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Xalkori®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Crizotinibum.

Hilfsstoffe

Hartkapsel zu 200 mg: Silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxydatum nigrum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, kalii hydroxidum.

Natriumgehalt: 0.84 mg pro Hartkapsel.

Hartkapsel zu 250 mg: Silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, kalii hydroxidum.

Natriumgehalt: 1.05 mg pro Hartkapsel.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel.

Hartkapseln zu 200 mg: 1 Hartkapsel enthält 200 mg Crizotinib. Rosa und weisse Hartkapsel mit Aufdruck «Pfizer» auf dem Oberteil und «CRZ 200» auf dem Unterteil.

Hartkapseln zu 250 mg: 1 Hartkapsel enthält 250 mg Crizotinib. Rosa Hartkapsel mit Aufdruck «Pfizer» auf dem Oberteil und «CRZ 250» auf dem Unterteil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Xalkori ist für die first-line Behandlung von Patienten mit anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.

Xalkori ist für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem ALK-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.

Xalkori ist für die Behandlung von Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.

Kinder und Jugendliche

Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥6 bis <18 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem anaplastisch-grosszelligem Lymphom (ALCL) indiziert.

Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥6 bis <18 Jahre) mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem ALK-positivem, inflammatorischem myofibroblastischem Tumor (IMT) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Vor Therapiebeginn muss die Diagnose ALK-positives NSCLC, ROS1-positives NSCLC, ALK-positives ALCL oder ALK-positiver IMT gesichert werden.

Die Untersuchung auf ALK-positives NSCLC, ROS1-positives NSCLC, ALK-positives ALCL oder ALK-positiven IMT sollte von Laboratorien durchgeführt werden, die in der Anwendung der entsprechenden Technologie ausgewiesene Erfahrung haben. Eine unsachgemässe Durchführung der Untersuchung kann unzuverlässige Ergebnisse zur Folge haben.

Übliche Dosierung

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC

Die empfohlene Dosierung von Crizotinib beträgt 250 mg zweimal täglich, oral eingenommen.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Die empfohlene Dosierung von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit ALCL oder IMT beträgt 280 mg/m2 zweimal täglich, oral eingenommen.

Die empfohlene Initialdosis für Crizotinib bei pädiatrischen Patienten auf Basis der Körperoberfläche (KOF) ist in Tabelle 1 aufgeführt. Bei Bedarf kann die gewünschte Dosis durch Kombination unterschiedlicher Stärken von Crizotinib-Kapseln erreicht werden. Da pädiatrische Patienten möglicherweise Probleme mit dem Schlucken ganzer Hartkapseln haben, muss vor der Verordnung von Crizotinib geprüft werden, ob die Hartkapseln im Ganzen geschluckt werden können. Pädiatrischen Patienten ist Crizotinib unter Aufsicht eines Erwachsenen zu verabreichen.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Crizotinib bei Kindern mit ALK-positivem ALCL unter einem Alter von 3 Jahren oder ALK-positivem IMT unter einem Alter von 2 Jahren vor.

In Tabelle 1 ist die Dosierung für pädiatrische Patienten aufgeführt, die Kapseln im Ganzen schlucken können.

Tabelle 1. Crizotinib Initialdosis für pädiatrische Patienten (280 mg/m2 zweimal täglich)

Körperoberfläche (KOF)*

Dosis (zweimal täglich)

Gesamttagesdosis

0.60-0.80 m2

200 mg

(1x 200 mg Kapsel)

400 mg

0.81-1.16 m2

250 mg

(1x 250 mg Kapsel)

500 mg

1.17-1.51 m2

400 mg

(2x 200 mg Kapsel)

800 mg

1.52-1.69 m2

450 mg

(1x 200 mg Kapsel + 1x 250 mg Kapsel)

900 mg

≥1.70 m2

500 mg

(2x 250 mg Kapsel)

1000 mg

* Eine Dosisempfehlung für Patienten mit einer KOF unter 0.60 m2 liegt nicht vor.

 

Therapiedauer

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC

Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Die Behandlung sollte bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder Fortschreiten der Erkrankung fortgeführt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Falls eine Dosisreduktion bei Patienten, welche mit zweimal täglich 250 mg Crizotinib behandelt werden, erforderlich ist, sollte die Dosis wie folgt reduziert werden:

·Erste Dosisreduktion: Xalkori 200 mg zweimal täglich

·Zweite Dosisreduktion: Xalkori 250 mg einmal täglich

·Bei Unverträglichkeit von Xalkori 250 mg einmal täglich: Therapieabbruch

Die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in Tabellen 2 und 3 aufgeführt. Für Patienten, welche mit tieferen Dosen als 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt werden, sind die Empfehlungen in den Tabellen 2 und 3 entsprechend anzuwenden.

Tabelle 2. Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizitäta

CTCAEb Grad

Crizotinib Dosierung

Grad 3

Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der gleichen Dosis fortfahren.

Grad 4

Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der nächsttieferen Dosis fortfahrenc, d.

 

a ausser Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistische Infektion assoziiert)

b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events

c Bei erneutem Auftreten Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit einer Dosis von 250 mg einmal täglich fortfahren. Bei erneutem Auftreten einer Toxizität vom Grad 4 permanenter Therapieabbruch.

d Bei Patienten, welche mit 250 mg einmal täglich behandelt werden, oder deren Dosis auf 250 mg einmal täglich reduziert wurde, ist die Behandlung während der Evaluierung zu unterbrechen.

Tabelle 3. Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität

CTCAEa Grad

Crizotinib Dosierung

Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 oder 4

Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad ≤1

Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤1 oder Ausgangswert, dann mit der nächsttieferen Dosis fortfahrenb, c.

Erhöhung der ALT oder AST Grad 2, 3 oder 4 mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse)

Therapieabbruch.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (alle Grade)d

Therapieabbruch.

QTc-Verlängerung Grad 3

Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit der nächsttieferen Dosis fortfahrenb, c.

QTc-Verlängerung Grad 4

Therapieabbruch.

Bradykardie Grad 2 und 3e

(Symptomatisch, eventuell medizinische Intervention erforderlich)

Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1 oder bis Herzfrequenz ≥60 Schläge pro Minute.

Evaluation der Komedikation (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Bradykardie»). Falls die Komedikation abgesetzt oder ihre Dosis angepasst wurde, kann die Therapie nach Erholung mit der bisherigen Crizotinib-Dosis fortgesetzt werden.

Wenn die Bradykardie nicht auf eine Begleitbehandlung zurückzuführen ist, kann die Crizotinib-Behandlung nach Erholung mit einer reduzierten Dosisc weitergeführt werden.

Bradykardie Grad 4e, f

(Lebensbedrohlich – dringend medizinische Intervention erforderlich)

Falls keine Komedikation vorliegt, welche zu Bradykardie führen kann, muss die Therapie abgebrochen werden, ansonsten Wiederaufnahme der Crizotinib-Behandlung mit 250 mg einmal täglichc nach Erholung auf Grad ≤1 oder bis Herzfrequenz ≥60 Schläge pro Minute, wobei häufiges Monitoring notwendig ist.

