AIPS - Einzelabfrage

BRILIQUE^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ticagrelorum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten 60 mg

Mannitol (E421), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat (E470b), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol 400, schwarzes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172).

1 Filmtablette 60 mg enthält 0.25 mg Natrium.

Filmtabletten 90 mg

Mannitol (E421), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat (E470b), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Macrogol 400, gelbes Eisenoxid (E172).

1 Filmtablette 90 mg enthält 0.38 mg Natrium.

Schmelztabletten

Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose (E460), Crospovidon (E1202), Xylitol (E967), wasserfreies Calciumhydrogenphosphat (E341), Natriumstearylfumarat, Hydroxypropylcellulose (E463), hochdisperses Siliciumdioxid.

1 Schmelztablette enthält 0.53 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

90 mg: Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit der Markierung «90» über «T» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert. 1 Filmtablette enthält 90 mg Ticagrelor.

60 mg: Runde, bikonvexe, rosa Filmtabletten mit der Markierung «60» über «T» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert. 1 Filmtablette enthält 60 mg Ticagrelor.

Schmelztabletten

90 mg: Runde, flache, kantig abgeschrägte, weisse bis blassrosa Schmelztabletten mit der Markierung «90» über «TI» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BRILIQUE 90 mg

BRILIQUE 90 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom [ACS] (instabile Angina pectoris [UA], Myokardinfarkt ohne ST- Streckenhebung [NSTEMI] bzw. mit ST-Streckenhebung [STEMI]) angewendet. Hierzu zählen Patienten unter medikamentöser Therapie sowie solche, die mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypassoperation (CABG) behandelt werden.

BRILIQUE 60 mg

BRILIQUE 60 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt angewendet. Zusätzlich müssen diese Patienten mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

BRILIQUE 90 mg

Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit BRILIQUE mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.

Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von BRILIQUE klinisch angezeigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten unter BRILIQUE sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist eine initiale Aufsättigungsdosis von ASS empfohlen.

Im Anschluss an eine 12-monatige Behandlung ihres akuten Ereignisses mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich können Patienten mit persistent erhöhtem Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses die Behandlung mit 60 mg BRILIQUE zweimal täglich fortsetzen. Ein hohes Risiko ist definiert durch das Vorliegen von mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

BRILIQUE 60 mg

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurückliegt, ist keine initiale Aufsättigungsdosis von BRILIQUE erforderlich, und die empfohlene Dosis beträgt 60 mg zweimal täglich. Die Datenlage hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Dauerbehandlung mit BRILIQUE 60 mg über 3 Jahre hinaus ist begrenzt. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Behandlung in regelmässigen Abständen während Routineuntersuchungen individuell bewertet werden, vor allem bei einem Behandlungszeitraum von mehr als 3 Jahren.

Patienten unter BRILIQUE 60 mg sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen, ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert.

Die Patienten können die Behandlung mit BRILIQUE 60 mg unabhängig von ihrer vorherigen antithrombozytären Therapie und unabhängig davon, ob die Therapie unterbrochen wurde oder nicht, beginnen. Die Patienten sollten ihre aktuelle antithrombozytäre Therapie absetzen, bevor sie zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt mit BRILIQUE 60 mg, kombiniert mit niedrig dosierter ASS, beginnen.

Art der Anwendung

Filmtabletten:

Für Patienten, welche BRILIQUE nicht als ganze Tabletten schlucken können, ist es möglich, BRILIQUE Tabletten zu feinem Pulver zu zerdrücken, mit einem halben Glas Wasser zu mischen und sofort zu trinken. Das Glas soll mit einem weiteren halben Glas Wasser gespült und der Inhalt sofort getrunken werden. Die aufgelöste Tablette kann ebenfalls via Magensonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die Sonde nach der Verabreichung gut mit Wasser durchgespült wird.

Schmelztabletten:

Die 90-mg Schmelztabletten können als Alternative zu den BRILIQUE 90-mg-Filmtabletten bei Patienten verwendet werden, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Filmtabletten haben. Die Schmelztablette sollte auf die Zunge gelegt werden, wo sie sich schnell im Speichel auflöst. Die aufgelöste Schmelztablette kann dann mit oder ohne Wasser geschluckt werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Schmelztablette kann auch in Wasser aufgelöst und anschliessend über eine nasogastrale Sonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die nasogastrale Sonde nach der Verabreichung des Gemisches mit Wasser gespült wird. Eine 60-mg-Schmelztablette ist nicht erhältlich.

BRILIQUE Film- oder Schmelztabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Ausgelassene Dosis

Unterbrechungen der Therapie sollten vermieden werden. Hat ein Patient die Einnahme von BRILIQUE versäumt, sollte er lediglich die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen.

Umstellung von einer anderen antithrombozytären Therapie auf BRILIQUE

Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf BRILIQUE nach einem vorausgehenden ACS-Ereignis sollten die betreffenden Patienten die erste BRILIQUE-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich BRILIQUE könnte angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes, Myokardinfarktes oder Schlaganfalls einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Aufsättigungsdosis von 180 mg so bald wie möglich gegeben werden, unabhängig davon, welche antithrombozytäre Therapie der Patient zuvor erhalten hat.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. BRILIQUE wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und für Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung gibt es nur beschränkt Informationen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRILIQUE wurden bei Kindern unter 18 Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Aktive pathologische Blutung.

Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Langzeitbehandlung bei Patienten mit einer schweren gastrointestinalen Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate.

Gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschliesslich intrakranieller Blutungen, bei der Behandlung mit BRILIQUE. Bei Patienten mit einem bekannten erhöhten Blutungsrisiko, sollte die Anwendung von BRILIQUE gegen den Nutzen bei der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von BRILIQUE kontraindiziert. BRILIQUE sollte ausserdem bei den folgenden Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden:

·Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder Patienten mit erhöhtem Risiko für traumatische Blutungen inklusive traumatischer intrakranieller Blutungen. Die Anwendung von BRILIQUE ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Kontraindikationen»).

·Patienten mit Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöht, z.B. andere Thrombozytenaggregationshemmern (P2Y₁₂-ADP-Rezeptor-Antagonisten, GPIIb/IIIa Inhibitoren) nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDS), chronische Behandlung mit niedermolekularem Heparin, orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten, neue orale Antikoagulantien) und/oder Fibrinolytika innerhalb von 24 Stunden einer Gabe von BRILIQUE).

In zwei randomisierten, kontrollierten Studien (TICO und TWILIGHT) in Patienten mit ACS, bei denen eine PCI mit einem medikamentenfreisetzenden Stent durchgeführt worden war, wurde gezeigt, dass sich das Blutungsrisiko bei Absetzen von ASS nach Ablauf einer 3-monatigen dualen antithrombozytären Therapie (DAPT mit Ticagrelor und ASS) und anschliessender Weiterbehandlung mit Ticagrelor als singuläre antithrombozytäre Therapie (SAPT) für 9 bzw. 12 Monate verringert. Dabei kam es im Vergleich zur kontinuierlichen DAPT nicht zu einem signifikanten Anstieg des Risikos für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). Die Entscheidung über das Absetzen von ASS nach 3 Monaten DAPT bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko sollte auf der individuellen Nutzen-Risiko Beurteilung (d.h.,der Einschätzung des Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko thrombotischer Ereignisse) beruhen.

Patienten mit vorangegangenem ischämischen Schlaganfall

Patienten mit akutem Koronarsyndrom und vorangegangenem ischämischen Schlaganfall können über einen Zeitraum bis zu 12 Monaten mit BRILIQUE 90 mg behandelt werden (PLATO-Studie). In die PEGASUS-Studie wurden Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt in Kombination mit einem vorangegangenen ischämischen Schlaganfall nicht eingeschlossen. Angesichts fehlender Daten wird daher bei der Behandlung über 12 Monate hinaus zu Vorsicht geraten.

Die antithrombotische Wirkung von BRILIQUE konnte in gesunden Probanden durch Thrombozytentransfusion nicht aufgehoben werden. Ein klinischer Nutzen der Thrombozytentransfusion in Patienten mit Blutungen ist unwahrscheinlich.

Da die gleichzeitige Gabe von BRILIQUE und Desmopressin die Blutungszeit («template-bleeding time») nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.

Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit BRILIQUE kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.

Operationen

·Wenn bei einem Patienten eine Operation erforderlich ist, sollte der Arzt das individuelle klinische Profil des Patienten sowie Nutzen und Risiken einer weiteren antithrombotischen Therapie berücksichtigen, wenn darüber entschieden wird, wann die Behandlung mit BRILIQUE abgesetzt werden sollte.

·Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter BRILIQUE rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter BRILIQUE 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

·Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE höher lag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

·Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation erfolgen soll und eine antithrombotische Wirkung unerwünscht ist, sollte BRILIQUE 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.

Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung

Die Erfahrung mit BRILIQUE bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von BRILIQUE ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Pharmakokinetik»).

Bradyarrhythmie

Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, atrioventrikulärer (AV) Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Post-Marketing Daten geben Hinweise auf eine Häufung bradyarrhythmischer Ereignisse inklusive AV-Block bei BRILIQUE Behandlung von Patienten mit ACS (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), begünstigt durch kardiale Ischämie und Begleitmedikationen mit negativ chronotroper/dromotroper Wirkung. Dies sollte bei der Anpassung der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.

Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe «Interaktionen»).

Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter BRILIQUE mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter BRILIQUE war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit BRILIQUE zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dyspnoe

Dyspnoe wurde bei mit BRILIQUE behandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter BRILIQUE möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). BRILIQUE sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit BRILIQUE beendet werden.

Zentrale Schlafapnoe

Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung wurde in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die BRILIQUE einnahmen. Wenn der Verdacht auf eine zentrale Schlafapnoe besteht, kann eine weitere klinische Beurteilung in Betracht gezogen werden.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

In Zusammenhang mit der Anwendung von BRILIQUE wurde sehr selten über Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura berichtet. Die TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung und erfordert eine sofortige Behandlung.

