AIPS - Einzelabfrage

Zinforo^®, Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Infusionslösung

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.

Hilfsstoffe

L-Arginin.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Infusionslösung, 1 Durchstechflasche enthält 600 mg Ceftarolinfosamil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zinforo ist indiziert zur Behandlung von Neugeborenen (mindestens 34 Schwangerschaftswochen und 12 Tage postnatales Alter), Kleinkindern, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen (Complicated skin and soft tissue infections; cSSTI), die nachweislich durch ausgewiesene empfindliche Bakterien verursacht wurden bzw. für die der starke Verdacht auf Verursachung durch solche Bakterien besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zinforo ist indiziert zur Behandlung von Patienten ab 2 Monaten mit ambulant erworbener Pneumonie (community-acquired pneumonia; CAP), die nachweislich durch ausgewiesene empfindliche Bakterien verursacht wurden bzw. für die der starke Verdacht auf Verursachung durch solche Bakterien besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollen diese bei der Modifizierung der initialen empirischen Therapie berücksichtig werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz. Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zinforo im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.

Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von diabetischen und arteriellen Fussulzera, Verbrennungen sowie bei Pneumonien, die durch MRSA versursacht worden sind.

Dosierung/Anwendung

Die in den Tabellen 1 und 2 genannten Dosierungsempfehlungen gelten für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min. Für Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min siehe «spezielle Dosierungsanweisungen».

Tabelle 1: Erwachsene und Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥33 kg

^a) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).

Tabelle 2: Kinder <12 Jahren sowie Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von <33 kg mit cSSTI oder CAP

^a) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).

Infusionsdauer

Wie in den Phase III Studien untersucht, beträgt die zu bevorzugende Infusionsdauer von Standarddosen bei Erwachsenen und Kindern 60 Minuten. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der lokale Phlebitiden mit höherer Inzidenz beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12) als bei Infusion über 60 Minuten, sowie auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe «Pharmakokinetik»).

Therapiedauer

Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bei cSSTI 5-14 Tage, bei CAP 5-7 Tage.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird nicht für erforderlich gehalten (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei einer Kreatinin-Clearance (CrCL) ≤50 ml/min muss die Dosierung angepasst werden (siehe Tabellen 3 und 4). Die empfohlene Behandlungsdauer entspricht jener bei Patienten mit einer CrCL >50 ml/min.

Für Kinder und Jugendliche mit einer CrCL <50 ml/min liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die entsprechenden Dosierungsempfehlungen basieren ausschliesslich auf einer PK-Modellierung.

Tabelle 3: Erwachsene und Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥33 kg im Falle einer CrCL ≤50 ml/min

^a) berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel. Dosierung basiert auf CrCL. Die CrCL sollte engmaschig überwacht und die Dosierung nach Veränderung der Nierenfunktion angepasst werden.

^b) Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyse angewendet werden.

^c) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).

Tabelle 4: Kinder von 2 bis <12 Jahren sowie Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von <33 kg im Falle einer CrCL ≤50 ml/min

^a) berechnet mittels der Schwartz Formel. Dosierung basiert auf CrCL. Die CrCL sollte engmaschig überwacht und die Dosierung nach Veränderung der Nierenfunktion angepasst werden.

^b) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).

Für pädiatrische Patienten unter 2 Jahren mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Dosierungsempfehlung ermöglichen würden.

Für Kinder unter 12 Jahren sowie für Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht <33 kg mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Dosierungsempfehlung ermöglichen würden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Zinforo bei Patienten im Alter unter 2 Monaten vor. 11 Kinder <2 Monate (Mindestalter 12 Tage sowie im Minimum ab der 34. Schwangerschaftswoche geboren) wurden bezüglich Sicherheit und pharmakokinetischen Parametern untersucht. Siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik».

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von weniger als 12 Tagen und einer Geburt vor der 34. Schwangerschaftswoche vor.

Zubereitung der Infusionslösung und Kompatibilität

Siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Überempfindlichkeit gegenüber Antibiotika aus der Klasse der Cephalosporine.