 

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events.

b Bei erneutem Auftreten Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit einer Dosis von 250 mg einmal täglich fortfahren. Bei erneutem Auftreten einer Toxizität ≥Grad 3 permanenter Therapieabbruch.

c Bei Patienten, welche mit 250 mg einmal täglich behandelt werden, oder deren Dosis auf 250 mg einmal täglich reduziert wurde, ist die Behandlung während der Evaluierung zu unterbrechen.

d Nicht auf eine Progression des NSCLC, andere pulmonale Erkrankungen, Infektionen oder Bestrahlungsfolgen zurückzuführen.

e Herzfrequenz <60 Schläge pro Minute.

f Permanenter Therapieabbruch aufgrund von Rückfallgefahr.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Wenn bei Patienten, die mit der empfohlenen Initialdosis behandelt werden, eine Dosisreduktion erforderlich wird, sollte die Crizotinib-Dosis gemäss Empfehlungen zur Dosisreduktion in Tabelle 4 verringert werden. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit».

Tabelle 4. Empfohlene Dosisreduktion von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten

Körperoberfläche (KOF)

Erste Dosisreduktion
(215 mg/m2 zweimal täglich)

Zweite Dosisreduktion
(165 mg/m2 zweimal täglich)

Dosis

Gesamttagesdosis

Dosis

Gesamttagesdosis

0.60-0.80 m2

250 mg
einmal täglich
1

250 mg

Dauerhaft absetzen

0.81-1.16 m2

200 mg
zweimal täglich

400 mg

250 mg
einmal täglich
*1

250 mg

1.17-1.51 m2

250 mg
zweimal täglich

500 mg

200 mg
zweimal täglich
*

400 mg

≥1.52 m2

400 mg
zweimal täglich

800 mg

250 mg
zweimal täglich
*

500 mg

* Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen.

1) Einmal täglich zu verabreichen, basierend auf den verfügbaren Kapselstärken und in Einklang mit den Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Erwachsenen.

 

Die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT sind in den Tabellen 5 und 6 aufgeführt.

Tabelle 5. Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten

CTCAEa-Grad

Crizotinib Dosierung

Absolute Neutrophilenzahl («absolute neutrophil count», ANC)

Verringerung der Neutrophilenzahl Grad 4

Erstes Auftreten:

Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.

Zweites Auftreten:

Therapieabbruch bei Wiederauftreten mit Komplikation in Form von febriler Neutropenie oder Infektion.

Bei unkomplizierter Neutropenie Grad 4 entweder Therapieabbruch oder Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisb.

Thrombozytenzahl

Verringerung der Thrombozytenzahl Grad 3 (mit Blutung)

Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme der Gabe mit ursprünglicher Dosis.

Verringerung der Thrombozytenzahl Grad 4

Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.

Therapieabbruch bei Wiederauftreten.

Anämie

Grad 3

Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit ursprünglicher Dosis.

Grad 4

Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.

Therapieabbruch bei Wiederauftreten.

a Grad gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, des National Cancer Institute (NCI).

b Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen, es sei denn, in Tabelle 4 ist etwas anderes angegeben.

 

Ein grosses Blutbild und ein Differenzialblutbild sollten im ersten Monat der Therapie wöchentlich und anschliessend mindestens einmal monatlich bestimmt werden. Bei Auftreten von Grad 3- oder 4-Abnormalitäten sowie bei Fieber oder einer Infektion sollte beides häufiger bestimmt werden.

Tabelle 6. Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten

CTCAEa

Crizotinib Dosierung

Erhöhung der ALT- oder AST Grad 3 oder 4 und Gesamtbilirubin ≤Grad 1

Unterbrechung bis zur Erholung auf Grad ≤1, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.

Erhöhung ALT- oder AST Grad 2, 3 oder 4 mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse)

Therapieabbruch.

Behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (alle Grade)

Therapieabbruch.

QTc-Verlängerung Grad 3

Unterbrechung bis zur Erholung auf Ausgangswert oder QTc unter 481 ms, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.

QTc-Verlängerung Grad 4

Therapieabbruch.

Bradykardie Grad 2, 3b

(symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch bedeutsam sein, medizinische Intervention indiziert)

Unterbrechung bis zur Erholung auf Ruheherzfrequenz entsprechend Patientenalter (basierend auf der 2.5ten Perzentile der altersspezifischen Norm) wie folgt:

1 bis <2 Jahre: mind. 91 Schläge/Minute (bpm)

2 bis 3 Jahre: mind. 82 bpm

4 bis 5 Jahre: mind. 72 bpm

6 bis 8 Jahre: mind. 64 bpm

>8 Jahre: mind. 60 bpm

Bradykardie Grad 4b,c

(lebensbedrohlich – dringend medizinische Intervention erforderlich)

Therapieabbruch, falls keine Komedikation vorliegt, welche zu Bradykardie führen kann.

Wird eine Komedikation, welche zu Bradykardie führen kann, identifiziert, und ihre Anwendung abgebrochen oder ihre Dosis angepasst, dann Wiederaufnahme der Gabe mit der zweiten Dosisreduktionsstufe in Tabelle 4c bei Erholung auf Grad ≤1 oder auf eine Herzfrequenz gemäss den oben aufgeführten Kriterien für eine symptomatische oder schwerwiegende, medizinisch bedeutsame Bradykardie, unter häufiger Kontrolle.

Übelkeit Grad 3

(unzureichende perorale Einnahme für mehr als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich)

Grad 3 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.

Erbrechen Grad 3, 4

(mehr als 6 Episoden in 24 Stunden über länger als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich, d.h. Magensonde oder Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert)

Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.

Diarrhö Grad 3, 4

(Anstieg um 7 oder mehr Stuhlgänge pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert, Inkontinenz, Krankenhausaufenthalt indiziert; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert)

Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Absetzen bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.

Erkrankungen der Augen Grad 1 (milde Symptome), Grad 2 (mittelschwere Symptome, welche die Fähigkeit, altersgemässe Alltagsaktivitäten auszuführen, beeinträchtigen)

Grad 1 oder 2: Überwachung der Symptome und Meldung aller Symptome an einen Ophthalmologen. Bei Sehstörungen Grad 2 Dosisreduktion in Betracht ziehen.

Erkrankungen der Augen Grad 3, 4 (deutliche Verschlechterung des Sehvermögens)

Grad 3 oder 4: Unterbrechung bis zur Untersuchung des schweren Sehverlusts. Therapieabbruch, falls keine andere Ursache festgestellt wird.

a Grad gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, des National Cancer Institute (NCI).

b Ruheherzfrequenz unter der 2.5te Perzentile der altersspezifischen Norm.

c Therapieabbruch bei Wiederauftreten.

d Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen, es sei denn, in Tabelle 4 ist etwas anderes angegeben.

 

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Xalkori wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Eine Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabellen 3 und 6, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (entweder AST >oberer Normalbereich (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5×ULN) wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Crizotinib Dosierung von 250 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar war.

Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5×ULN und ≤3×ULN) wird eine Startdosis von 200 mg zweimal täglich empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Dosierung von 200 mg zweimal täglich erhielten, erhöht war. Die systemische Crizotinib-Exposition war vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.

Die empfohlene Startdosis Crizotinib für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3×ULN) beträgt 250 mg einmal täglich, weil höhere Crizotinib Dosierungen als 250 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurden und zu höherer systemischer Crizotinib-Exposition als bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter der zugelassenen Dosis von 250 mg zweimal täglich führen könnten.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Die Anpassungen bei pädiatrischen Patienten beruhen auf der klinischen Studie an erwachsenen Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Initialdosis für Crizotinib empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird die erste Dosisreduktionsstufe für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, als Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die zweite Dosisreduktion für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC

Bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance [CLKR] ≥60 und <90 ml/min) oder mittelschwerer (CLKR ≥30 und <60 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig, obwohl eine geringfügige Erhöhung der Crizotinib-Exposition (5-15%) beobachtet wurde. Im Verlauf der Therapie kann eine Dosisanpassung notwendig sein. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min) ist die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöht. Die Crizotinib-Dosierung sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Basierend auf individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis nach mindestens vier Behandlungswochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Die Anpassungen bei pädiatrischen Patienten beruhen auf den Angaben für erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Berechnung mit der Schwartz-Formel ist keine Anpassung der Initialdosis für Crizotinib erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse benötigen, wird als Initialdosis die zweite Dosisreduktionsstufe für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik –Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC ist nicht gezeigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib wurden bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL im Alter von 3 bis <18 Jahren oder mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, ALK-positivem IMT im Alter von 2 bis <18 Jahren untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Crizotinib bei Kindern mit ALK-positivem ALCL unter 3 Jahren oder ALK-positivem IMT unter 2 Jahren vor. Bei Kindern und Jugendlichen muss vor der Verordnung von Crizotinib geprüft werden, ob Kapseln im Ganzen geschluckt werden können. Kinder und Jugendliche (im Alter von ≥6 bis <18 Jahren), die Crizotinib-Kapseln im Ganzen schlucken können, können mit Crizotinib behandelt werden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Xalkori vergessen wird, sollte diese so bald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis ist in weniger als sechs Stunden vorgesehen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten nicht zwei Dosen zum gleichen Zeitpunkt einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sollten im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt, aufgelöst oder geöffnet werden.

Xalkori kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Die Gabe von Antiemetika vor und während der Behandlung mit Crizotinib sollte in Betracht gezogen werden, um Übelkeit und Erbrechen bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT zu verhindern. Zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten sollten Standard-Antiemetika und -Antidiarrhoika bereitgestellt werden. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Dehydration sollte eine intravenöse oder orale Hydratation in Betracht gezogen, und bei entsprechender klinischer Indikation sollten die Elektrolyte korrigiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Crizotinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität

Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 der 1'722 erwachsenen Patienten (0.1%) mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3x ULN und des Gesamtbilirubins >2x ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2x ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) der Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf.

In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wiesen jeweils 70% bzw. 75% einen AST- bzw. ALT-Anstieg auf. Bei jeweils 6% bzw. 7% der Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT bzw. AST von Grad 3 bzw. Grad 4.

Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zu Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis)

Crizotinib war bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen»).

In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde ILD/Pneumonitis bei 1 Patienten (mit Neuroblastom) gemeldet.

QT-Intervallverlängerung

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Crizotinib-Plasmakonzentration und dem QTc-Intervall. Bei 34 von 1'619 erwachsenen Patienten (2.1%) mit mindestens 1 EKG-Messung nach der Baselinemessung wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 erwachsenen Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT-Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.

In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 3% der Patienten eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung gemeldet.

Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Überprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc-Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zu Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bradykardie

In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 erwachsenen Patienten (16%) mit mindestens einer Messung der Vitalzeichen nach der Baselinemessung hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt.

In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 14% der Patienten eine Bradykardie beobachtet, einschliesslich Bradykardie Grad 3 bei 1% der Patienten.

Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien mit Crizotinib und während der Beobachtung nach Markteinführung wurde Herzinsuffizienz als schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende unerwünschte Wirkung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit oder ohne vorbestehende Herzerkrankungen, die Crizotinib erhalten, sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention) überwacht werden. Eine Unterbrechung der Anwendung, eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch muss je nach Bedarf in Betracht gezogen werden, falls solche Symptome beobachtet werden.

Sehstörungen

Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfelddefekt und Doppeltsehen traten bei 63.0% der erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.

In klinischen Studien mit Crizotinib kam es bei 48 von 110 der mit Crizotinib behandelten pädiatrischen Patienten (44%) mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, zu Sehstörungen. Von den 48 pädiatrischen Patienten mit Sehstörungen hatte ein Patient eine Sehnervstörung Grad 3, die bereits bei Baseline bestand. Die häufigsten visuellen Symptome waren verschwommenes Sehen und Sehstörungen.

Bei pädiatrischen Patienten mit entweder ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT ist vor Beginn der Behandlung mit Crizotinib eine ophthalmologische Beurteilung durchzuführen. Eine weitere ophthalmologische Beurteilung, einschliesslich der Retina, wird innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Behandlung mit Crizotinib, danach alle 3 Monate und bei Auftreten allfälliger neuer visueller Symptome empfohlen. Eine monatliche Beurteilung visueller Symptome während der Behandlung wird empfohlen. Alle visuellen Symptome sind einem Ophthalmologen zu melden. Bei Untersuchungen auf Augenerkrankungen Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Crizotinib bis zum Erhalt des Ergebnisses der Untersuchung auszusetzen. Wenn keine andere Ursache einer Augenerkrankung Grad 3 oder 4 identifiziert wird, ist die Behandlung mit Crizotinib dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).

Gastrointestinale Perforation

In klinischen Studien mit Crizotinib wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet. Bei der Anwendung von Crizotinib nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Verlauf berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Perforation (z.B. Divertikulitis in der Vorgeschichte, Metastasen des Gastrointestinaltrakts, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation) sollte Crizotinib mit Vorsicht angewendet werden.

Crizotinib sollte abgesetzt werden, wenn Patienten eine gastrointestinale Perforation entwickeln.

Gastrointestinale Effekte

Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation.

In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC waren diese Ereignisse in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Übelkeit und Erbrechen war 3, von Diarrhoe 13 und von Obstipation 17 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.

Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT kann Crizotinib gastrointestinale Toxizitäten verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, kam es bei 77% bzw. 69% der Patienten zu Erbrechen und Durchfall.

Für pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT sollte die Anwendung von Antiemetika vor und während der Behandlung mit Crizotinib in Betracht gezogen werden, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen. Zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten sollten Standard-Antiemetika und -Antidiarrhoika bereitgestellt werden. Wenn pädiatrische Patienten trotz maximaler medikamentöser Therapie Übelkeit Grad 3 mit einer Dauer von 3 Tagen oder Diarrhö oder Erbrechen Grad 3 oder 4 entwickeln, sollte Crizotinib bis zur Erholung abgesetzt und die Behandlung anschliessend mit der nächstgeringeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden. Unterstützende Massnahmen wie Hydratation, Elektrolytersatz und Nahrungsergänzung sollten je nach klinischer Indikation in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).

