern bzw. das 21-Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.

Reproduktionstoxizität

Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Exposition des ungefähr 5- bis 19-Fachen unter der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommended human dose, MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-fach höheren Exposition als unter der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58743 (Swissmedic).

Packungen

Toviaz 4 mg Retardtabletten: 14 oder 84. [B]

Toviaz 8 mg Retardtabletten: 14 oder 84. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2023.

LLD V017