Sofortige und starke Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem anderen Typ Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame (z.B. Penicilline oder Carbapeneme).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Sollte es zu einer schweren allergischen Reaktion kommen, ist das Arzneimittel abzusetzen; zudem sind geeignete Massnahmen einzuleiten.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCARs; severe cutaneous adverse reactions), wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme (EM) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) wurden bei Patienten, die Betalaktam-Antibiotika einnahmen, einschliesslich Ceftarolinfosamil berichtet. Sobald Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion festzustellen sind, muss Zinforo sofort abgesetzt werden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.

Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Betalaktam-Antibiotika können auch gegenüber Ceftarolinfosamil überempfindlich sein. Vor dem Beginn einer Therapie mit Zinforo sollte der Patient sorgfältig nach vorherigen Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika befragt werden. Falls aus der Vorgeschichte des Patienten eine sofortige und schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. eine anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame bekannt ist, sollte Ceftarolinfosamil nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe

Über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurde in Verbindung mit praktisch allen Antibiotika berichtet, so auch mit Zinforo. Diese Erkrankungen können in leichter Ausprägung auftreten, aber auch einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen. Diese Diagnose ist daher bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Gabe von Ceftarolinfosamil zu Diarrhoe kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen». In solchen Fällen sollten ein Absetzen von Zinforo sowie die Einleitung unterstützender Massnahmen in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.

Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden

In toxikologischen Tierstudien mit Ceftarolin kam es unter Dosen, die dem 7-25-fachen der humanen C_max–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftarolin bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.

Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potenzielles Risiko einer hämolytischen Anämie

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32.3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftarolinfosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Nichtempfindliche Organismen

Wie auch bei anderen Antibiotika können sich Superinfektionen entwickeln.

Limitation der klinischen Daten

Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftarolin zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrundeliegender Lungenerkrankung (z.B. zystische Fibrose), Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von methicillinresistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftarolin zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis oder perirektalem Abszess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit grossflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fusses vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Die für Zinforo in Tabelle 2 aufgeführten Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten <2 Monaten beruhen auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Modellierung bzw. Simulation.

Infusionszeiten von unter 60 min basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Mit Ceftarolin wurden keine klinischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.

Das Interaktionspotenzial von Ceftarolin mit Arzneimitteln, welche über P450-Enzyme metabolisiert werden, dürfte gering sein, da Ceftarolin in vitro weder einen Inhibitor noch einen Induktor von P450-Enzymen darstellt. Ceftarolin wird in vitro nicht über P450-Enzyme metabolisiert; daher besitzen gleichzeitig verabreichte P450-Induktoren oder -Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftarolin.

In vitro wird Ceftarolin nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftarolin keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie z.B. Digoxin nicht zu erwarten. Ceftarolin ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch relevant zu sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftarolin kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.

Pharmakodynamische Interaktionen

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien zeigten keinerlei Antagonismus zwischen Ceftarolin und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ceftarolin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf einen schädigenden Einfluss auf die Nachkommen. Nach Gabe während und nach der Schwangerschaft waren in der Ratte keine Effekte auf Geburtsgewicht oder Wachstum der Nachkommen feststellbar; leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und eine leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Zinforo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceftarolin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Da jedoch viele Betalaktam-Antibiotika in die Muttermilch übertreten, sollten stillende Mütter nur dann mit Zinforo behandelt werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist. Gegebenenfalls wird empfohlen, das Stillen zu unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können unerwünschte Wirkungen (wie Benommenheit) auftreten, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

In vier klinischen Phase-III-Studien (zwei Studien zu cSSTI und zwei Studien zu CAP) wurden insgesamt 1'305 erwachsene Patienten mit Zinforo behandelt (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden).

