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Forxiga®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol.

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose(E460i)

Lactose (25 mg Lactose in 5 mg Filmtabletten. 50 mg Lactose in 10 mg Filmtabletten)

Crospovidon (E1202)

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum (E553b)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 5 mg oder 10 mg Dapagliflozin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Forxiga ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:

·Als Monotherapie.

·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.

·Als initiale Kombinationstherapie mit Metformin.

Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».

Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (LVEF ≤40%, NYHA Klasse II-IV) in Ergänzung zu anderen medikamentösen Therapien der Herzinsuffizienz bei adulten Patienten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Diabetes mellitus

Monotherapie und Add-On Kombinationstherapie

Die empfohlene Anfangsdosis von Forxiga ist 5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Forxiga 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.

Wenn Dapagliflozin in Kombination mit Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie z.B. einem Sulfonylharnstoff, angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Initiale Kombinationstherapie

Die empfohlene Anfangsdosierung von Dapagliflozin bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin entspricht 5 mg Dapagliflozin einmal täglich.

Herzinsuffizienz

Die empfohlene Dosis von Forxiga zur Behandlung der Herzinsuffizienz beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.

Forxiga kann zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Behandlung von Diabetes mellitus

Bei Patienten, deren geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhaltend bei <45 ml/min/1.73 m2 liegt, sollte Forxiga nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit von Dapagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik»).

In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.

Bei Patienten mit leichtgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die 5 mg Dosis wurde nicht in einer Studie geprüft, die spezifisch die Wirksamkeit in Patienten mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 untersucht hat.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund der Nierenfunktion erforderlich. Die Anwendung von Forxiga ist bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73m2) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Im Allgemeinen wird keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Forxiga sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin wurden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Dapagliflozin bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) vor.

Behandlung von Diabetes mellitus

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte daher bei Patienten mit einer eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2, nicht zur Behandlung von Diabetes zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle angewendet werden.

Überwachung der Nierenfunktion

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

·vor Therapiebeginn mit Dapagliflozin

·bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich

·bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion mindestens 2-4mal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)

·vor der gleichzeitigen Anwendung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung.

Falls die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Dapagliflozin beendet werden.

Anwendung bei Patienten mit Risiko für Hypotonie

Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.

Ketoazidose in Patienten mit Diabetes mellitus

Unter der Behandlung mit Forxiga und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Forxiga ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.

Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Forxiga bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.

Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve (z.B. nach vorausgehender Pankreatitis oder Pankreas-Operation), verminderte Kalorienaufnahme, kohlenhydratarme Ernährung, Reduktion der Insulindosis oder steigender Insulinbedarf aufgrund von interkurrenten Erkrankungen (z.B. Infektionen), Operationen oder Alkoholabusus. In solchen Fällen sollte Forxiga mit Vorsicht angewendet werden.

Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien scheint eine Ketoazidose bei Typ 1-Diabetikern häufiger aufzutreten, wenn diese mit SGLT-2-Inhibitoren behandelt werden. Dapagliflozin soll daher bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 nicht eingesetzt werden.

Genitale Infektionen

Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hypoglykämien verursachen können

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Forxiga eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fournier-Gangrän

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Forxiga erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.

Patienten, die mit Forxiga behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber und Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Forxiga sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Hilfsstoffe

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glucuronid-Konjugation.

Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vitro-Studien

In in vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.

Rifampicin

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Andere Induktoren

Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Mefenaminsäure

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Pharmakodynamische Interaktionen

Diuretika

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Dapagliflozin während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.

Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Forxiga abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Forxiga darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Forxiga hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Dapagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den klinischen Studien mit Dapagliflozin wurden mehr als 15'000 Patienten mit Typ-2-Diabetes und mehr als 2000 Patienten mit Herzinsuffizienz mit Dapagliflozin behandelt.

Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.

Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in allen Studien waren Infektion des Genitalbereichs.

Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.

In der eigens dem kardiovaskulären (CV) Outcome gewidmeten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DECLARE) erhielten 8'574 Patienten Forxiga 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Forxiga-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.