Interferenz mit Labortests

Thrombozyten-Funktionstests zur Diagnostizierung einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT)

Bei Patienten, die Ticagrelor erhalten hatten, wurde über falsch-negative Ergebnisse von Thrombozyten-Funktionstest auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) berichtet. Dies hängt damit zusammen, dass in dem Test eine Hemmung des P2Y₁₂-Rezeptors auf den Thrombozyten gesunder Spender durch Ticagrelor im Serum/Plasma des Patienten erfolgt. Für die Interpretation von Thrombozyten-Funktionstests auf HIT werden Informationen zur gleichzeitigen Behandlung mit Ticagrelor benötigt.

Bevor ein Absetzen von Ticagrelor in Betracht gezogen wird, sollten Nutzen und Risiko einer Fortsetzung der Therapie abgewogen werden, wobei sowohl der prothrombotische Zustand bei HIT als auch das erhöhte Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Gerinnungshemmern und Ticagrelor zu berücksichtigen sind.

Sonstiges

Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von BRILIQUE im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe «Interaktionen»).

Von einer gleichzeitigen Verabreichung von BRILIQUE und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe «Interaktionen»).

Eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit CYP3A4 Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, weil BRILIQUE die Exposition dieser Substanzen erhöhen kann. Die gleichzeitige Einnahme von BRILIQUE mit Dosen von Simvastatin oder Lovastatin grösser als 40 mg wird nicht empfohlen.

Wenn Digoxin oder Medikamente mit Einfluss auf die Hämostase zusammen mit BRILIQUE verabreicht werden, sind engmaschige klinische und laborchemische Kontrollen erforderlich.

Potente P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) erhöhen die Ticagrelor-Konzentration. Wenn diese Kombination unvermeidbar ist, sollte deren gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Therapieabbruch

Patienten, bei welchen die Behandlung mit BRILIQUE abgebrochen werden muss, tragen ein erhöhtes Risiko von kardialen Ereignissen oder Schlaganfall. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden. Wenn BRILIQUE aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorübergehend abgesetzt werden muss, sollte die Behandlung so schnell wie möglich wiederaufgenommen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko des unerwünschten Ereignisses überwiegt oder wenn die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Film- bzw. Schmelztablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Ticagrelor ist vor allem ein CYP3A4-Substrat und ein leichter Inhibitor von CYP3A4. Ticagrelor ist ebenfalls ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor und erhöht möglicherweise die Konzentration von P-gp-Substraten.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ticagrelor

Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel

Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der C_max und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die C_max und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89 % bzw. 56 % reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit BRILIQUE kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der C_max und AUC von Ticagrelor um 69 % bzw. 174 % und verminderte die C_max des aktiven Metaboliten um 38 %, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit BRILIQUE angewendet werden.

Cyclosporin (PgP und CYP3A-Inhibitor)

Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor C_max und AUC um 130 % bzw. 183 %. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33 % erhöht und die C_max um 15 % verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.

CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Ticagrelor ging mit einer Verminderung der C_max und AUC von Ticagrelor um 73 % bzw. 86 % einher. Die C_max des aktiven Metaboliten war unverändert, und die AUC des aktiven Metaboliten war um 46 % reduziert. Andere CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) dürften die Ticagrelor-Exposition ebenfalls vermindern und könnten die Wirksamkeit von Ticagrelor einschränken.

Andere

Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit BRILIQUE mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und potenten P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) vor, die die Konzentration von Ticagrelor erhöhen könnten. Sofern klinisch indiziert, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine verzögerte oder verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y₁₂-Inhibitoren, einschliesslich Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten, wurde bei mit Morphin behandelten Patienten berichtet (ca. 35 % Reduktion bei Ticagrelor). Diese Interaktion kann mit der reduzierten gastrointestinalen Motilität im Zusammenhang stehen und daher auch für andere Opioide gelten. Die klinische Relevanz ist unbekannt.

Wirkung von Ticagrelor auf andere Arzneimittel

Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel

Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z.B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Simvastatin: Die gemeinsame Gabe von Ticagrelor und Simvastatin bewirkte einen Anstieg der C_max und AUC von Simvastatin um 81 % bzw. 56 % und erhöhte die C_max und AUC von Simvastatinsäure um 64 % bzw. 52 %, wobei einzelne Anstiege um das 2- bis 3-fache verzeichnet wurden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atorvastatin: Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der C_max und AUC von Atorvastatinsäure um 23 % bzw. 36 %. Ähnliche Anstiege von AUC und C_max wurden bei allen Atorvastatinsäure-Metaboliten beobachtet. Diese Anstiege gelten nicht als klinisch bedeutsam.

Ein ähnlicher Effekt auf andere Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. 93 % der Patienten der PLATO-Studie nahmen verschiedene Statine ein. Es kamen in dieser Kohorte keine Bedenken über die Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme mit Statinen auf.

Über CYP2C9 metabolisierte Arzneimittel

Tolbutamid

Die kombinierte Anwendung von Ticagrelor und Tolbutamid führte zu keiner Veränderung der Plasmaspiegel. Eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Dies deutet darauf hin, dass es sich bei Ticagrelor nicht um einen CYP2C9-Inhibitor handelt und eine Veränderung der CYP2C9-vermittelten Metabolisierung von Arzneimitteln wie Warfarin und Tolbutamid unwahrscheinlich ist.

