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Xeljanz®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tofacitinibum (ut tofacitinibum citras).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E 1518).

Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich Indigocarmin (E 132) und Brillantblau FCF (E 133).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 5 mg (weiss) oder 10 mg (blau) Tofacitinib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit einem krankheitsmodifizierenden nicht biologischen Antirheumatikum (einschliesslich Methotrexat) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde.

Psoriasis-Arthritis

Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen hatten.

Colitis ulcerosa

Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine vorherige Therapie mit Kortikosteroiden, Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (6-MP) oder einen Antagonisten des Tumornekrosefaktors (TNF) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese Therapien nicht vertragen haben.

Dosierung/Anwendung

Rheumatoide Arthritis

Die Behandlung sollte von medizinischen Fachpersonen eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich.

Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).

Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2x täglich als Erhaltungstherapie.

Bei Patienten, bei denen bis zur Woche 16 kein klinisches Ansprechen festzustellen ist, sollte die Induktionstherapie abgebrochen werden.

Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Xeljanz für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2x täglich.

Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2x täglich fortzusetzen.

Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Xeljanz auf 5 mg 2x täglich (falls der Patient 10 mg 2x täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1x täglich (falls der Patient 5 mg 2x täglich einnimmt) verringert werden.

Alle Indikationen

Die Dosis wird möglichst jeden Tag zur selben Zeit, jeweils morgens und abends, eingenommen. Xeljanz kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Falls der Patient / die Patientin eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei Patienten mit einer Lymphozytenzahl <500/mm3 ist eine Behandlung mit Xeljanz nicht einzuleiten.

Bei Auftreten einer Lymphopenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:

·Bei einer durch Testwiederholung bestätigten Lymphozytenzahl <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.

Bei Patienten mit einer Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl (ANC) von <1'000/mm3 sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.

Bei Auftreten einer Neutropenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:

·Bei einem ANC Wert von 500-1'000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1'000/mm3 erreicht ist.

·Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2x täglich wiederaufgenommen werden.

·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.

Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einer Anämie mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.

Bei Auftreten einer Anämie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:

·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2x täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2x täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1x täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.

Ältere Patienten

Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahre.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei Neugeborenen bis hin zu Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen.

Schwere Leberinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten über 65 Jahre

Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit Xeljanz bei Patienten über 65 Jahre sollte Xeljanz bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwere Infektionen

Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, Histoplasmose, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes zoster, Zytomegalievirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Listeriose, Pneumonie, Infektionen der Harnwege, Zellulitis, Bronchitis, septischer Schock, Divertikulitis, Gastroenteritis, Appendizitis und Sepsis berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie, Kokzidioidomykose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.

In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, eine dosisabhängige Zunahme schwerer Infektionen beobachtet. Einige dieser schweren Infektionen führten zum Tod. Opportunistische Infektionen wurden in der Studie ebenfalls berichtet.

Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Xeljanz abzuwägen: Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.

Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Xeljanz engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen. Die Dosierung ist zu unterbrechen, wenn ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende Infektion, eine opportunistische Infektion oder eine Sepsis entwickelt. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit Xeljanz eine Neuinfektion auftritt, muss umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, die für immungeschwächte Patienten geeignet sind, es ist eine angemessene Antibiose einzuleiten, und der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen.

Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt. Bei Patienten über 65 Jahre sollte eine Behandlung mit Xeljanz nur angewendet werden, wenn es keine geeigneten Behandlungsalternativen gibt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht angezeigt, da diese Patienten anfälliger für Infektionen sein können. Es wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, welche mit Xeljanz, einem Janus Kinase (JAK) Inhibitor, in klinischen Studien oder nach Markteinführung behandelt wurden, berichtet, wobei die Rolle der JAK Inhibition in diesen Fällen nicht bekannt ist.

Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und weiter unten in dieser Rubrik, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.

Die Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.

Tuberkulose

Die Patienten sind vor und während der Gabe von Xeljanz auf Vorhandensein einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion gemäss zutreffenden Richtlinien zu untersuchen und zu testen.

Bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen eine adäquate Behandlung der Tuberkulose unbestätigt ist, und bei Patienten mit negativem Testergebnis auf latente Tuberkulose, aber vorhandenen Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion, sollte vor der Gabe von Xeljanz eine antituberkulöse Therapie in Erwägung gezogen werden. Es empfiehlt sich, mit einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung Rücksprache zu halten, um zu entscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie jeweils angemessen ist. Die Patienten sind engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose zu überwachen; dies gilt auch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden.

Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Gabe von Xeljanz mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.

In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich auf.