Die Inzidenz von unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP war in den Ceftarolin-Gruppen und in den Vergleichspräparat-Gruppen vergleichbar (45.7% bzw. 46.7%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3% der Patienten unter Ceftarolin auftraten, waren Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien mit Zinforo und nach der Markteinführung (mit (*) markiert) beobachtet. Sie werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den unerwünschten Ereignissen, die in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP berichtet wurden, und sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), unbekannt (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht zuverlässig abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Clostridium difficile-Colitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig: positiver direkter Coombs-Test (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie*, erhöhte Prothrombinzeit, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), erhöhte INR.

Selten: Eosinophilie*, Agranulozytose*.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit/Anaphylaxie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich: Enzephalopathie*.

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Unbekannt: Eosinophile Pneumonie*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: (in asiatischen Populationen; siehe unten) Hautausschlag (18.5%)

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Urticaria.

Unbekannt: Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCARs)* (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Kreatininspiegel im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie, Reaktionen am Infusionsort (Erythem, Phlebitis, Schmerzen).

Sicherheit in speziellen Populationen

Pädiatrische Population

Die Sicherheitsdaten für die pädiatrische Population entstammen zwei klinischen Studien, in denen insgesamt 227 pädiatrische Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren Zinforo zur Behandlung einer cSSTI oder einer CAP erhalten haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten jenem bei Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten mit cSSTI wurde zusätzlich über eine Eosinophilie berichtet.

In einer weiteren Studie wurden n=29 pädiatrische Patienten mit komplizierter CAP mit Ceftarolin behandelt. Auch hier fanden sich im Vergleich zu den oben beschriebenen Befunden bei Erwachsenen keine Auffälligkeiten.

Die Sicherheitsbewertung bei Neugeborenen basiert zusätzlich auf Sicherheitsdaten und pharmakokinetischen Daten aus einer Studie, in der 11 Patienten (im Alter von 12 bis weniger als 60 Tage, im Minimum ab der 34. Schwangerschaftswoche geboren) Ceftarolinfosamil erhielten. Im Allgemeinen stimmten die unerwünschten Wirkungen, über die in dieser Studie berichtet wurden, mit dem bekannten Sicherheitsprofil für Ceftarolinfosamil überein.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Kindern im Alter von weniger als 12 Tagen und einer Geburt vor der 34. Schwangerschaftswoche vor.

Asiatische Patienten

Eine Studie in Asien an 381 erwachsenen CAP-Patienten, die mit Zinforo (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden) behandelt wurden, zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil, wie dieses in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP beobachtet wurde.

Eine weitere Studie (COVERS) wurde an 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI behandelt mit Zinforo durchgeführt (600 mg über 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil war jenem in den anderen Phase-III-Studien ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von DAGT-Serokonversion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Hautausschlag (23/124 (18.5%) Zinforo versus 5/63 (7.9%) Vancomycin/Aztreonam), was zu häufigeren vorzeitigen Studienabbrüchen bei asiatischen Patienten, die Zinforo erhielten haben, führte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die begrenzten Daten über Patienten, die höhere Dosen von Zinforo als die empfohlenen Dosen erhalten haben, lassen ähnliche unerwünschte Wirkungen erkennen wie bei Patienten, die die empfohlenen Dosen erhalten haben. In solchen Fällen sollte sich die Behandlung nach der örtlichen medizinischen Standardpraxis richten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine relative Überdosierung kann bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung auftreten. Neurologische Folgen, einschliesslich Enzephalopathie, wurden in Fällen beobachtet, in denen Beta-Laktam-Antibiotika (einschliesslich Cephalosporine) an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wurden, ohne die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Behandlung

Ceftarolin kann durch Hämodialyse entfernt werden. Über einen Dialysezeitraum von 4 Stunden wurden ca. 74% der angewendeten Dosis im Dialysat wiedergefunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DI02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ceftarolin ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftarolin auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ist Ceftarolin auch aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).

Wie auch für andere Betalaktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitanteil oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des für die Infektion verantwortlichen Organismus innerhalb des Dosierungszeitraumes (%T >MHK) am besten mit der antimikrobiellen Aktivität von Ceftarolin korreliert.