Pharmakodynamische Interaktionen mit Vitamin K Antagonisten können jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Gabe von Ticagrelor und Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte sich die Exposition gegenüber Ethinylestradiol um ungefähr 20 %, während die Pharmakokinetik von Levonorgestrel unverändert blieb. Es wird keine klinisch relevante Wirkung auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva erwartet, wenn Levonorgestrel und Ethinylestradiol gemeinsam mit BRILIQUE angewendet werden.

Über CYP2D6-metabolisierte Arzneimittel – Venlafaxin

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und Venlafaxin resultieren keine Veränderungen in der AUC und C_max von O-Desmethylvenlafaxin bzw. der AUC von Venlafaxin. Die C_max von Venlafaxin war nach Gabe einer Einzeldosis von Ticagrelor um 22 % erhöht. Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Ticagrelor-Plasmaspiegel. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Ticagrelor kein CYP2D6-Inhibitor ist, und es unwahrscheinlich ist, dass Ticagrelor den über CYP2D6 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Venlafaxin oder Metoprolol beeinflusst.

P-glykoprotein(P-gp)-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor führte zu einem Anstieg der C_max von Digoxin um 75 % und der AUC um 28 %. Die mittlere C_min von Digoxin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor um 30 % erhöht, wobei es in Einzelfällen zu einer maximalen Erhöhung auf das 2-fache kam. In Gegenwart von Digoxin wurden die Cmax und die AUC von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten nicht beeinflusst. Daher wird eine geeignete klinische Überwachung und/oder Kontrolle der Laborwerte empfohlen, wenn PgP-abhängige Wirkstoffe mit einem engen therapeutischen Index, z.B. Digoxin oder Cyclosporin, gemeinsam mit BRILIQUE angewendet werden.

Andere Begleittherapien

Rosuvastatin

Ticagrelor beeinflusst möglicherweise die renale Ausscheidung von Rosuvastatin und erhöht dadurch das Risiko der Akkumulation von Rosuvastatin. In einigen Fällen führte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin zu einer Abnahme der Nierenfunktion, einem erhöhten CPK-Spiegel und einer Rhabdomyolyse; der genaue Mechanismus hierfür ist nicht bekannt.

Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.

In klinischen Studien wurde BRILIQUE je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.

Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Arzneimitteln, die bekanntermassen die Hämostase verändern, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund von Berichten über abnormale kutane Blutungen mit SSRI (z.B. Paroxetin, Sertralin und Citalopram) wird bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI mit BRILIQUE zur Vorsicht geraten, da dieses das Blutungsrisiko erhöhen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es wurden keine klinischen Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von BRILIQUE bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). BRILIQUE sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ticagrelor beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticagrelor und der aktive Metabolit in die Muttermilch ausgeschieden werden. BRILIQUE sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BRILIQUE auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird angenommen, dass BRILIQUE keinen oder einen nur vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Während der Behandlung mit BRILIQUE wurde über Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten daher beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von BRILIQUE wurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.

Die Sicherheit von BRILIQUE 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.

In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit BRILIQUE 90 mg bei 277 Tagen. Die mit BRILIQUE 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4 % vs. 5.4 %).

Die Sicherheit von BRILIQUE bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, welcher mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse wurde in der PEGASUS-Studie untersucht, in der Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg zweimal täglich oder 90 mg zweimal täglich kombiniert mit ASS mit Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie und anderen Standardtherapien verglichen wurden. Die mediane Behandlungsdauer für BRILIQUE 60 mg betrug 29.4 Monate. In der PEGASUS-Studie zeigte sich bei Patienten unter BRILIQUE eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse als bei Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie (16.1 % für BRILIQUE 60 mg mit ASS vs. 8.5 % für eine alleinige ASS-Therapie).

Die bei Patienten unter Ticagrelor am häufigsten gemeldeten, unerwünschten Ereignisse waren Blutungen und Dyspnoe.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in den klinischen Phase-III-Studien PEGASUS und PLATO festgestellt.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach MedDRA-Organklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10),

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Tumorblutungen (z.B. Blutung von Blasenkarzinom, Magenkarzinom, Dickdarmkarzinom).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Blutungen aufgrund gestörter Hämostase (z.B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathese) (10.3 %).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: erhöhter Harnsäurespiegel^a (22.1 %).

Häufig: Gicht.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Synkope.

Gelegentlich: Intrakranielle Blutung (d.h. spontane, eingriffsbedingte oder traumatische intrakranielle Blutungen).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenblutungen (z.B. intraokular, konjunktival, retinal).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Gelegentlich: Blutungen im Ohr.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (15.7 %).

Häufig: Blutungen der Atemwege (z.B. Epistaxis, Hämoptyse).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gastrointestinale Blutung (z.B. Zahnfleischblutung, rektale Blutung, Blutung aus Magengeschwür), Durchfall, Übelkeit.

Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Subkutane oder dermale Blutung (z.B. Ekchymose, Hautblutung, Petechien), Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskuläre Blutung (z.B. Hämarthrose, Muskelblutung).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Blutung im Harntrakt (z.B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitis).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Blutungen des Reproduktionssystems (z.B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutung).