Virusreaktivierung

Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Sicherheit») bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein vermehrtes Auftreten von Herpes zoster beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.

In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.

Allgemein scheint bei folgenden Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, die Inzidenz von Herpes zoster erhöht zu sein:

·Japanische und koreanische Patienten.

·Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1'000 Zellen/mm3.

·Patienten mit seit langem bestehender RA, die vorangehend mit zwei oder mehr biologischen, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt wurden.

·Patienten, die mit 10 mg 2x täglich behandelt werden.

Gesamtmortalität

In der obengenannten Sicherheitsstudie war bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, die 2x mal täglich mit 10 mg behandelt wurden, die Gesamtmortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls erhöht. Die Inzidenzraten (95% KI) betrugen 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren.

Tumorerkrankungen

Tofacitinib kann die körpereigene Abwehr gegen maligne Erkrankungen beeinträchtigen.

In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, ausgenommen nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Lungenkarzinome und Lymphome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden auch in anderen klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet.

Andere maligne Erkrankungen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschliesslich, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

·Patienten über 65 Jahre,

·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).

Risiko von Tumorerkrankungen bei der rheumatoiden Arthritis

In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzraten aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während der Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Risiko von Tumorerkrankungen bei der Psoriasis-Arthritis

In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Placebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2x täglich erhielt.

In der Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

Risiko von Tumorerkrankungen bei der Colitis ulcerosa

In den placebokontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurden in den Xeljanz-Gruppen keine Tumorerkrankungen festgestellt (ohne Berücksichtigung von NMSC). Bei allen Colitis ulcerosa-Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, lag die Gesamtinzidenzrate von Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.5 Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

Lymphoproliferative Erkrankungen

Bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt worden sind, sind Lymphome aufgetreten. Zwar kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, insbesondere solchen mit sehr aktiver Krankheit, ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen bestehen, aber eine Rolle von Xeljanz bei der Lymphomentwicklung ist nicht auszuschliessen.

In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In der Langzeitstudie A3921024 gab es einen Fall von Lymphom unter 1'123 Patienten mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.02, 95% CI 0.00-0.12) und 8 Fälle unter 3'358 Patienten mit Xeljanz 10 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.07, 95% CI 0.03-0.13). Die Mehrheit dieser 9 Lymphome war unter Xeljanz in Kombination mit einem DMARD aufgetreten.

In den kontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa wurden bisher keine Lymphome berichtet.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren insgesamt ein Anstieg von NMSC-Fällen, einschliesslich Plattenepithelkarzinome der Haut, beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da die Inzidenz von NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2x täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Myokardinfarkt)

Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet.

In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

·Patienten über 65 Jahre,

·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Risiko von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen sowie in Post-Marketing-Berichten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.02-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).

Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf VTE-Risikofaktoren hin beurteilen. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.

Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sofort und beenden Sie die Behandlung mit Tofacitinib bei Patienten mit Verdacht auf VTE, unabhängig von der Dosis oder Indikation.

Magen-Darm Perforationen

Fälle von Magen-Darm-Perforationen wurden in klinischen Studien, einschliesslich einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.

In placebokontrollierten Studien zur Induktionstherapie gegen Colitis ulcerosa trat bei 2 (0.2%) Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, und bei 2 (0.9%) Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) auf. In der Phase-3-Studie zur Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurde bei keinem mit Xeljanz behandelten Patienten bzw. bei 1 Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) gemeldet.

Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten, welche Xeljanz erhalten haben, wurden Reaktionen wie Angioödeme und Urtikaria beobachtet, welche eine Arzneimittelüberempfindlichkeit widerspiegeln. Einige Fälle waren schwerwiegend. Viele der Fälle traten bei Patienten auf, welche eine Vorgeschichte von multiplen Allergien haben. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeit auftritt, ist Xeljanz sofort abzusetzen, während die potentielle Ursache oder Gründe für die Reaktion evaluiert werden.

Blutbildkontrollen

Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden Lymphopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.

Das Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen und Herpes zoster wird mit erniedrigten Lymphozytenwerten erhöht. Bei der Bestimmung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen sollten Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden.

Bestätigte Lymphozytenzahlen <500/mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schwerwiegenden Infektionen assoziiert.

Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.

Lipide

Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Auch in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.