Resistenzmechanismus

Ceftarolin besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.

Empfindlichkeitsprüfung

Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung

Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) vorgeschlagenen Grenzwerte für die Empfindlichkeitsprüfung sind im Folgenden aufgelistet:

Anmerkungen:

¹ Empfindlichkeit abzuleiten aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillinen.

² Basierend auf dem PK/PD-Zielwert für gramnegative Erreger.

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Informationen zur lokalen Resistenzlage sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn nötig, sollte Expertenrat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffs zweifelhaft erscheinen lässt.

Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftarolin sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene

Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die nachfolgend unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftarolin waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

Grampositive Mikroorganismen

·Staphylococcus aureus (einschliesslich Methicillin-resistenter Stämme)

·Streptococcus pyogenes

·Streptococcus agalactiae

·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius, und S. constellatus)

·Streptococcus dysgalactiae

Gramnegative Mikroorganismen

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Klebsiella oxytoca

·Morganella morganii

Ambulant erworbene Pneumonie

Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Eine Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht belegt werden.

Grampositive Mikroorganismen

·Streptococcus pneumoniae

·Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)

Gramnegative Mikroorganismen

·Escherichia coli

·Haemophilus influenzae

·Haemophilus parainfluenzae

·Klebsiella pneumoniae

Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Pathogene

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftarolin sein könnten.

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

·Peptostreptococcus species

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

·Fusobacterium species

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftarolin sind:

·Chlamydophila spp.

·Legionella spp.

·Mycoplasma spp.

·Proteus spp.

·Pseudomonas aeruginosa

Klinische Wirksamkeit

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei cSSTI wurde in 2 identischen Phase-III-Studien (CANVAS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Vancomycin plus Aztreonam verglichen wurde.

Insgesamt wurden 1'396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10-tägige Behandlung erhielt.

Die modifizierte Intent-to-treat-(MITT-)Population umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels jener Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren. Der klinisch auswertbaren (CE-) Population gehörten alle Patienten der MITT-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITT-Populationen, siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei cSSTI bei der TOC-Visite nach 5-21 Behandlungstagen

Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend präsentiert.

Tabelle 6: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit cSSTI (Daten der 2 gepoolten Phase-III-Studien)

^a) einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen – Pädiatrische Studien

Die pädiatrische Studie zu cSSTI war ein randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren.

Insgesamt 163 Kinder im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren mit klinisch dokumentierter cSSTI wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Ceftarolinfosamil mit Vancomycin oder Cefazolin (jeweils mit optionalem Aztreonam) aufgenommen. Die Behandlungsdauer betrug 5–14 Tage. Nach Studientag 3 war eine Umstellung auf eine perorale Therapie mit entweder Cephalexin, Clindamycin oder Linezolid erlaubt. Die MITT-Population umfasste alle Patienten, die eine beliebige Menge des Prüfpräparats bei bestätigter cSSTI-Diagnose erhalten hatten.

Primärziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftarolinfosamil. Die Studie war nicht für eine komparative inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primärer Endpunkt identifiziert.

Die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Visite (Test of cure, 8–15 Tage nach Therapieende) betrugen in der MITT-Population jeweils 94.4% (101/107) unter Ceftarolinfosamil und 86.5% (45/52) für das Vergleichspräparat. Die Therapiedifferenz betrug 7.9 (95%-KI –1.2, 20.2).

Bei 40.2% (^aMSSA 23.4%, ^bMRSA 16.8%) der Kinder lagen Staphylococcus aureus Infektionen im Ceftarolin Arm vor, gegenüber 42.3% (^aMSSA 28.8%, ^bMRSA 13.5%) im Komparator Arm.

^aMSSA = Methicillin sensible Staphylococcus aureus

^bMRSA = Methicillin resistente Staphylococcus aureus

Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei CAP wurde in 2 Phase-III-Studien (FOCUS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Ceftriaxon verglichen wurde.

Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftarolin und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom; Vorstufe einer Sepsis), 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und eingeschränkte Nierenfunktion (~50%; CrCL ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.

Die modifizierte Intent-to-treat-Population für die Wirksamkeit (MITTE) umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels der Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren, und den PORT Risikoklassen III oder IV angehörten. Der klinisch auswertbaren (CE)-Population gehörten alle Patienten der MITTE-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITTE-Populationen, siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei CAP bei der TOC-Visite nach 5-7 Behandlungstagen

Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend aufgeführt:

Tabelle 8: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus 2 gepoolten Phase-III-Studien)

Ambulant erworbene Pneumonie (CAP) – pädiatrische Studien

Bei der pädiatrischen CAP-Studie handelte es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren.

Insgesamt 161 Kinder mit CAP-Diagnose wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Studie zum Vergleich von Ceftarolinfosamil mit Ceftriaxon aufgenommen. Patienten mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, einschliesslich akutem Beginn oder sich verschlechternden Symptomen wie Husten, Tachypnoe, Sputumproduktion, brummendes Atemgeräusch, Brustschmerzen, Zyanose oder erschwerte Atmung, bei denen eine Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren, wurden in die Studie aufgenommen. Die Behandlungsdauer betrug 5–14 Tage. Nach Studientag 3 war eine Umstellung auf eine perorale Therapie mit Amoxicillin clavulanat erlaubt. Zur MITT-Population gehörten alle randomisierten Patienten, die eine beliebige Menge des Prüfpräparats bei bestätigter CAP-Diagnose erhalten hatten.

Primärziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftarolinfosamil. Die Studie war nicht für eine komparative inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primärer Endpunkt identifiziert.

Die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Visite (Test of cure, 8–15 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) betrugen in der MITT-Population jeweils 87.9% (94/107) unter Ceftarolinfosamil und 88.9% (32/36) für das Vergleichspräparat. Die Therapiedifferenz lag bei -1.0 (95%-KI –11.5, 14.1).

Wirksamkeit bei asiatischen Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin wurden in je einer doppelblinden, randomisierten Multicenter-Studie an asiatischen Patienten mit CAP (n=771; im Vergleich zu Ceftriaxon) bzw. cSSTI (n=506) untersucht. Dabei konnte die Wirksamkeit von Ceftarolin auch in dieser Population belegt werden (klinische Heilungsrate bei CAP unter Ceftarolin 84.2%, unter Ceftriaxon 73.6%).

Pharmakokinetik

Absorption

C_max und AUC von Ceftarolin steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftarolin beobachtet.

Systemische Exposition (AUC), T_1/2 und Clearance von Ceftarolin waren nach einer Dosis von 600 mg Ceftarolinfosamil mit einem Volumen von 50 ml bei gesunden erwachsenen Teilnehmern, denen alle 8 Stunden für 5 Tage als 5-minütige oder 60-minütige Infusion verabreicht wurde, ähnlich. Die T_max von Ceftarolin war bei beiden Infusionsdauern etwa 5 Minuten nach dem Ende der Infusion von Ceftarolinfosamil erreicht. Die mittlere (SD) C_max von Ceftarolin betrug 32.5 (4.82) mg/l bei der Infusionsdauer von 5 Minuten (n=11) und 17.4 (3.87) mg/l bei der Infusionsdauer von 60 Minuten (n=12).

Die mittlere (SD) C_max von Ceftarolinfosamil (Prodrug) betrug 24.1 (6.57) mg/l bei der Infusionsdauer von 5 Minuten (n=11) und 2.53 (0.57) mg/l bei der Infusionsdauer von 60 Minuten (n=12). Nach Infusionsende war Ceftarolinfosamil in der Regel für weniger als 1 Stunde im Plasma messbar, egal ob es über 5 Minuten oder 60 Minuten verabreicht wurde. Dies zeigt eine rasche Umwandlung des Prodrug zu Ceftarolin bei beiden Infusionsdauern.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Ceftarolin ist gering (rund 20%), und es findet keine Verteilung von Ceftarolin in die Erythrozyten statt. Das mediane Distributionsvolumen von Ceftarolin im Steady-State belief sich bei gesunden erwachsenen Männern nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil auf 20.3 l, ähnlich dem Volumen von extrazellulärer Flüssigkeit.