Nierenzysten und Beeinträchtigung der Nierenfunktion

In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 52 von 1'722 erwachsenen Patienten (3%) mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit Crizotinib wurden ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut und reduzierte Kreatinin-Clearance beobachtet (eGFR-Veränderungen Grad 4: 3%, Grad 5: <1%; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 45% der Patienten ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut beobachtet. Die Ereignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2, mit Ausnahme eines gemeldeten Ereignisses von Grad 3.

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib regelmässig zu prüfen, dies insbesondere bei älteren Patienten und mit speziellem Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.

Fertilität

Crizotinib kann die Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit bei Menschen beeinträchtigen. Daher sollten mit dem Patienten vor Beginn einer Behandlung mit Crizotinib Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Crizotinib ist ein Substrat von CYP3A4/5 und ein moderater Inhibitor von CYP3A. Zudem ist Crizotinib ein P-gp Inhibitor.

Wirkung von Crizotinib auf andere Arzneimittel

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A-Substraten

Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUCinf von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-Fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A metabolisiert werden, insbesondere bei CYP3A-Substraten, die einen engen therapeutischen Index aufweisen wie zum Beispiel Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus (*in der Schweiz nicht zugelassen).

Eine Komedikation von Crizotinib mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index, die mit lebensbedrohlichen Arrhythmien assoziiert werden, sollte vermieden werden. Dazu gehören unter anderem Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid*, Astemizol*, Cisaprid* und Terfenadin* (*in der Schweiz nicht zugelassen).

Gleichzeitige Verabreichung mit CYP2B6-Substraten

In-vitro ist Crizotinib ein CYP2B6-Inhibitor und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP2B6 metabolisiert werden, erhöhen (z.B. Bupropion, Efavirenz und (S)-Ketamin).

Gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die Substrate von Transportern sind

Bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, bei welchen P-gp eine überragende Rolle in der Disposition spielt, ist Vorsicht geboten (z.B. Digoxin).

Crizotinib ist in-vitro ein Inhibitor von OCT1 und OCT2 und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, welche Substrate von OCT1 oder OCT2 sind.

In-vitro-Studien zeigen, dass Crizotinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der hepatischen Transportproteine (OATP1B1, OATP1B3), der renalen Transportproteine (OAT1, OAT3) oder der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) ist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Crizotinib

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A-Inhibitoren

Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib auf das 3.2-Fache bzw. 1.4-Fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.

Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg einmal täglich) mit Itraconazol (200 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, waren die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib auf das 1.6-Fache bzw. 1.3-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Crizotinib erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon*, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin*, Troleandomycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen) sollte vermieden werden. Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Crizotinib erhöhen und sollte vermieden werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A-Induktoren

Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mit Rifampin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Induktor, war die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib jeweils auf das 0.2-Fache reduziert.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut sollte vermieden werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen

Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) auf das ca. 0.9-Fache reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Crizotinib bei schwangeren Frauen vor. Crizotinib kann bei Verabreichung an Schwangere aufgrund des Wirkmechanismus zu einer Schädigung des Fötus führen.

In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität, aber keine Teratogenität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie und während mindestens 90 Tagen nach Therapie-Ende geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Crizotinib darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In diesem Falle oder wenn eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten während der Therapie schwanger wird, sollten die Patientin bzw. die Partnerin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Crizotinib und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Die Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Fertilität

Crizotinib kann die Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit bei Menschen beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Crizotinib Sehstörungen, Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Crizotinib-Exposition von insgesamt 1'722 Patienten: 1'669 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC in den randomisierten Phase 3 Studien 1007 oder 1014, oder in den einarmigen Studien 1001 oder 1005 sowie 53 Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC in der einarmigen Studie 1001 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»). Diese Patienten erhielten eine Startdosis von 250 mg zweimal täglich. Die Sicherheitsdaten aus der Studie OO12-01 wurden in nachfolgender Übersicht nicht miteingeschlossen, wobei diese Daten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Crizotinib übereinstimmen.

Für Patienten mit ALK-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1014 47 Wochen bei Patienten im Crizotinib-Arm (n = 171) und 23 Wochen bei Crossover Patienten (n = 109). In Studie 1007 (n = 172) betrug sie 48 Wochen, in Studie 1001 (n = 154) 57 Wochen und in Studie 1005 (n = 1'063) 45 Wochen.

Für Patienten mit ROS1-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1001 (n = 53) 101 Wochen.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit entweder ALK- oder ROS1 positivem, fortgeschrittenem NSCLC waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT-Intervallverlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, Erschöpfung, verminderter Appetit, Schwindel und Neuropathie.

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen unabhängig von der Kausalität wurden bei insgesamt 15% der Patienten Dosisreduktionen vorgenommen, bei 44% kam es zu einer Unterbrechung der Therapie. Bei 18% der Patienten wurde die Behandlung permanent abgebrochen.

Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Die Daten zur Sicherheitsanalyse basieren auf pädiatrischen Patienten, welche Crizotinib zur Behandlung einer Vielzahl von Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT in zwei einarmigen Studien erhielten (Studie 0912 [n = 36] und Studie 1013 (n = 5). Die Gesamtpopulation beinhaltet 25 pädiatrische Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL im Alter von 3 bis <18 Jahren und 16 pädiatrische Patienten mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, systemischem ALK-positivem IMT im Alter von 2 bis <18 Jahren ein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n=110) betrug die mediane Behandlungsdauer 2.8 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 11 Patienten (10%) verzeichnet. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 47 Patienten (43%) bzw. 15 Patienten (14%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥60%) waren erhöhte Transaminasen, Erbrechen, Neutropenie, Übelkeit und Diarrhö. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (≥40%) war Neutropenie.

Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL betrug die mediane Behandlungsdauer 5.1 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 1 Patienten (4%) verzeichnet. 11 von 25 Patienten (44%) mit ALK-positivem ALCL brachen die Behandlung mit Crizotinib endgültig ab, um sich anschliessend einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) zu unterziehen. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 17 Patienten (68%) bzw. 4 Patienten (16%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥80%) waren Diarrhö, Erbrechen, erhöhte Transaminasen, Neutropenie, Leukopenie und Übelkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3 oder 4 (≥40%) waren Neutropenie, Leukopenie und Lymphopenie.

In einer Studie, in der Crizotinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem ALCL bewertet wurde (Studie ANHL12P1; NCT01979536), hatten 13 von 66 Patienten (20%) ein thromboembolisches Ereignis Grad 2 oder höher, einschliesslich Lungenembolie bei 6%. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib in Kombination mit einer Chemotherapie wurden bei Patienten mit neu diagnostiziertem ALCL nicht untersucht. Hingegen wurde Studie 0912 in pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL durchgeführt.

Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem IMT betrug die mediane Behandlungsdauer 21.8 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 4 Patienten (25%) verzeichnet. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 12 Patienten (75%) bzw. 4 Patienten (25%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥80%) waren Neutropenie, Übelkeit und Erbrechen. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (≥40%) war Neutropenie.