Impfungen

Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Xeljanz im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Xeljanz angewendet werden. Der zeitliche Abstand zwischen einer Lebendimpfung und einem Behandlungsbeginn mit Tofacitinib sollte gemäss aktueller Impfrichtlinien zu immunmodulatorischen Wirkstoffen erfolgen. Im Einklang mit diesen Richtlinien sollte, falls ein Zoster-Lebendimpfstoff verabreicht wird, ein solcher nur an Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Windpocken oder solchen, welche seropositiv für Varizella-Zoster sind verabreicht werden. Die Impfung sollte wenigstens 2 Wochen, bevorzugt aber 4 Wochen vor dem Beginn einer Behandlung mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff wie Tofacitinib erfolgen.

In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.

Erfahrungen über die Beibehaltung eines Impfschutzes unter Behandlung mit Xeljanz liegen nicht vor.

Es liegen keine Daten über das Risiko einer Infektion durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Xeljanz-Therapie vor.

Kombination mit anderen Therapien

Rheumatoide Arthritis

Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.

Psoriasis-Arthritis

Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs, wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-17-Antagonisten und IL-12-/IL-23-Antagonisten, sowie starken Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.

Colitis ulcerosa

Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit Colitis ulcerosa in Kombination mit biologischen Wirkstoffen, wie z.B. TNF-Antagonisten und Vedolizumab, und/oder starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Tacrolimus und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.

Xeljanz enthält Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Xeljanz nicht einnehmen.

Interaktionen

Wechselwirkung mit Xeljanz

Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol und einer Einzeldosis Tofacitinib erhöhte sich der AUC-Wert um 103% und die Cmax um 16%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol stiegen der AUC-Wert und die Cmax von Tofacitinib um 79% bzw. 27%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tacrolimus, einem schwachen Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 21%, während sich die Cmax von Tofacitinib um 9% verringerte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin, einem mittelstarken Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 73% und die Cmax von Tofacitinib verringerte sich um 17%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, reduzierten sich der AUC und die Cmax von Tofacitinib um 84% bzw. 74%.

Wirkung von Xeljanz auf andere Arzneimittel

In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).

In vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1), organischen Anion-transportierenden Polypeptiden (OATP1B1 und OATP1B3), organischen Aniontransportern (OAT1 und OAT3), organischen Kationtransportern (OCT2) oder Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2) besitzt. Ausserdem, während Tofacitinib sich als Substrat für MDR1 erwies, war es kein Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, oder OCT2.

Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.

In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Tofacitinib hatte bei gesunden weiblichen Probanden keine Auswirkungen auf die PK der oralen Empfängnisverhütungsmittel Levonorgestrel und Ethinylestradiol.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tofacitinib mit 15-25 mg Methotrexat einmal wöchentlich führte zu keiner klinisch relevanten Verringerung des AUC-Werts und der Cmax von Methotrexat (um 10%, respektive 13%).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Tofacitinib wurde in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Frauen sollten daher während der Behandlung mit Xeljanz nicht stillen.

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Rheumatoide Arthritis

Die folgenden Daten stammen aus 6 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'200 mit Xeljanz behandelten Patienten.

Im Gesamten wurden 6'194 Patienten (Phase 1, 2, 3 und Langzeitextensionsstudien) mit unterschiedlichen Dosen Xeljanz mit einer mittleren Dauer von 3.13 Jahren behandelt, mit 19'405.8 Patientenjahren akkumulierter totaler Arzneimittelexposition basierend auf über 8 Jahren kontinuierlicher Xeljanzexposition.

Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypertonie, Nausea und Diarrhö.

Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.

Die Rate von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 3.8%, häufigster Grund waren Infektionen (Herpes zoster, Pneumonie).

Psoriasis-Arthritis

Die folgenden Daten schliessen 2 doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Studien ein, in denen insgesamt 474 Patienten mit Xeljanz behandelt wurden. Alle Patienten mussten mit einer konstanten Dosis eines csDMARD (die Mehrheit erhielt Methotrexat [78.2%]) behandelt werden. Es wurde eine zusätzliche offene klinische Langzeitstudie durchgeführt, die 680 Patienten einschloss, die zuvor an einer der beiden doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten.

Von den 783 Patienten, denen Xeljanz in klinischen Studien verabreicht wurde, wurden 665 Patienten 6 Monate oder länger behandelt, davon 437 Patienten ein Jahr oder länger und davon 44 Patienten 24 Monate oder länger.

Während der ersten 3 Monate, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.

Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.

Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen lag bei 3.2%; die häufigste Infektion, aufgrund derer die Studie abgebrochen wurde, war Sinusitis.

Colitis ulcerosa

Die folgenden Daten stammen aus 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an insgesamt 938 mit Xeljanz behandelten Patienten.

Die langfristige Sicherheit wurde zudem in einer offenen Langzeitextensionsstudie untersucht.

Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.

Die häufigsten Kategorien schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Infektionen, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.