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Kreatininwerte im Blut^a.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Blutungen nach Eingriffen, traumatische Blutung (z.B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische hämorrhagische Blutung).

^a Häufigkeiten wurden von Laboruntersuchungen abgeleitet (Harnsäure bis >ULN vom Ausgangswert unterhalb oder innerhalb des Referenzbereichs. Anstieg des Kreatins um >50 % vom Ausgangswert) und nicht von der Rohinzidenz von Berichten von unerwünschten Ereignissen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von BRILIQUE beobachtet. Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Ausschlag.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Bradyarrhythmie, AV Block (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ergebnisse zu Blutungsereignissen aus PLATO

Hauptausschlusskriterien waren ein erhöhtes Risiko für Blutungen, klinisch bedeutsame Thrombozytopenie oder Anämie, intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte, gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage. Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PLATO-Studie ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)

In der PLATO-Studie wurden die folgenden Definitionen für Blutungen verwendet:

«Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung»: tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten

«Sonstige Major-Blutung»: Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.

«Minor-Blutung»: Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.

«TIMI Major»: lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15 %.

«TIMI Minor»: Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.

In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten «Gesamt-Major»-Blutung unter BRILIQUE nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2 %) unter BRILIQUE 90 mg zweimal täglich und 23 (0.3 %) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter BRILIQUE signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen BRILIQUE und Clopidogrel nicht signifikant.

CABG-bedingte Blutung: In PLATO trat bei 42 % der 1584 Patienten (12 % der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine «Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung» nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht-CABG-bedingte Blutung und nicht-Eingriffs-bedingte Blutung: BRILIQUE und Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter BRILIQUE häufiger zu PLATO-definierten «Gesamt-Major»-, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter BRILIQUE mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter BRILIQUE häufiger (2.9 %) als unter Clopidogrel (1.2 %; p < 0.001).

Weder Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapien noch medizinische Vorgeschichte, einschliesslich Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte, liessen auf eine allgemeine oder nicht-eingriffsbedingte PLATO-definierte Major-Blutung schliessen. Es wurde keine besondere Gruppe mit erhöhtem Risiko für Blutungen ausgemacht.

Intrakranielle Blutung: Es gab unter BRILIQUE mehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen (n= 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0.3 %) als unter Clopidogrel (n= 14 Blutungen, 0.2 %), wobei 11 Blutungen unter BRILIQUE und 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied bei den tödlichen Blutungen insgesamt. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.

Ergebnisse zu Blutungsereignissen in PEGASUS

Hauptausschlusskriterien waren der geplante Gebrauch von Arzneimitteln, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können; Blutungsstörungen oder eine Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakraniellen Blutungen; Zentralnervensystemtumor; intrakranielle Gefässanomalie; gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate, intrakranielle oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.

Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PEGASUS-Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 – Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 36 (PEGASUS)

Definition der Blutungskategorien:

TIMI Major: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER klinisch manifeste Blutungszeichen in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins (Hb) um ≥5 g/dl oder, falls kein Hb-Wert zur Verfügung steht, mit einem Abfall des Hämatokrits (Hct) um ≥15 %.

Tödlich: Ein Blutungsereignis, das direkt zum Tod innerhalb von 7 Tagen führte.

Andere TIMI Major: Nichttödliche, nicht-intrakranielle TIMI-Major-Blutung.

TIMI Minor: Klinisch manifeste Blutung mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl.

TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd: Eine Intervention erfordernd, ODER eine Hospitalisierung erfordernd ODER eine Untersuchung erfordernd.

PLATO Major Tödlich/Lebensbedrohlich: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER intraperikardiale Blutung mit Herztamponade, ODER mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die eine Behandlung mit Pressoren/Inotropika oder einen chirurgischen Eingriff erfordert ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um >50 g/L ODER ≥4 transfundierte Erythrozyteneinheiten.

Andere PLATO Major: Eine erhebliche Behinderung verursachend, ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl, ODER 2-3 transfundierte Erythrozyteneinheiten.

PLATO Minor: Medizinische Intervention erforderlich, um Blutung zu stoppen oder zu behandeln.

In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3 %) unter BRILIQUE 60 mg und 12 (0.3 %) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter BRILIQUE 60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie «Andere TIMI Major», die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.

Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien «TIMI Major oder Minor» sowie «PLATO Major» und «PLATO Major oder Minor» dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter BRILIQUE 60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2 % bzw. 1.5 %). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als «TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd»), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.

Das Blutungsprofil von BRILIQUE 60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien «TIMI Major», «TIMI Major oder Minor» und «PLATO Major» einheitlich aus.

Intrakranielle Blutung: Spontane intrakranielle Blutungen wurden unter BRILIQUE 60 mg und einer alleinigen ASS-Therapie mit ähnlicher Häufigkeit berichtet (n=13, 0.2 % in beiden Behandlungsgruppen). Traumatische und eingriffsbedingte intrakranielle Blutungen traten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg etwas häufiger auf (n=15, 0.2 %) als unter alleiniger ASS-Therapie (n=10, 0.1 %). Insgesamt kam es zu 6 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter BRILIQUE 60 mg und zu 5 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter alleiniger ASS-Therapie. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.