In der Studie mit Dapaglfilozin zum kardiovaskulären Outcome bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (DAPA-HF) wurden 2368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2368 Patienten über eine mediane Expositionsdauer von 18 Monaten mit Placebo behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 sowie Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker.

Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin war insgesamt über die untersuchten Anwendungsgebiete hinweg konsistent. Fälle von diabetischer Ketoazidose wurde ausschliesslich bei Patienten mit Diabetes mellitus beobachtet.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien und in Berichten nach der Marktzulassung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsa, Harnwegsinfektionenb.

Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: erhöhter Hämatokrit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin).

Häufig*: Volumenmangelc, Dyslipidämie.

Gelegentlich: Durst.

Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hyperhidrose.

Unbekannt: Ausschlage.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, Polyurief.

Gelegentlich: Nykturie, erhöhter Harnstoff im Blut.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus.

a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektionen und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.

b Harnwegsinfektion schliesst mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.

c Volumenmangel schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.

d Identifiziert in der grossen CV-Outcome Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.

e Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.

f Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diabetische Ketoazidose (DKA)

In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der DAPA-HF Studie wurde bei 3 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrund-Therapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6.0% bzw. 7.9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5.5% bzw. 8.3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2.1% bzw. 2.1%).

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1,0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.

In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.

In der DAPA-HF Studie war die Anzahl schwerer Hypoglykämie-Ereignisse in den beiden Behandlungsarmen mit 4 Patienten (0.2%) vergleichbar. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse traten nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes auf.

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.

Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0.9% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.

Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese für genitale Infektionen war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.

In der DAPA HF Studie gab es im Dapagliflozin-Arm keine Berichte über schwerwiegende Genitalinfektionen, in der Placebo-Gruppe wurde ein Fall einer schwerwiegenden Genitalinfektion verzeichnet. Die Therapie musste bei sieben Patienten (0.3%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden.

Harnwegsinfektionen

Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.

Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3.7% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.

Die Anzahl der Patienten mit einer schwerwiegenden Harnwegsinfektionen war in der DAPA-HF-Studie gering und ausgewogen verteilt: 14 Patienten (0,6%) in der Dapagliflozin- und 17 Patienten (0,7%) in der Placebo-Gruppe. Die Therapie musste bei jeweils 5 Patienten (0,2%) in der Dapagliflozin- und in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektion abgebrochen werden.

Renale unerwünschte Wirkungen

Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatininins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dL versus 0.008 mg/dL und 0.019 mg/dL versus 0.008 mg/dL).

Laboruntersuchungen

Erhöhter Hämatokrit

Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Forxiga einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats

In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Forxiga 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.

Auswirkung auf die Lipide

In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride -2.7% versus -0.7%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500-mg-Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BK01

Wirkungsmechanismus

Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), der die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus verbessert und einen kardio-renalen Nutzen mit sich bringt.

Die von Dapagliflozin bewirkte SGLT2-Hemmung reduziert die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen renalen Tubulus bei gleichzeitiger Verminderung der Natriumrückresorption. Die Folgen sind Glucoseausscheidung mit dem Urin und osmotische Diurese. Dapagliflozin erhöht somit den Zustrom von Natrium zum distalen Tubulus, was vermutlich zu einer Verstärkung des tubuloglomerulären Feedbacks und zum Absinken des intraglomerulären Drucks führt. Zu den Sekundärwirkungen der SGLT2-Inhibition mit Dapagliflozin gehören ausserdem eine leichte Blutdrucksenkung, Gewichtsabnahme sowie eine Erhöhung des Hämatokrits.

Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrecht erhalten.

Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.

SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1'400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.

Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.

Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.

Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).

Klinische Wirksamkeit

Diabetes mellitus

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 22 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 28'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 15'000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.

In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie (DECLARE) wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.

Glykämische Kontrolle

Monotherapie

Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).