Der häufigste Grund für einen Studienabbruch war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Wenn man Studienabbrüche aufgrund einer Verschlechterung der Colitis ulcerosa nicht berücksichtigt, lag der Anteil an Patienten, welche die Studie wegen einer unerwünschten Wirkung abbrachen, in allen Xeljanz- und Placebo-Gruppen dieser Studien unter 5%.

Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, über alle Indikationen hinweg konsistent.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten in folgende Kategorien eingeteilt:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den gepoolten Daten von randomisierten Phase-3-Studien zu allen Indikationen bzw. zu den entsprechenden Langzeitextensionsstudien-Daten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Herpes zoster, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Pneumonie.

Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion, virale Gastroenteritis, Zellulitis, Pyelonephritis, Diverticulitis, Tuberkulose.

Selten: Sepsis, Arthritis bakteriell (einschliesslich Arthritis bakteriell und Arthritis infektiös), Pneumonie durch Bakterien, Urosepsis, Zytomegalievirus-Infektion, Enzephalitis, Fasziitis nekrotisierend, disseminierte Tuberkulose, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, atypische mykobakterielle Infektion, Bakteriämie, Pneumonie durch Pneumokokken.

Sehr selten: Mycobacterium-avium-complex-Infektion, Tuberkulose des Zentralnervensystems, Meningitis durch Kryptokokken.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*

Gelegentlich: Solider Tumor, nicht-melanozytärer Hautkrebs ([NMSC], einschliesslich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), Lungenkrebs.

Selten: Lymphom.

*Siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit (Reaktionen wie Angioödem und Urtikaria wurden beobachtet).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht, Dyslipidämie, Low density Lipoprotein erhöht, Dehydration.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz.

Gelegentlich: Parästhesie.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Venöse Thromboembolien, inkl. Lungenembolien und tiefe Venenthrombosen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Dyspnoe, Sinus Sekretstauung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Erbrechen, Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktionstest anomal, Steatosis hepatis, Transaminasen erhöht.

Selten: Bilirubin im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Pruritus, Erythem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Tendonitis, Gelenkschwellung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödem peripher, Fieber, Ermüdung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Tumorerkrankungen

In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3-monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.

In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24-monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24-monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.

Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.

In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Maligne Erkrankungen ausser NMSC

Rheumatoide Arthritis

In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für Lungenkrebs bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.23 (0.12; 0.40), 0.32 (0.18; 0.51) bzw. 0.13 (0.05; 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.

Die Inzidenzraten (95% KI) für Lymphome bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren betrugen 0.07 (0.02; 0.18), 0.11 (0.04; 0.24) bzw. 0.02 (0.00; 0.10) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC)

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Venöse Thromboembolien

Rheumatoide Arthritis

Fälle von Lungenembolie (LE) und tiefer Venenthrombose (TVT) wurden in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

LE-Ereignisse wurden in der oben erwähnten PASS-Studie bei Patienten, die Tofacitinib einnahmen, im Vergleich zu anderen Studien im Rahmen des Tofacitinib-Programms häufiger berichtet.

Gesamtmortalität

In der obengenannten Studie wurde bei mit Tofacitinib behandelnden Patienten auch eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet. Die IR (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren. Die entsprechenden HR (95% KI) gegenüber TNF-Inhibitoren waren 3.28 (1.55-6.95) für Tofacitinib 10 mg 2x täglich und 2.11 (0.96-4.67) für Tofacitinib 5 mg 2x täglich.

Myokardinfarkt

Rheumatoide Arthritis

In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für nicht tödlichen Myokardinfarkt bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.37 (0.22; 0.57), 0.33 (0.19; 0.53) bzw. 0.16 (0.07; 0.31) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myokardinfarkte berichtet, wobei die Raten bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten ähnlich waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.

Infektionen

Rheumatoide Arthritis (RA)

Infektionen und schwere Infektionen wurden in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bei einer Überdosierung von Xeljanz vor. Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine symptomatische Behandlung wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA29

Selektive Immunsuppressiva.

Wirkungsmechanismus

Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der Janus Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch Janus Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte «common gamma chain» verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.

Pharmakodynamik

Rheumatoide Arthritis

Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.

Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B-Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.

Nach Beginn der Behandlung mit Xeljanz wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.

Psoriasis-Arthritis

Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T-Zellen, B-Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.

Klinische Sicherheit

Langzeitsicherheitsdaten aus kontrollierten Studien

Bei der Sicherheitsstudie (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorization Safety Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehende extraartikuläre Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt.

In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.