Dyspnoe

In PLATO wurde bei 13.8 % der mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich, und bei 7.8 % der mit 75 mg Clopidogrel behandelten Patienten über Dyspnoe als Nebenwirkung berichtet. Dyspnoesymptome waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität und besserten häufig, ohne dass ein Therapieabbruch nötig war. Dyspnoe trat meist zu Beginn der Behandlung auf; 87 % der Patienten mit Dyspnoe hatten nur eine einzige Episode.

Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7 % der mit BRILIQUE behandelten Patienten und bei 0.4 % bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter BRILIQUE auf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Es gab keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von BRILIQUE auf die Lungenfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der PEGASUS-Studie wurde bei 14.2 % der Patienten unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich und bei 5.5 % der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Im Fall einer Überdosierung sollte auf diese möglichen Nebenwirkungen geachtet sowie eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AC24

Wirkungsmechanismus

BRILIQUE enthält als Wirkstoff Ticagrelor, einen Stoff der chemischen Klasse der Cyclopentyl-Triazolopyrimidine (CPTP). Es handelt sich um einen oralen, direkt wirkenden, selektiven und reversibel bindenden P2Y₁₂-Rezeptor- Antagonisten, der in der Lage ist, die Adenosindiphospat (ADP)-vermittelte P2Y₁₂-abhängige Thrombozytenaktivierung und -aggregation zu verhindern. Ticagrelor verhindert dabei nicht die Bindung des Rezeptors mit ADP, sondern verhindert mit seiner Bindung an den P2Y₁₂–Rezeptor die ADP-induzierte Signalübertragung.

Da Thrombozyten an der Auslösung und/oder Entwicklung thrombotischer Komplikationen bei Atherosklerose beteiligt sind, kann eine Hemmung der Thrombozytenfunktion das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie Herz-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall vermindern.

Ticagrelor verfügt über einen weiteren Wirkmechanismus, indem es über eine Hemmung des equilibrativen Nukleosidtransporters-1 (ENT-1) einen Anstieg der lokalen endogenen Adenosinspiegel herbeiführt. Adenosin wird bei vorhandener Hypoxie und Gewebeschädigung durch Abbau von freigesetztem Adenosintriphosphat und -diphosphat (ATP und ADP) lokal synthetisiert. Da der Abbau von Adenosin im Wesentlichen auf den Intrazellularraum beschränkt ist, führt die Hemmung von ENT-1 durch Ticagrelor zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Adenosin. Ticagrelor besitzt keine klinisch bedeutsame unmittelbare Wirkung auf Adenosinrezeptoren (A₁, A_2A, A_2B, A₃) und wird nicht zu Adenosin verstoffwechselt. Es wurden zahlreiche Adenosinwirkungen dokumentiert, hierzu zählen: Vasodilatation, Thrombozytenhemmung, Modulation von Entzündung und Induktion von Dyspnoe, welche zum klinischen Profil von Ticagrelor beitragen dürften.

Pharmakodynamik

Einsetzen der Wirkung

Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet.

Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41 % zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89 %, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90 % der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA > 70 %.

Aussetzen der Wirkung

Wenn eine CABG geplant ist, ist das Blutungsrisiko durch Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel erhöht, wenn es weniger als 96 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt wird.

Daten zur Therapieumstellung

Die Umstellung von Clopidogrel 75 mg einmal täglich auf BRILIQUE 90 mg zweimal täglich führt zu einem absoluten IPA-Anstieg um 26.4 %, umgekehrt geht eine Umstellung von BRILIQUE auf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5 % einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf BRILIQUE umgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Adenosin-Mechanismus (ENT-1)

Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y₁₂-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen») teilweise adenosinvermittelt ist.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von BRILIQUE stammt aus zwei Phase-III-Studien:

·Aus der PLATO-Studie [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], ein Vergleich von BRILIQUE mit Clopidogrel, jeweils verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien (Akutes Koronarsyndrom)

·Aus der Studie PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], ein Vergleich von BRILIQUE in Kombination mit ASS mit einer alleinigen ASS-Therapie. (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)

PLATO-Studie (Akutes Koronarsyndrom)

Die PLATO Studie untersuchte 18'624 Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden Symptome einer instabilen Angina pectoris (IA), eines Myokardinfarktes ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) oder eines Myokardinfarktes mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) auftraten und die bereits medizinisch behandelt wurden, oder bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Vor dem Hintergrund einer täglichen ASS-Einnahme zeigte BRILIQUE 90 mg bei zweimal täglicher Einnahme eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel 75 mg täglich, im Hinblick auf die Prävention des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer (CV)-Tod, Myokardinfarkt (MI), oder Schlaganfall, wobei die Differenz hauptsächlich auf CV-Tod und MI zurückzuführen war. Die Patienten erhielten eine 300-mg-Initialdosis von Clopidogrel (600 mg möglich im Falle von PCI) oder 180 mg BRILIQUE.

Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion [ARR] 0.6 % und relative Risikoreduktion [RRR] von 12 % nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1.9 % pro Jahr mit einer RRR von 16 %. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit BRILIQUE zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit BRILIQUE anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).