Das Sicherheitsprofil von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem ALK-positivem ALCL oder nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, systemischem ALK-positivem IMT stimmte im Allgemeinen mit dem zuvor bei Erwachsenen mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC festgestellten überein. Zwar traten in klinischen Studien an pädiatrischen Patienten nicht alle unerwünschten Wirkungen auf, die in der erwachsenen Population beobachtet wurden, aber bei pädiatrischen Patienten sollten dennoch dieselben unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden wie bei erwachsenen Patienten. Bei pädiatrischen Patienten gelten dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung wie bei erwachsenen Patienten.

Die Häufigkeitsangaben in nachfolgender Auflistung beziehen sich auf die kombinierten Daten von NSCLC und pädiatrischen Patienten (n=1832). Für spezifische unerwünschte Wirkungen mit nennenswerten Unterschieden in pädiatrischen Patienten mit allen Tumortypen (n=110) oder pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL/IMT (n=41) verglichen mit der adulten Population wurden zusätzliche Informationen zu Häufigkeiten angegeben.

Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konventionen geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (25%, 90% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT; umfasst «Preferred Terms» [PTs] febrile Neutropenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (17%, 78% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT; umfasst PTs Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt), Lymphopenie (10%, 55% in pädiatrischen Patienten).

Häufig: Thrombozytopenie.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Testosteron im Blut erniedrigt (umfasst PTs Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (30%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl (25%; umfasst PTs Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope), Neuropathie (25%; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hyperästhesie, Hypoästhesie, erniedrigter Muskeltonus, motorische Funktionsstörung, Muskelatrophie, muskuläre Schwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Gefühlsstörung, brennendes Gefühl auf der Haut), Geschmackstörung (12%).

Häufig: Intrakranielle Blutung (2 pädiatrische Patienten [1.8%], beide mit Hirntumoren).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen (62%; umfasst PTs Doppeltsehen, Farbsäume, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert, visuelles Leuchten, Gesichtsfelddefekt, Sehverschlechterung, Mouches volantes). Basierend auf dem «Visual Symptom Assessment Questionnaire [VSAQ-ALK)] berichteten erwachsene Patienten mit NSCLC, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden, dass die Sehstörungen im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auftraten. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Bradykardie (13%; umfasst PTs Bradykardie, Herzfrequenz erniedrigt, Sinusbradykardie).

Häufig: Herzinsuffizienz (umfasst PTs Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, Auswurffraktion verkleinert, Linksherzinsuffizienz, Lungenödem), Elektrokardiogramm QT verlängert, Synkope.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (umfasst PTs akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (57%, 83% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Diarrhoe (55%, 85% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Erbrechen (52%, 95% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Obstipation (42%), Stomatitis (15%).

Häufig: Erkrankungen der Speiseröhre (umfasst PTs Dysphagie, epigastrische Beschwerden, gastroösophageale Refluxerkrankung, schmerzhaftes Schlucken, Oesophagusobstruktion, oesophageale Schmerzen, Oesophagusspasmus, Oesophagusulkus, Oesophagitis, Refluxoesophagitis), Dyspepsie.

Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (umfasst PTs Darmperforation, Dickdarmperforation).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Transaminasen erhöht (35%, 87% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Alaninaminotransferase erhöht 32% [Grad 3: 7%, Grad 4: 2%], 75% in pädiatrischen Patienten [Grad 3: 5%, Grad 4: 1%]; Aspartataminotransferase erhöht 25% [Grad 3: 4%, Grad 4: 1%], 70% in pädiatrischen Patienten [Grad 3: 6%, Grad 4: 1%]; Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht; Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Transaminasen erhöht).

Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht [Grad 3-4: 1%, pädiatrische Patienten Grad 1-3: 19%].

Gelegentlich: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (12%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%, 45% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Kreatinin im Blut erhöht, renale Kreatininclearance vermindert).

Häufig: Nierenzyste (umfasst PTs Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödem (45%, 19% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, Schwellung, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Periorbitalödem), Erschöpfung (31%, 46% in pädiatrischen Patienten), Asthenie (12%).

Untersuchungen

Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (1%; Kreatinphosphokinase war kein Standardtest in klinischen Studien).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC

Herzinsuffizienz

Im Rahmen von klinischen Studien (n = 1'722) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenwerte

In klinischen Studien mit Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m2) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m2) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung mit Crizotinib sollte die üblichen allgemeinen unterstützenden Massnahmen beinhalten. Es existiert kein Antidot für Crizotinib.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01ED01

Wirkungsmechanismus

Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt. In-vitro-Studien an 2 ALCL abgeleiteten Zelllinien (SU-DHL-1 und Karpas-299, die beide NPM-ALK enthielten) zeigten, dass Crizotinib Apoptose induzieren konnte. Bei Karpas-299-Zellen hemmte Crizotinib die Proliferation und ALK-vermittelte Signalwege in klinisch erreichbarer Dosierung. In-vivo-Daten aus einem Karpas-299-Modell zeigten eine vollständige Regression des Tumors bei einer Dosis von 100 mg/kg einmal täglich.

Pharmakodynamik

Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs.

Klinische Wirksamkeit

ALK-positiver NSCLC

Erstlinienbehandlung

A8081014

Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur systemischen Erstlinienbehandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in einer offenen, multizentrischen, multinationalen randomisierten Phase 3-Studie (1014; n = 343) untersucht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), die Zeit bis zur intrakranialen Progression (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) und die Patienteneinschätzung (Patient-Reported Outcomes, PRO).

Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n = 171 Patienten behandelt, und im Vergleichsarm n = 91 mit Pemetrexed 500 mg/m2 kombiniert mit Cisplatin 75 mg/m2 respektive n = 78 kombiniert mit Carboplatin mit angestrebtem AUC-Wert von 5 oder 6 mg/ml min i.v. alle 21 Tage für maximal 6 Zyklen. Drei der 343 randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung (1 im Crizotinib-Arm, 2 im Chemotherapie-Arm).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 47 Wochen im Crizotinib-Arm und 18 Wochen im Vergleichsarm.

Wenn der Patient noch klinisch profitierte, konnte die Crizotinib-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach Progression fortgesetzt werden.

Patienten aus dem Kontrollarm konnten beim Vorliegen einer Progression auf Crizotinib wechseln. Dies war bei insgesamt 144 (84%) der Patienten der Fall (128 Patienten durch Crossover, 16 Patienten in einer Folgetherapie).

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 10.9 Monaten vs. 7.0 Monaten (HR 0.45, (95% CI: 0.35, 0.60; p<0.0001). Bei Pemetrexed/Cisplatin betrug das mediane PFS 6.9 Monate und bei Pemetrexed/Carboplatin 7.0 Monate.

Das mediane TTP (Time to Progression) betrug 13.6 Monate im Crizotinib-Arm vs. 7.0 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI: 0.34, 0.58; p<0.0001).

Die ORR betrug 74% in der Crizotinib- vs. 45% in der Vergleichsgruppe, die mediane DR betrug 11.3 Monate im Crizotinib-Arm vs. 5.3 Monate im Chemotherapie-Arm.