Die Studie erfüllte nicht das Nichtunterlegenheitskriterium für den primären Vergleich der kombinierten Tofacitinib-Dosen mit dem TNF-Inhibitor, da die Obergrenze des 95% KI für die HR das vorab festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium von 1.8 für adjudizierte MACE und adjudizierte maligne Erkrankungen ausser NMSC überschritt.

Die Endergebnisse für MACE, Myokardinfarkt, maligne Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphome sind nachstehend für jeden randomisierten Behandlungsarm aufgeführt. Ergebnisse der Sicherheits-Zwischenanalyse (2019) werden für VTE, schwere Infektionen und Mortalität vorgelegt.

MACE (einschliesslich Myokardinfarkt)

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von nicht tödlichem Myokardinfarkt beobachtet.

Tabelle 1: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE und Myokardinfarkt

 

Tofacitinib 5 mg 2x täglich

Tofacitinib 10 mg 2x täglicha

Alle Tofacitinibb

TNF-Inhibitor (TNFi)

MACEc

IR (95% KI) pro 100 PJ

0.91 (0.67; 1.21)

1.05 (0.78; 1.38)

0.98 (0.79; 1.19)

0.73 (0.52; 1.01)

HR (95% KI) gegenüber TNFi

1.24 (0.81; 1.91)

1.43 (0.94; 2.18)

1.33 (0.91; 1.94)

 

Tödlicher MIc

IR (95% KI) pro 100 PJ

0.00 (0.00; 0.07)

0.06 (0.01; 0.18)

0.03 (0.01; 0.09)

0.06 (0.01; 0.17)

HR (95% KI) gegenüber TNFi

0.00 (0.00; Inf)

1.03 (0.21; 5.11)

0.50 (0.10; 2.49)

 

Nicht tödlicher MIc

IR (95% KI) pro 100 PJ

0.37 (0.22; 0.57)

0.33 (0.19; 0.53)

0.35 (0.24; 0.48)

0.16 (0.07; 0.31)

HR (95% KI) gegenüber TNFi

2.32 (1.02; 5.30)

2.08 (0.89; 4.86)

2.20 (1.02; 4.75)

 

 

a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.

b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.

c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.

Abkürzungen: MACE = schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI = Myokardinfarkt, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, Inf = unendlich

Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes und koronare Herzkrankheit in der Anamnese (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) in der Anamnese (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Maligne Erkrankungen

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von malignen Erkrankungen, ausgenommen NMSC, beobachtet, insbesondere Lungenkrebs und Lymphom.

Tabelle 2: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungen ausser NMSC

 

Tofacitinib 5 mg 2x täglich

Tofacitinib 10 mg 2x täglichb

Alle Tofacitinibc

TNF-Inhibitor (TNFi)

Maligne Erkrankungen ausser NMSCa

IR (95% KI) pro 100 PJ

1.13 (0.87; 1.45)

1.13 (0.86; 1.45)

1.13 (0.94; 1.35)

0.77 (0.55; 1.04)

HR (95% KI) gegenüber TNFi

1.47 (1.00; 2.18)

1.48 (1.00; 2.19)

1.48 (1.04; 2.09)

 

Lungenkrebsa

IR (95% KI) pro 100 PJ

0.23 (0.12; 0.40)

0.32 (0.18; 0.51)

0.28 (0.19; 0.39)

0.13 (0.05; 0.26)

HR (95% KI) gegenüber TNFi

1.84 (0.74; 4.62)

2.50 (1.04; 6.02)

2.17 (0.95; 4.93)

 

Lymphoma

IR (95% KI) pro 100 PJ

0.07 (0.02; 0.18)

0.11 (0.04; 0.24)

0.09 (0.04; 0.17)

0.02 (0.00; 0.10)

HR (95% KI) gegenüber TNFi

3.99 (0.45; 35.70)

6.24 (0.75; 51.86)

5.09 (0.65; 39.78)

 

 

a Auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten.

b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.

c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.