Tabelle 1: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)

 

Monotherapie

 

Dapagliflozin
10 mg

Dapagliflozin
5 mg

Placebo

Nb

70

64

75

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

8.01

7.83

7.79

Veränderung zum Ausgangswertc

-0.89

-0.77

-0.23

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-0.66*

(-0.96; -0.36)

-0.54*

(-0.84; -0.24)

 

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

94.13

87.17

88.77

Veränderung zum Ausgangswertc

-3.16

-2.83

-2.19

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-0.97

(-2.20; 0.25)

-0.65

(-1.90; 0.61)

 

a LOCF (last observation carried forward): letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0.0001 versus Placebo

Kombinationstherapie

In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.

Tabelle 2: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)

Parameter

Dapagliflozin
+ Metformin

Glipizid
+ Metformin

Nb

400

401

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7.69

7.74

Veränderung zum Ausgangswertc

-0.52

-0.52

Differenz zu Glipizid + Metforminc
(95% KI)

0.00d

(-0.11; 0.11)

 

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

88.44

87.60

Veränderung zum Ausgangswertc

-3.22

1.44

Differenz zu Glipizid + Metforminc
(95% KI)

-4.65*

(-5.14; -4.17)

 

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten

b Randomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin

* p-Wert <0.0001

Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.

Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.30% bzw. 0.38%. Die Reduktion des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieb bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).

In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 72.4%, in der Glipizid-Gruppe noch 54.8% der Patienten in der Studie verblieben.

Tabelle 3: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin

 

Add-on-Kombination

Metformin1

Dapagliflozin
10 mg

Dapagliflozin
5 mg

Placebo

Nb

135

137

137

HbA1c (%)

 

 

 

Mittlerer Ausgangswert

7.92

8.17

8.11

Veränderung zum Ausgangswertc

-0.84

-0.70

-0.30

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-0.54*

(-0.74; -0.34)

-0.41*

(-0.61; -0.21)

 

Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen:

Adjustiert nach Ausgangswert

40.6**

37.5**

25.9

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

86.28

84.73

87.74

Veränderung zum Ausgangswertc

-2.86

-3.04

-0.89

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-1.97*

(-2.63; -1.31)

-2.16*

(-2.81; -1.50)

 

1 Metformin ≥1500 mg/Tag

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

** p-Wert <0.05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 4: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Glimepirid

 

Add-on-Kombination

 

Sulfonylharnstoff

(Glimepirid1)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 5 mg

Placebo

Nb

151

142

145

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

8.07

8.12

8.15

Veränderung zum Ausgangswertc

-0.82

-0.63

-0.13

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-0.68*

(-0.86; -0.51)

-0.49*

(-0.67; -0.32)

 

Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen:

Adjustiert nach Ausgangswert

31.7*

30.3*

13.0

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

80.56

81.00

80.94

Veränderung zum Ausgangswertc

-2.26

-1.56

-0.72

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-1.54*

(-2.17; -0.92)

-0.84*

(-1.47; -0.21)

 

1 Glimepirid 4 mg/Tag

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 5: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)

 

Add-on-Kombination

DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Nb

223

224

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7.90

7.97

Veränderung zum Ausgangswertc

-0.45

0.04

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-0.48*

(-0.62; -0.34)

 

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

91.02

89.23

Veränderung zum Ausgangswertc

-2.14

-0.26

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-1.89*

(-2.37; -1.40)

 

1 Metformin ≥1500 mg/Tag

2 Sitagliptin 100 mg/Tag

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Dapagliflozin 5 mg
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Placebo
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Nb

194

211

193

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

8.58

8.61

8.46

Veränderung zum Ausgangswertc

-0.90

-0.82

-0.30

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-0.60*

(-0.74; -0.45)

-0.52*

(-0.66; -0.38)

 

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

94.63

93.20

94.21

Veränderung zum Ausgangswertc

-1.67

-0.98

0.02

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-1.68*

(-2.19; -1.18)

-1.00*

(-1.50; -0.50)

 

Mittlere tägliche Insulin-Dosis (IU)1

Mittlerer Ausgangswert

77.96

77.10

73.96

Veränderung zum Ausgangswertc

-1.16

-0.61

5.08

Differenz zu Placeboc

(95% KI)

-6.23*

(-8.84; -3.63)

-5.69*

(-8.25; -3.13)

 

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, falls erforderlich)

b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels

* p-Wert <0.0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

1 Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.