Die mediane Zeit bis zur vom Patienten berichteten (PRO) Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) von Brustkorbschmerz, Dyspnoe oder Husten war im Crizotinib Arm mit 2.1 Monaten (95% CI: 0.8 Mt, 4.2 Mt) signifikant länger als im Vergleichsarm mit 0.5 Monaten (95% CI: 0.4 Mt, 0.7 Mt).

In der finalen Analyse war das Gesamtüberleben (OS) von Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, numerisch verbessert, allerdings war der Unterschied nicht signifikant. Das mediane OS war nach einem medianen Follow-Up von ungefähr 46 Monaten im Crizotinib-Arm noch nicht erreicht (95% CI: 45.8, NR) und betrug im Chemotherapie-Arm 47.5 Monate (95% CI: 32.2, NR). Die Anzahl Todesfälle im Crizotinib-Arm betrug 71 (41%) und 81 (47%) im Chemotherapie-Arm (HR 0.76, 95% CI 0.55-1.05; p: 0.0489). Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 48 Monaten (95% CI) lag bei 56.6% (48.3, 64.1) im Crizotinib-Arm und bei 49.1% (40.5, 57.1) im Chemotherapie-Arm.

Wirksamkeit bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline und bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline

Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n = 132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; p<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n = 39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p = 0.0004).

Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane TTP 13.7 Monate im Crizotinib-Arm und 8.1 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI 0.32, 0.61; p<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane TTP für Patienten im Crizotinib-Arm 10 Monate und im Chemotherapie-Arm 5.4 Monate betrug (HR 0.41, 95% CI 0.23, 0.73; p = 0.0010).

Das mediane IC-TTP bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline war zum Zeitpunkt der Hauptanalyse in beiden Armen noch nicht erreicht (HR 0.69, 95% CI: 0.33, 1.45; p = 0.1617). Bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane IC-TTP 15.7 Monate im Crizotinib-Arm vs. 12.5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.45, 95% CI 0.19, 1.07; 1-sided p-value = 0.0315).

Systemisch vorbehandelte Patienten

Unkontrollierte Studien

Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem ALK-positivem NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in zwei multizentrischen, nicht kontrollierten Studien (Studien A8081001 und A8081005) untersucht. Die in die Studien eingeschlossenen Patienten waren mit systemischen Therapien vorbehandelt, mit Ausnahme von 16 Patienten in Studie 1001 und 3 Patienten in Studie 1005, die keine vorgängige systemische Therapie gegen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in beiden Studien die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Zeit bis zum Tumoransprechen (Time to Tumor Response, TTR) und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR). Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.

A8081001 (Phase I)

Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff waren in Studie 1001 119 Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC eingeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 32 Wochen.

Es gab zwei Fälle mit komplettem Ansprechen und 69 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 61% ergibt. Die mediane Ansprechdauer betrug 48.1 Wochen.

A8081005 (Phase II)

In Studie 1005 musste bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vor Einschluss in die Studie ein ALK-positiver Tumor nachgewiesen werden, was bei den meisten Patienten mittels FISH erfolgte.

Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden in Studie 1005 934 Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit Crizotinib behandelt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Wochen.

Wenn die Nutzen/Risiko-Bewertung eine Fortsetzung der Behandlung rechtfertigte, konnten Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach dem Zeitpunkt der RECIST-definierten Progression weiterbehandelt werden. 77 von 106 (73%) Patienten setzten die Behandlung für mindestens 3 Wochen nach objektiver Progression fort.

765 Patienten aus Studie 1005 waren sowohl auswertbar in Bezug auf das Ansprechen als auch mit dem gleichen FISH Assay wie in Studie 1007 identifiziert. Es gab 8 Fälle mit komplettem Ansprechen und 357 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 48% ergibt. Die mediane Ansprechdauer betrug 47.3 Wochen.

Kontrollierte Phase III Studien

A8081007 (Daten bei Erstzulassung noch nicht vorliegend)

In einer offenen, multizentrischen, multinationalen Phase 3-Studie (1007) wurden 347 vorbehandelte Patienten mit ALK-positiver NSCLC randomisiert.

Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n = 172 Patienten und im Vergleichsarm mit Pemetrexed 500 mg/m2 n = 99 respektive Docetaxel 75 mg/m2 n = 72 i.v. alle 21 Tage behandelt. Vier der randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 31 Wochen im Crizotinib-Arm und 12 Wochen im Vergleichsarm.

Wenn der Patient noch klinisch profitierte, konnte die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach Progression fortgesetzt werden.

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 7.7 Monaten vs. 3.0 Monaten (HR 0.487, [95% CI: 0.371, 0.638; p<0.0001]). Bei Pemetrexed betrug das mediane PFS 4.2 Monate und bei Docetaxel 2.6 Monate.

Die ORR betrug 65% in der Crizotinib- vs. 20% in der Vergleichsgruppe.

Das mediane OS (Overall Survival) betrug 21.7 Monate (95% CI: 18.9, 30.5) für Crizotinib und 21.9 Monate (95% CI: 16.8, 26.0) für den Vergleichsarm. Die Hazard Ratio betrug 0.85 (95% CI: 0.66, 1.10). Die finale OS Analyse wurde hinsichtlich möglicher verzerrender Einflüsse durch Cross-Over Patienten nicht angepasst.

ROS1-positiver NSCLC

Unkontrollierte Studien

A8081001 (Phase I)

Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde in der multizentrischen, nicht kontrollierten Studie 1001 untersucht. Vor Einschluss in die Studie musste ein ROS1-positiver Tumor nachgewiesen werden, was bei den meisten Patienten mittels FISH erfolgte. Insgesamt wurden 53 ROS1-positive Patienten in die Studie eingeschlossenen, wobei 46 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 7 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Untersucher bewertete ORR gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Data-Cutoff 30. November 2014) betrug die mediane Behandlungsdauer 23.2 Monate (95% CI: 15.0, nicht erreicht). Es gab 5 Fälle mit komplettem Ansprechen und 32 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 70% (95% CI: 56%, 82%) ergibt. Das mediane PFS zum Zeitpunkt des Data-Cutoff war 19.3 Monate (95% CI: 14.8, nicht erreicht). Das mediane Follow-up für OS betrug 25.4 Monate (95% CI: 22.5, 28.5). Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.

Basierend auf den aktualisierten Wirksamkeitsdaten (Data-Cutoff 30. Juni 2018) betrug die mediane Behandlungsdauer 22.4 Monate (95% CI: 15.0, 35.9). Die ORR war vergleichbar zwischen der primären und der aktualisierten Analyse; insgesamt gab es 6 Fälle mit komplettem Ansprechen und 32 Fälle mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 72% (95% CI: 58%, 83%) ergibt. Das mediane PFS war bei beiden Analysen identisch. Das mediane PFS zum Zeitpunkt des aktualisierten Data-Cutoff war 19.3 Monate (95% CI: 15.2, 39.1). Das mediane OS betrug nach einem medianen Follow-Up von ungefähr 63 Monaten 51.4 Monate (95% CI: 29.3, nicht erreicht).