Die Wirkung der Behandlung mit BRILIQUE verglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe «Interaktionen»); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung (invasiv oder medikamentös).

Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10 % der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen BRILIQUE günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei BRILIQUE mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, BRILIQUE begleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem (CV) Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (PLATO)

BRILIQUE verminderte sowohl in der instabilen Angina pectoris/NSTEMI als auch in der STEMI-Population das Auftreten des zusammengesetzten primären Endpunkts im Vergleich zu Clopidogrel.

Tabelle 3: Analyse der Primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in PLATO

^a RRR= (1-Hazard Ratio) x 100 %. Negative Werte für die Reduktion des relativen Risikos entsprechen einem Anstieg des relativen Risikos

** nominaler p-Wert, nicht formal statistisch signifikant durch ein vorher festgelegtes hierarchisches Testverfahren

^b SRI= Severe Recurrent Cardiac Ischaemia

^c RI= Recurrent Cardiac Ischaemia

^d TIA= Transitional Ischaemic Attack

^e ATE= Arterial Thrombotic Events

Holter-Substudie

Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3'000 Patienten durch. Bei ca. 2'000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter BRILIQUE mehr Patienten ventrikuläre Pausen (6.0 %) als unter Clopidogrel (3.5 %); nach einem Monat traf dies für 2.2 % bzw. 1.6 % zu (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines ACS war ausgeprägter bei BRILIQUE-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (9.2 % versus 5.4 % bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4.0 % bei denen mit versus 3.6 % bei denen ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2.0 % versus 2.1 % für BRILIQUE-Patienten mit bzw. ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; und 3.8 % versus 1.4 % bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).

PLATO genetische Substudie

Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von BRILIQUE gegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen BRILIQUE und Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren «Loss of function» Allelen für CYP2C19 unter BRILIQUE verglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem «Loss of Function» Allel.

Zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt

Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte «Gesamt-Major»-Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von BRILIQUE gegenüber Clopidogrel (RRR 8 %, ARR 1.4 %, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.

PEGASUS-Studie (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)

Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit BRILIQUE in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.

Risikofaktoren

Die Patienten waren für eine Studienteilnahme geeignet, wenn sie mindestens 50 Jahre alt waren, einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten (1 bis 3 Jahre vor der Randomisierung) und mindestens einen der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufwiesen:

·einen zweiten vorangegangenen Myokardinfarkt

·dokumentierte Mehrgefäss-KHK

·Diabetes mellitus, der eine Medikation erfordert

·Alter ≥65 Jahre

·chronische nichtterminale Niereninsuffizienz.

Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS

Tabelle 4 - Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS

Hazard Ratio und p-Werte für BRILIQUE vs. ASS allein separat berechnet anhand eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit Behandlungsgruppe als einzige explanatorische Variable.

Kaplan-Meier-Prozentanteil berechnet nach 36 Monaten.

Hinweis: Die Anzahl von Erstereignissen der Komponenten kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall stellen die tatsächliche Anzahl von Erstereignissen für die jeweilige Komponente dar und werden nicht zur Anzahl der Ereignisse des kombinierten Endpunkts hinzuaddiert.

(s) Zeigt statistische Signifikanz an.

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; KM= Kaplan-Meier; MI = Myokardinfarkt; N = Anzahl Patienten.

Sowohl das 60-mg- als auch das 90-mg-zweimal-täglich-BRILIQUE-Regime hat sich, jeweils in Kombination mit ASS, bei der Prävention thrombotischer Ereignisse (kombinierter Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie als überlegen erwiesen. Dabei wurde während des gesamten Studienzeitraums ein konsistenter Behandlungseffekt beobachtet, der zu einer 16 %igen RRR und 1.27 %igen ARR im Fall von BRILIQUE 60 mg bzw. zu einer 15 %igen RRR und 1.19 %igen ARR im Fall von BRILIQUE 90 mg führte.

Obwohl das Wirksamkeitsprofil von BRILIQUE 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg BRILIQUE zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.

Im Vergleich zu ASS allein reduzierte BRILIQUE 60 mg zweimal täglich signifikant den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Zur Reduktion des primären kombinierten Endpunkts trug jede der einzelnen Komponenten bei (kardiovaskulärer Tod 17 % RRR, Myokardinfarkt 16 % RRR, Schlaganfall 25 % RRR).

Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit BRILIQUE 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.

Der Nutzen von BRILIQUE hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter BRILIQUE 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).

Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis 360 (17 % RRR) und von Tag 361 und danach (16 % RRR) war ähnlich. Dieser Effekt war während der gesamten Studie konsistent, mit einer Dauer von bis zu 48 Monaten (Median 33 Monate). Die Konsistenz der RRR über die Zeit deutet darauf hin, dass eine Fortführung der Behandlung mit BRILIQUE so lange angemessen ist, wie der Patient ein hohes Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Der Behandlungseffekt von BRILIQUE 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.