Metabolismus

Ceftarolinfosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftarolin umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftarolin wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftarolin M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftarolin M-1 zur AUC von Ceftarolin im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftarolinfosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.

In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftarolin festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftarolin nicht durch hepatische CYP450-Enzyme verstoffwechselt wird.

Elimination

Ceftarolin wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftarolin ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien deuten darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftarolin beiträgt.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftarolin bei gesunden Erwachsenen liegt bei ungefähr 2.5 Stunden.

Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin und 6% in den Faeces wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftarolin scheinbar keine relevante Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftarolin bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).

Nierenfunktionsstörungen

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil lag die systemische Ceftarolin-Exposition (AUC) bei erwachsenen Probanden mit leichter (CrCL >50 bis ≤80 ml/min, n=6) bzw. mittelschwerer (CrCL >30 bis ≤50 ml/min, n=6) Niereninsuffizienz um 19% bzw. 52% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min, n=6). Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL >15 bis ≤30 ml/min, n=6) war die AUC von Ceftarolin nach einer Einzeldosis von 400 mg Ceftarolinfosamil gegenüber Nierengesunden (n=6) etwa verdoppelt. Bei Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, n=6) wurden 400 mg Ceftarolinfosamil jeweils entweder 4 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Hämodialyse (HD) verabreicht. Bei Infusion nach der HD war die AUC auf das 2.7-fache des Wertes bei Nierengesunden erhöht. Die mittlere Recovery von Ceftarolin im Dialysat nach einer vierstündigen HD entsprach 21.6% der verabreichten Dosis. Zur Dosierung bei Patienten mit ESRD siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Zur Pharmakokinetik von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolin fiel die Pharmakokinetik bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC_0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war (siehe auch «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde an n=7 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit normaler Nierenfunktion nach Applikation einer Einzeldosis von 8 mg/kg Zinforo (bzw. 600 mg bei einem Körpergewicht >75 kg) untersucht. Mittlere C_max und AUC waren bei diesen Patienten um 10% bzw. 23% niedriger als bei gesunden erwachsenen Probanden nach einer Einzeldosis von 600 mg.

In einer populations-kinetischen Analyse war die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren unter Berücksichtigung von Körpergewicht- und Reifungsveränderungen ähnlich jener bei erwachsenen Patienten.

Bei Verabreichung der für jede Patientenpopulationsgruppe genehmigten empfohlenen Dosierung wurde für Patienten mit einem Alter zwischen 12 Tagen und 2 Monaten nach Geburt (bei einem Gestationsalter ≥34 Wochen) keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC von Ceftarolin im Vergleich zu erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten mit einem Alter von 2 Monaten und darüber, prognostiziert.

Bei Neugeborenen <2 Monaten liegen keine Daten zur Penetration von Ceftarolin in den Liquor vor.

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von weniger als 12 Tagen und einer Geburt vor der 34. Schwangerschaftswoche vor.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Ceftarolin fiel bei Männern und Frauen vergleichbar aus. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Patienten mit zystischer Fibrose

Patienten mit zystischer Fibrose waren von den klinischen CAP-Studien ausgeschlossen.

Einige Fallberichte und veröffentlichte Studien deuten auf die Notwendigkeit einer höheren Dosis von Ceftarolinfosamil bei Patienten mit zystischer Fibrose aufgrund einer möglicherweise veränderten Pharmakokinetik von Ceftarolin hin, die zu subtherapeutischen Spiegeln führen könnte. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Studie, basierend auf gepoolten Daten aus verschiedenen Studien, zeigten insgesamt keine signifikanten, klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Ceftarolin bei Patienten mit zystischer Fibrose (Alter 6 Jahre und älter). Die Ceftarolin-Clearance war bei Patienten mit zystischer Fibrose ähnlich zu der bei Patienten mit CAP oder cSSTI, während das zentrale Ceftarolin-Volumen ähnlich wie bei gesunden Probanden war.