OO12-01 (Phase II)

Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde auch in einer multizentrischen, nicht kontrollierten Studie OO12-01 bei ostasiatischen Patienten untersucht. Vor Einschluss von Patienten in die Studie musste mittels eines validierten Amoy RT-PCR Testverfahrens nachgewiesen werden, dass ihr Tumor ROS1-positiv ist. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden 127 Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem NSCLC mit Crizotinib behandelt, wobei 103 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 24 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 34 Wochen. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden noch 80 Patienten (63%) mit Crizotinib behandelt. Es gab 14 Fälle mit komplettem Ansprechen und 74 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 63.3% (95% CI: 60.5%, 77.2%) ergibt. Das mediane PFS war 13.4 Monate (95% CI: 10.2, nicht erreicht).

Ältere Patienten

Von den 171 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1014 waren 22 (13%) und von den 109 Crossover Patienten aus dem Chemotherapie Arm, die mit Crizotinib behandelt wurden, 26 (24%) ≥65 Jahre. Von den 172 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1007 waren 27 (16%) ≥65 Jahre. Von den 154 Patienten in Studie 1001 waren 22 (14%) und von den 1'063 Patienten in Studie 1005 173 (16%) ≥65 Jahre. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war vergleichbar bei ALK-positiven Patienten unter und über 65 Jahren, mit Ausnahme von Ödem und Obstipation, welche in Studie 1014 häufiger bei Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Von den 53 ROS1-positiven Patienten in Studie 1001 waren 15 (28%) ≥65 Jahre.

Pädiatrie

Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»)

ADVL0912 (Phase I/II)

Die Anwendung einer Crizotinib Monotherapie zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL wurde in Studie 0912 (n = 22) untersucht. Alle eingeschlossenen Patienten waren mit einer systemischen Therapie zur Behandlung ihrer Krankheit vorbehandelt. Die 22 in Studie 0912 eingeschlossenen Patienten erhielten eine Initialdosis Crizotinib von 280 mg/m2 (16 Patienten) oder 165 mg/m2 (6 Patienten) zweimal täglich peroral. Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR (Objective Response Rate), TTR (Time to Tumor Response) und DR (Duration of Response) gemäss unabhängiger Bewertung (mittels «Lugano Classification Response Criteria»).

Die demografischen Charakteristika waren: 23% weiblich, medianes Alter 11 Jahre (Bereich: 3-16 Jahre), 50% weiss und 9% asiatisch. Der Ausgangswert des Performance-Status, gemessen mit dem Lansky-Play-Score (Patienten ≤16 Jahre) oder dem Karnofsky-Performance-Status (Patienten >16 Jahre) lag bei 100 (50% der Patienten) bzw. 90 (27% der Patienten). Eingeschlossene Patienten nach Alter: 4 Patienten von 3 bis <6 Jahre, 11 Patienten von 6 bis <12 Jahre und 7 Patienten von 12 bis <18 Jahre. Patienten unter einem Alter von 3 Jahren wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Zum Zeitpunkt der Analyse (Data-Cut-Off Datum 19. Januar 2018) gab es 17 Patienten mit vollständigem Ansprechen und 2 mit partiellem Ansprechen bei einer ORR von 86% (95% CI: 66.7%, 95.3%). Die mediane DR betrug 3.6 Monate (Spanne: 0.0, 15.0). 10 von den 19 (53%) Patienten mit objektivem Ansprechen unterzogen sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Die mediane TTR betrug 0.9 Monate (Spanne: 0.8, 2.1). Für eine Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (280 mg/m2 (16 Patienten) oder 165 mg/m2 (6 Patienten) oral zweimal täglich), siehe Tabelle 7.

Tabelle 7. Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (ALCL, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation

 

Crizotinib 165 mg/m2 zweimal täglich

(n=6)

Crizotinib 280 mg/m2 zweimal täglich

(n=16)

Total

(n=22)

Bestes Gesamtansprechen, n (%)

Vollständiges Ansprechen

5 (83.3)

12 (75.0)

17 (77.3)

Partielles Ansprechen

0

2 (12.5)

2 (9.1)

Stabile Erkrankung

1 (16.7)

2 (12.5)

3 (13.6)

Fortschreitende Erkrankung

0

0

0

Nicht auswertbar

0

0

0

Objektives Ansprechen (CR, CRu und PR), n (%) [1]

5 (83.3)

14 (87.5)

19 (86.4)

95% CI [2]

43.6, 97.0

64.0, 96.5

66.7, 95.3

 

[1] Objektives Ansprechen des Tumors ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR, Complete Response), unbestätigtes vollständiges Ansprechen (CRu, unconfirmed complete response) und partielles Ansprechen (PR, Partial Response) basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung anhand radiologischer Befunde (Central Radiology Review).

[2] Wilson method used. n = total number of subjects in each treatment group. CI = Confidence Interval (Konfidenzintervall).

Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem IMT (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»)

ADVL0912 (Phase I/II)

Die Anwendung einer Crizotinib Monotherapie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem ALK-positivem IMT wurde in Studie 0912 (n = 14) untersucht. Die meisten (12 von 14) der eingeschlossenen Patienten hatten sich bereits einer Operation oder systemischen Therapie zur Behandlung ihrer Krankheit unterzogen. Die 14 in Studie 0912 aufgenommenen Patienten erhielten eine Initialdosis Crizotinib mit 280 mg/m2 (12 Patienten), 165 mg/m2 (1 Patient) oder 100 mg/m2 (1 Patient) zweimal täglich peroral. Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR (Objective Response Rate), TTR (Time to Tumor Response) und DR (Duration of Response) gemäss unabhängiger Bewertung (mittels RECIST V1.0).

Die demografischen Charakteristika waren: 64% weiblich, medianes Alter 6.5 Jahre (Bereich: 2-13 Jahre), 71% weiss. Der Ausgangswert des Performance-Status, gemessen mit dem Lansky-Play-Score (Patienten ≤16 Jahre) oder dem Karnofsky-Performance-Status (Patienten >16 Jahre) lag bei 100 (71% der Patienten) bzw. 90 (14% der Patienten) bzw. 80 (14% der Patienten). Eingeschlossene Patienten nach Alter: 4 Patienten von 3 bis <6 Jahre, 8 Patienten von 6 bis <12 Jahre und 2 Patienten von 12 bis <18 Jahre. Patienten unter einem Alter von 2 Jahren wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Zum Zeitpunkt der Analyse (Data-Cut-Off Datum 19. Januar 2018) gab es 5 Patienten mit vollständigem Ansprechen und 7 mit partiellem Ansprechen bei einer ORR von 86% (95% CI: 60.1%, 96.0%). Bei den 12 Patienten mit objektivem Tumoransprechen lag die mediane DR bei 14.8 Monaten (Spanne: 2.8, 48.9) und die mediane TTR bei 1.0 Monat (Spanne: 0.8, 4.6). Für eine Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (100 mg/m2 (1 Patient), 165 mg/m2 (1 Patient) oder 280 mg/m2 (12 Patienten) oral zweimal täglich), siehe Tabelle 8.