Abkürzungen: NMSC = nicht-melanozytärer Hautkrebs, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre

Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, ausser NMSC, wurden mit einem multivariaten Cox-Modell mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre und Raucher oder ehemaliger Raucher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Mortalität

In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») hatten Patienten, die mit 2x täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 2x täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für die Gesamtmortalität lagen bei 0.50 (0.33, 0.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.80 (0.57, 1.09) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.65 (0.50, 0.82) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.34 (0.20, 0.54) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.49 (0.81, 2.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.37 (1.34, 4.18) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.91 (1.12, 3.27) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen lagen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.18 (0.08, 0.35) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.13 (0.07, 0.22) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.79) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.10 (0.84, 11.45) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.17 (0.62, 7.62) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für die kardiovaskuläre Mortalität lagen bei 0.25 (0.13, 0.43) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.41 (0.25, 0.63) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.33 (0.23, 0.46) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.20 (0.10, 0.36) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.26 (0.55, 2.88) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.05 (0.96, 4.39) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.65 (0.81, 3.34) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle im Zusammenhang mit Krebserkrankungen lagen bei 0.10 (0.03, 0.23) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.00 (0.00, 0.08) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.05 (0.02, 0.12) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.02 (0.00, 0.11) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 4.88 (0.57, 41.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0 (0.00, unendlich) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.53 (0.30, 21.64) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle anderer Ursache (ausgenommen Infektionen, kardiovaskuläre Ereignisse, Krebserkrankungen) lagen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.21 (0.10, 0.38) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.14 (0.08, 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.81) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.45 (0.95, 12.54) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.34 (0.67, 8.16) für alle Xeljanz-Gruppen.

Infektionen

In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für alle Infektionen bei 41.74 (39.21, 44.39) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 48.73 (45.82, 51.77) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 45.02 (43.10, 47.01) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 34.24 (32.07, 36.53) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.20 (1.10, 1.31) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.36 (1.24, 1.49) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.28 (1.18, 1.38) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für schwere Infektionen lagen bei 2.86 (2.41, 3.37) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.64 (3.11, 4.23) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 3.24 (2.89, 3.62) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 2.44 (2.02, 2.92) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.17 (0.92, 1.50) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.48 (1.17, 1.87) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.32 (1.07, 1.63) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für opportunistische Infektionen lagen bei 0.76 (0.54, 1.04) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.91 (0.66, 1.22) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.84 (0.67, 1.04) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.42 (0.26, 0.64) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.82 (1.07, 3.09) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.17 (1.29, 3.66) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.99 (1.23, 3.22) für alle Xeljanz-Gruppen. Bei den meisten opportunistischen Infektionen in den Xeljanz-Behandlungsarmen handelte es sich um opportunistische Herpes zoster-Infektionen. Es wurde auch eine begrenzte Anzahl von Tuberkulosefällen berichtet. Nach Ausschluss von opportunistischen Herpes zoster-Infektionen und Tuberkulose lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für alle anderen opportunistischen Infektionen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.14 (0.06, 0.30) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.11 (0.05, 0.20) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.82) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.40 (0.62, 9.29) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.84 (0.51, 6.59) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Herpes zoster (alle Herpes zoster-Fälle eingeschlossen) lagen bei 3.75 (3.22, 4.34) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.94 (3.38, 4.57) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 3.84 (3.45, 4.26) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 1.18 (0.90, 1.52) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei Herpes zoster 3.17 (2.36, 4.27) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.33 (2.48, 4.48) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 3.25 (2.46, 4.29) für alle Xeljanz-Gruppen.

Thromboembolie

Venöse Thromboembolie

In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für venöse Thromboembolie (VTE) bei 0.33 (0.19, 0.53) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.70 (0.49, 0.99) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.51 (0.38, 0.67) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.20 (0.10, 0.37) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei VTE 1.66 (0.76, 3.63) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.52 (1.74, 7.12) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.56 (1.30, 5.05) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Lungenembolie (LE) lagen bei 0.17 (0.08, 0.33) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.50 (0.32, 0.74) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.33 (0.23, 0.46) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei VTE 2.93 (0.79, 10.83) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 8.26 (2.49, 27.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 5.53 (1.70, 18.02) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für tiefe Venenthrombose (TVT) lagen bei 0.21 (0.11, 0.38) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.31 (0.17, 0.51) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.26 (0.17, 0.38) für alle Xeljanz -Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.14 (0.06, 0.29) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei VTE 1.54 (0.60, 3.97) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.21 (0.90, 5.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.87 (0.81, 4.30) für alle Xeljanz-Gruppen.

Arterielle Thromboembolie

In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für arterielle Thromboembolie (ATE) bei 0.92 (0.68, 1.22) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.94 (0.68, 1.25) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.93 (0.75, 1.14) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.82 (0.59, 1.12) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei ATE 1.12 (0.74, 1.70) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.14 (0.75, 1.74) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.13 (0.78, 1.63) für alle Xeljanz-Gruppen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für NMSC bei 0.61 (0.41, 0.86) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.69 (0.47, 0.96) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.64 (0.50, 0.82) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.32 (0.18, 0.52) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.90 (1.04, 3.47) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.16 (1.19, 3.92) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.02 (1.17, 3.50) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Basalzellkarzinome lagen bei 0.37 (0.22, 0.58) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.33 (0.19, 0.54) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.35 (0.24, 0.49) für alle Xeljanz -Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.26 (0.14, 0.44) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.43 (0.71, 2.90) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.28 (0.61, 2.66) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.36 (0.72, 2.56) für alle Xeljanz-Gruppen.

Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Plattenepithelkarzinome der Haut lagen bei 0.29 (0.16, 0.48) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.45 (0.29, 0.69) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.37 (0.26, 0.51) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.16 (0.07, 0.31) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.82 (0.77, 4.30) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.86 (1.27, 6.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.32 (1.08, 4.99) für alle Xeljanz-Gruppen.

Magen-Darm-Perforationen

In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Magen-Darm-Perforationen bei 0.17 (0.08, 0.33) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.10 (0.03, 0.24) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.14 (0.08, 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02, 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 2.20 (0.68, 7.15) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.29 (0.35, 4.80) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.76 (0.58, 5.34) für alle Xeljanz-Gruppen.

Laboruntersuchungen

Leberenzymtests

In der obengenannten PASS-Studie betrug der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem ALT-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN 52.83, 6.01 bzw. 1.68. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 54.46, 6.54 bzw. 1.97. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 53.64, 6.27 bzw. 1.82. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 43.33, 3.77 bzw. 1.12.

Der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem AST-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN betrug 45.84, 3.21 bzw. 0.98. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 51.58, 4.57 bzw. 1.62. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 48.70, 3.89 bzw. 1.30. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 37.18, 2.38 bzw. 0.70.

Lipide

In der obengenannten PASS-Studie, nach 12 Monaten, stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich im Mittel um 13.80%, im Studienarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Mittel um 17.04% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 5.50% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 12.71, 18.14 bzw. 3.64.

Nach 12 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mit 5 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 11.71%, im Studienarm mit 10 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 13.63% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 2.82% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 11.58, 13.54 bzw. 1.42.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2x täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.

Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.

Klinisches Ansprechen

ACR-Ansprechen

In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Placebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.

In Studie IV wurde die ACR20/50/70-Ansprechrate von Monat 12 bis Monat 24 beibehalten.

In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Placebovergleich ein.

In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten.

In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.

Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.

DAS28-4(ESR)-Ansprechen

Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten, welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten, welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Resultate

Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 0.15-0.24 für Placebo.

In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Patienten welche mit Xeljanz behandelt wurden zeigten im Vergleich zu Placebo ausserdem Verbesserungen in der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36), der Müdigkeit (FACIT-F), der Schlafqualität (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) und der Arbeitsproduktivität (Work Limitations Questionnaire; WLQ).

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1x alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2x täglich zugeteilt.

In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte das ACR20-Ansprechen und die Veränderung des HAQ-DI in Monat 3.

Klinisches Ansprechen

ACR-Ansprechen

In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I / PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).

In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Xeljanz im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.

Die Ansprechrate auf Xeljanz war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Krankheitsaktivität zum Studienbeginn und Subtyp der Psoriasis-Arthritis.

Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.

Enthesitis und Dactylitis

Es liegen Daten vor, die für eine Wirksamkeit von Xeljanz bei der Enthesitis und der Dactylitis sprechen.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.

Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I / PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2x täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.

In Monat 3 zeigten Patienten, denen Xeljanz verabreicht wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.

Hauterscheinungen

Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.

Colitis ulcerosa

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase 3 für Xeljanz zur Behandlung von Colitis ulcerosa umfasste 3 konfirmatorische Studien (Studie UC-I, Studie UC-II und Studie UC-III) sowie eine offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV).

Klinisches Ansprechen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei der Remissionsinduktion und -erhaltung wurden in 3 multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht: 2 identische Induktionsstudien (Dauer 8 Wochen; Studien UC-I und UC-II) und eine Erhaltungsstudie (Dauer 52 Wochen; Studie UC-III). An diesen Pivotstudien nahmen erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa teil (Mayo-Gesamtscore 6 bis 12, Endoskopie-Subscore mindestens 2, Rektalblutung-Subscore mindestens 1), bei denen mindestens eine der folgenden Behandlungen versagte oder nicht vertragen wurde: orale oder intravenöse Kortikosteroide, Azathioprin, 6-MP oder TNF-Antagonist. Die Krankheitsaktivität wurde mithilfe des Mayo-Scores bewertet (0 bis 12), der aus 4 Subscores besteht (0 bis 3 für jeden Subscore): Stuhlfrequenz, Rektalblutung, Endoskopiebefund und ärztliche Gesamtbeurteilung (in diesen Studien schloss ein Endoskopie Subscore von 2 jegliche Friabilität mit ein).

Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung anzuwenden. Zu Beginn der Studie UC-III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Xeljanz als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.

Zusätzlich zu den oben genannten Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz auch in einer offenen Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV) untersucht. An dieser Studie konnten jene Patienten teilnehmen, die eine der Induktionsstudien (Studien UC-I oder UC-II) abschlossen und dabei kein klinisches Ansprechen zeigten, sowie jene, welche die Erhaltungsstudie (Studie UC-III) abschlossen oder aufgrund von Therapieversagen vorzeitig abbrachen. Wenn Patienten aus den Studien UC-I und UC-II nach 8 Wochen in Studie UC-IV kein klinisches Ansprechen zeigten, mussten sie die Studie UC-IV abbrechen. Zu Beginn der Studie UC-IV mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden.

Induktionsstudien (Studien UC-I und UC-II)

In den Studien UC-I bzw. UC-II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC-I und UC-II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC-I und 52.1% in Study UC-II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC-I und 71.3% in Studie UC-II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC-I und 69.5% in Studie UC-II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC-I und 46.8% in Studie UC-II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Xeljanz- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.

Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).

In Studie UC-I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).

In Studie UC-II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).

Die Wirksamkeitsergebnisse, die auf den an den einzelnen Studienstandorten ermittelten Endoskopiebefunden beruhten, entsprachen den Ergebnissen der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde.

In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC-II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Xeljanz 10 mg 2x täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.

Erhaltungsstudie (Studie UC-III)

Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC-III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC-III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Xeljanz 5 mg 2x täglich, Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.

Zu Beginn der Studie UC-III erhielten 289 (48.7%) Patienten orale Kortikosteroide; bei 265 (44.7%), 445 (75.0%) bzw. 413 (69.6%) Patienten hatte eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten, Kortikosteroiden bzw. Immunsuppressiva versagt oder wurde nicht vertragen.

Primärer Endpunkt der Studie UC-III war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 52. Es wurden zwei sekundäre Hauptendpunkte untersucht: der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 52 sowie der Anteil an Patienten mit dauerhaft kortikosteroidfreier Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie UC-III in Remission waren.

Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Xeljanz 5 mg bzw. Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).

In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC-III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.

Andere gesundheitsbezogene Ergebnisse

Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).

Offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV)

An der Studie UC-IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Xeljanz 5 mg 2x täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC-IV) oder Xeljanz 10 mg 2x täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC-IV).

Von den Teilnehmern an Studie UC-IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC-I oder UC-II) Xeljanz 10 mg 2x täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC-IV weiterhin Xeljanz 10 mg 2x täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.

Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC-I oder Study UC-II Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC-III auf Xeljanz 5 mg 2x täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC-IV auf Xeljanz 10 mg 2x täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Rahmen der Studie UC-IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC-IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC-III Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC-IV teil. In Monat 12 der Studie UC-IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2x täglicher Gabe vernachlässigbar.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die gleichzeitige Einnahme von Xeljanz mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Veränderungen des AUC-Werts, aber die Cmax verringerte sich um 32%. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 87 l. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiven Markern wurde >65% der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35% wurden den 8 inaktiven Metaboliten zugeschrieben, die jeweils <8% zu der Gesamtradioaktivität beitrugen.

Elimination

Tofacitinib bzw. dessen Metabolite wird zu etwa 70% über die Leber und zu 30% über die Niere ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 3% bzw. 65% höher. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 37%, 43% bzw. 123% höher. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien wurden Auswirkungen auf das Immunsystem und das blutbildende System beobachtet, die den pharmakologischen Eigenschaften (JAK Inhibition) von Tofacitinib zugeschrieben wurden. Bei klinisch relevanten Dosen wurden sekundäre Auswirkungen einer Immunsuppression wie etwa bakterielle und virale Infektionen und Lymphome festgestellt. Sonstige Befunde bei Gabe von deutlich höheren als beim Menschen angewendeten Dosen waren Auswirkungen auf das hepatische und gastrointestinale System.

Tofacitinib ist ausgehend von einer Reihe von Tests auf Genmutationen und Chromosomenaberrationen in vitro und in vivo nicht mutagen oder genotoxisch.

Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.

Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.

Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5x basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2x täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.

Hinweise auf Phototoxizität wurden für Tofacitinib nicht gefunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62630 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 5 und 10 mg:

Blisterpackung zu 56 Filmtabletten [B].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

März 2022.

LLD V053