Präklinische Daten

Bei Affen und Ratten war in erster Linie die Niere das Zielorgan toxischer Wirkungen. Histopathologische Befunde beinhalteten Pigmentablagerungen und Entzündungen des tubulären Epithels. Die renalen Veränderungen waren nicht reversibel, ihre Ausprägung war jedoch nach einer 4-wöchigen Erholungsphase zurückgegangen.

Im Rahmen von Studien mit Einmal- und Mehrfachgabe an Ratten und Affen wurden bei relativ hohen Expositionen (≥7-faches der geschätzten C_max nach Gabe von 600 mg zweimal täglich) Konvulsionen beobachtet.

Weitere bedeutende toxikologische Befunde bei Ratten und Affen bestanden in histopathologischen Veränderungen von Blase und Milz.

Genotoxizität

Ceftarolinfosamil und Ceftarolin haben sich in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In-vivo-Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien mit trächtigen Kaninchen zeigte sich, unter Expositionen entsprechend einer Dosis von 600 mg zweimal täglich beim Menschen, eine erhöhte fetale Inzidenz einer Fehlstellung der alae ossis hyoidei, einer häufigen Skelettveränderung bei Kaninchenfeten. Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung und Fertilität beobachtet. Leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde.

Juvenile Toxizität

Die intravenöse Gabe von Ceftarolinfosamil-Boli (bis zu einer Höchstdosis von 270 mg/kg/Tag) an Rattensäuglinge vom 7. bis 20. postpartalen Tag wurde gut vertragen. Das Alter der juvenilen Ratten zur Zeit der Applikation ist vergleichbar mit dem Alter der pädiatrischen Zielpopulation. In den juvenilen Ratten wurden Nierenbefunde beobachtet, ohne jedoch die Nierenfunktion selbst zu beeinträchtigen. Da die Niere in der adulten Ratte ein Zielorgan ist, kann ein Zusammenhang mit der Ceftarolinfosamil-Gabe nicht ausgeschlossen werden. Die Plasmaexposition in der Höchstdosis war dabei doppelt so hoch wie bei der Dosis für pädiatrische Patienten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution

Die Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung sollte sofort zur Zubereitung der i.v.-Infusion verwendet werden.

Nach der Verdünnung

Sobald die Infusionslösung mit einem der aufgelisteten Verdünnungsmittel zubereitet ist, sollte diese innerhalb von 6 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 2-8 °C Lagerung für bis zu 12 Stunden nachgewiesen. Sobald die verdünnte Lösung aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss diese bei Raumtemperatur innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen für das rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel siehe oben unter «Haltbarkeit».

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist korrekt zu entsorgen.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, und die resultierende rekonstituierte Lösung ist anschliessend unmittelbar vor der Verwendung zu verdünnen. Die rekonstituierte Lösung ist blassgelb und frei von Partikeln.

Die Zubereitung und Verabreichung der Lösung sollten unter aseptischen Standardtechniken erfolgen.

Das Zinforo-Pulver sollte mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die resultierende Lösung ist zu schütteln, bevor sie in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche mit entweder

·Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) oder

·Dextrose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) oder

·Natriumchlorid- und Dextrose-Injektionslösung (4.5 mg/ml [0.45%] Natriumchlorid und 25 mg/ml [2.5%] Dextrose) oder

·Ringerlactatlösung gegeben wird.

Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Ein Milliliter der rekonstituierten Lösung enthält 30 mg Ceftarolinfosamil.

Das Infusionsvolumen bei pädiatrischen Patienten variiert je nach Gewicht des Kindes. Die Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml Ceftarolinfosamil nicht überschreiten.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Zulassungsnummer

62672 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 10 Durchstechflaschen [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2023.

LLD V018