Tabelle 8. Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (IMT, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation

 

Crizotinib 100 mg/m2 zweimal täglich

(n=1)

Crizotinib 165 mg/m2 zweimal täglich

(n=1)

Crizotinib 280 mg/m2 zweimal täglich

(n=12)

Total

(N=14)

Bestes Gesamtansprechen, n (%)

Vollständiges Ansprechen

0

0

5 (41.7)

5 (35.7)

Partielles Ansprechen

0

1 (100)

6 (50.0)

7 (50.0)

Stabile Erkrankung

1 (100)

0

1 (8.3)

2 (14.3)

Fortschreitende Erkrankung

0

0

0

0

Nicht auswertbar

0

0

0

0

Objektives Ansprechen (CR, und PR), n (%) [1]

0

1 (100)

11 (91.7)

12 (85.7)

95% CI [2]

0.0, 79.3

20.7, 100.0

64.6, 98.5

60.1, 96.0

 

[1] Objektives Ansprechen des Tumors ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR, Complete Response), und partielles Ansprechen (PR, Partial Response) basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung anhand radiologischer Befunde (Central Radiology Review).

[2] Wilson method used. n = total number of subjects in each treatment group. CI = Confidence Interval (Konfidenzintervall).

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib beträgt nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 250 mg 43% (Bereich: 32-66%). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt vier bis sechs Stunden. Unter zweimal täglicher Verabreichung von 250 mg Crizotinib wird der Steady State innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer medianen Akkumulationsrate von 4.8.

Bei Einnahme einer fettreichen Mahlzeit waren die AUCinf und Cmax von Crizotinib um ungefähr 14% reduziert, was als klinisch nicht relevant erachtet wird.

Distribution

Das Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung einer 50 mg Dosis beträgt 1772 l, was auf eine extensive Verteilung vom Plasma in das Gewebe hinweist.

Die Plasmaproteinbindung von Crizotinib beträgt beim Menschen 91% und ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration. In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass es sich bei Crizotinib um ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) handelt, somit ist eine Passage der Bluthirnschranke unter normalen Verhältnissen wenig wahrscheinlich. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma ist etwa 1.

Metabolismus

Crizotinib wird in der Leber und hauptsächlich über CYP3A4/5 metabolisiert. Die Hauptkomponente im Plasma ist unverändertes Crizotinib. Die primären metabolischen Pfade sind die Oxidation des Piperidinrings zu Crizotinib Lactam und die O-Dealkylierung. Weitere Metaboliten entstehen durch Glucuronidierung und Sulfatierung (Sekundärmetabolismus).

Elimination

Unverändertes Crizotinib war die Hauptkomponente in den Faeces (53% der verabreichten Dosis). Im Urin war der Anteil der unveränderten Muttersubstanz 2.3%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In einer Phase 1 Studie (Studie 1012), wurden Patienten mit leichter (entweder AST >ULN und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5×ULN), mittelschwerer (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5×ULN und ≤3×ULN) oder schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3×ULN) sowie mit normaler Leberfunktion (AST und Gesamtbilirubin ≤ULN) als angepasste Kontrolle für leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung, basierend auf der NCI Klassifikation, rekrutiert. Die Patienten wurden entsprechend der Leberfunktion in Kohorten mit 200 mg oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.

Nach einer Dosierung von 250 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 10) eine ähnliche systemische Steady State Crizotinib-Exposition wie Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 8), die durchschnittlichen geometrischen Ratios für die tägliche Exposition im Steady State (AUC0-24 h) und Cmax reduzierten sich jeweils auf das 0.9-Fache. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen.

Nach einer Dosierung von 200 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) eine höhere systemische Crizotinib-Exposition als Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) bei gleicher Dosierung, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich auf das 1.5-Fache bzw. das 1.4-Fache. Hingegen war die systemische Crizotinib-Exposition von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion bei einer Dosierung 250 mg zweimal täglich, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich jeweils auf das 1.1-Fache.

Die Parameter AUC0-24 h und Cmax für die systemische Crizotinib-Exposition bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (n = 6), die eine Crizotinib Dosierung von 250 mg einmal täglich erhielten, entsprachen ungefähr dem 0.65-Fachen bzw. dem 0.7-Fachen der Werte von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.

Für die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.

Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUCinf auf das 1.8-Fache und Cmax auf das 1.3-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT

Analysen zur Populationspharmakokinetik der Daten aus den Studien ADVL0912 und 1013 zeigten, dass pädiatrische Patienten mit höherem Körpergewicht bei derselben Dosis in mg niedrigere Crizotinib-Expositionen aufwiesen. Dieses Ergebnis unterstützt eine Dosierung basierend auf der KOF (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).

Bei einem Dosierungsschema von 280 mg/m2 (ca. das 2-Fache der empfohlenen Dosis bei Erwachsenen) betrug das geometrische Mittel (CV%) der maximalen Plasmakonzentrationen von Crizotinib im Steady State (Cmax) 621 (73%) ng/ml und die AUC0-tau 6530 (34%) ng·hr/ml.

Alter, Geschlecht, Körpergewicht

Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte Steady State AUCSS für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) auf das 1.23-Fache bis 1.37-Fache erhöht war im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten (n = 691).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Untersuchungen in-vitro und in-vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und kardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen, und 1.5- und 3-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen und 1.5-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen, und 3-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten) beobachtet.

Mutagenität

Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in-vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in-vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in-vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in-vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/d, entsprechend dem 4-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung bei Erwachsenen, und entsprechend dem 2-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung bei pädiatrischen Patienten), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Crizotinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine spezifischen Studien bei Tieren zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Fertilität durchgeführt. Im männlichen Reproduktionsstrakt von Ratten, denen während 28 Tagen ≥50 mg/kg/d verabreicht wurden (ungefähr äquivalent der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC), wurde u.a. eine testikuläre pachytäne Spermatozytendegeneration beobachtet. Im weiblichen Reproduktionsstrakt von Ratten, welche während drei Tagen 500 mg/kg/d erhielten, kam es u.a. zu Einzelzellnekrosen von ovariellen Follikeln.

In trächtigen Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung für Crizotinib gezeigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde bei 200 mg/kg/d respektive 60 mg/kg/d (ungefähr äquivalent der humanen Exposition bezogen auf die AUC) ein reduziertes fötales Körpergewicht beobachtet.

Es wurden mit Crizotinib keine prä- und postnatalen Entwicklungsstudien durchgeführt.

Knochenwachstum

Bei unreifen Ratten wurde unter einer einmal täglichen Gabe von 150 mg/kg/d während 28 Tagen (entsprechend etwa der 3-fachen klinischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei Erwachsenen und der 2-fachen klinischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei pädiatrischen Patienten) eine verminderte Knochenbildung der wachsenden langen Röhrenknochen beobachtet. Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten potentiell von Wichtigkeit sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62131 (Swissmedic).

Packungen

Hartkapseln 200 mg: 60. [A]

Hartkapseln 250 mg: 60. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2022.

LLD V037