Die mit BRILIQUE verbundenen Vorteile waren zudem unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärer Therapien, darunter Lipidsenker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblocker, Nitrate und Protonenpumpenhemmer (siehe «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde das primäre Ziel einer Reduktion der Rate vasookklusiver Krisen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit Sichelzellanämie nicht erreicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane t_max beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen t_max von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die C_max 529 ng/ml und die AUC 3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die C_max und 0.42 für die AUC.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36 % geschätzt (Spannweite 25.4 % bis 64.0 %). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die C_max von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21 % und einer Verminderung der C_max des aktiven Metaboliten um 22 %. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.

Filmtabletten:

Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und C_max innerhalb von 80-125 % für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.

Schmelztabletten:

Ticagrelor Schmelztabletten, aufgelöst im Speichel und ohne Wasser geschluckt oder in Wasser suspendiert und durch eine nasogastrale Sonde in den Magen verabreicht, waren bioäquivalent zu den geschluckten Filmtabletten (AUC und C_max innerhalb von 80–125 % der Werte für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Wenn die Schmelztablette in Speichel aufgelöst und mit Wasser geschluckt wurde, war die AUC für Ticagrelor ähnlich, wobei die C_max etwa 15 % geringer war als bei der Filmtablette. Es ist unwahrscheinlich, dass die beobachtete Differenz der C_max eine klinische Relevanz hat.

Distribution

Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99 %).

Metabolismus

CYP3A ist das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten. Die Interaktionen von Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung. Ticagrelor und der aktive Metabolit sind schwache P-Glycoprotein-Inhibitoren.

Der wichtigste Metabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX. Entsprechend seiner in vitro-Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y₁₂ auf den Thrombozyten ist dieser Metabolit ebenfalls aktiv. Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 30-40 % der Exposition gegenüber Ticagrelor.

Elimination

Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84 % der Radioaktivität wiedergefunden (57.8 % in den Fäzes, 26.5 % im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1 % der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t_1/2 lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.

Linearität/Nicht Linearität

Ticagrelor verfügt über eine lineare Pharmakokinetik über die Zeit, und die Exposition gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten (AR-C124910XX) verhält sich im therapeutischen Dosisbereich nahezu dosisproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die C_max und AUC für Ticagrelor 12 % bzw. 23 % höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition gegenüber Ticagrelor lag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr 20 % niedriger und gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr 17 % höher als bei nierengesunden Probanden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterzogen, lagen die Werte für AUC und C_max nach Verabreichung von 90 mg BRILIQUE an einem dialysefreien Tag um 38 % bzw. 51 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet, wenn BRILIQUE unmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49 % bzw. 61 %), was zeigt, dass BRILIQUE nicht dialysierbar ist. Die Exposition des aktiven Metaboliten erhöhte sich in geringerem Mass (AUC 13 – 14 % und C_max 17 – 36 %). Der IPA-Effekt von BRILIQUE war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unabhängig von der Dialyse und ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63 % für C_max und 52 % für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60 % für C_max und 48 % für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Klinische Daten in der pädiatrischen Population sind limitiert. BRILIQUE ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ethnizität

Bei Patienten asiatischer Abstammung fällt die Bioverfügbarkeit im Mittel 39 % höher aus als bei kaukasischen Patienten. Patienten, die sich selbst als Farbige bezeichneten, wiesen eine um 18 % niedrigere Bioverfügbarkeit von Ticagrelor auf als kaukasische Patienten. In klinischen pharmakologischen Studien war die Exposition (C_max und AUC) gegenüber Ticagrelor bei japanischen Probanden etwa 40 % (20 % nach Adjustierung für das Körpergewicht) höher als bei Kaukasiern. Die Exposition bei Patienten, welche sich selber als Hispanics oder Latino bezeichneten, war gleich wie diejenige bei Kaukasiern.

Geschlecht

Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten verzeichnet. Die Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zu Ticagrelor und seinem Hauptmetaboliten (AR-C124910XX) kein unvertretbares Risiko von unerwünschten Wirkungen beim Menschen erkennen.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, waren aber im Tiermodell bei Expositionen zu verzeichnen, die ähnlich oder höher ausfielen als bei der klinischen Prüfung, und könnten daher für die klinische Anwendung relevant sein: gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Reizungen.

Kanzerogenität

In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.

Genotoxizität

Ticagrelor wurde in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests untersucht und hat sich dabei nicht als genotoxisch erwiesen.

Reproduktionstoxizität

Ticagrelor führte bei weiblichen Ratten zu Zyklusunregelmässigkeiten (meistens verlängerte Zyklen), hatte aber keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten insgesamt.

Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.

Studien mit Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt, bei leicht reduzierter Zunahme des Körpergewichts der Mutter und reduzierter Lebensfähigkeit und verringertem Geburtsgewicht der Neugeborenen sowie verzögertem Wachstum.

Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61389 (Swissmedic)

66822 (Swissmedic)

Packungen

Filmtabletten zu 60 und 90 mg in Blisterpackungen (Kalenderpackungen) zu 56 und 168 Filmtabletten. [B]

Filmtabletten zu 90 mg in Blisterpackungen (Kreuzblistern) zu 100 (10x10) Filmtabletten. [B]

Schmelztabletten zu 90 mg in Blisterpackungen (Kreuzblister) zu 10 Schmelztabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

November 2023