2 Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.

Kombination von Dapagliflozin und GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA)

Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Glukosesenkende Wirkung von Dapagliflozin in Kombination mit Exenatid Retard, Dapagliflozin und Exenatid Retard in Metformin-behandelten Patienten (28-Wochen Behandlungsphase)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg QD +
Exenatid retard 2 mg QW

Dapagliflozin 10 mg QD +
Placebo QW

Exenatid retard 2 mg QW +
Placebo QD

Nc

228

230

227

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

9.29

9.25

9.26

Veränderung zum Ausgangswerta

-1.98

-1.39

-1.60

Differenz zu Placebo

(95% KI)

-0.59*

(-0.84, -0.34)

 

 

Differenz zu Exenatid retard QW

(95% KI)

-0.38§

(-0.63, -0.13)

 

 

Anteil Patienten mit Erreichung von HbA1c <7.0%b

44.7%

19.1%

26.9%

QD = einmal täglich, QW = einmal wöchentlich, N = Anzahl Patienten in der Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall.

a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.

b Kategorien abgeleitet aus kontinuierlichen Messungen. Bei allen Patienten mit fehlenden Endpunktdaten Imputation als Nonresponder. Behandlungsvergleich durch Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%). P-Werte gemäss allgemeiner Assoziationsstatistik.

c Patienten, die mindestens einmal die Studienmedikation erhielten und für die mindestens ein post-baseline HbA1c-Messwert vorliegt.

* p <0.001.

§ p <0.01.

Alle p-Werte sind adjustierte p-Werte für Multiplizität.

Von den Analysen ausgeschlossen waren Messungen nach Rescue-Therapie und nach vorzeitiger Absetzung der Studienmedikation.

Initiale Kombinationstherapie mit Metformin

In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)

Parameter

Dapagliflozin +

Metformin XR

Dapagliflozin +

Placebo

Metformin XR +

Placebo

Dapagliflozin Dosierung in Studie

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

N

194

211

203

219

201

208

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

9.21

9.10

9.14

9.03

9.14

9.03

Veränderung ggü. Ausgangswert

(adjustiertes Mittel)

-2.05

-1.98

-1.19

-1.45

-1.35

-1.44

Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel) (95% KI)

-0.86§

(-1.11,-0.62)

-0.53§

(-0.74, -0.32)

 

 

 

 

Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel) (95% KI)

-0.70§

(-0.94,-0.45)

-0.54§

(-0.75, -0.33)

 

-0.01

(-0.22, 0.20)

 

 

Anteil Patienten, die einen HbA1c <7,0% erreichen, adjustiert für den Ausgangswert

52.4%

46.6%#

22.5%

31.7%

34.6%

35.2%

HbA1c-Veränderung ggü. Ausgangswert bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9% (adjustiertes Mittel)

-3.01

-2.59#

-1.67

-2.14

-1.82

-2.05

Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel) (95% KI)

-1.34§

(-1.72, -0.96)

-0.45#

(-0.81, -0.09)

 

 

 

 

Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel) (95% KI)

-1.19§

(-1.57, -0.82)

-0.53

(-0.89, -0.18)

 

 

 

 

* LOCF: last observation carried forward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.

† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.

 Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.

§ p-Wert <0.0001.

¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.

p-Wert <0.05.

Nüchtern-Plasma-Glucose (fasting plasma glucose, FPG)

Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.

Postprandiale Glucose

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.

Blutdruck

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95% KI -0.53, -0.15).

Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.

In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).

Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%

Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).

Kardiovaskuläre Outcome Studie (DECLARE)

Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss «Standard of Care (SoC)» angepasst werden.

Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand zu 59.4% aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen 40.6% der Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.

Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55,5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).

Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Endpunkt

Dapagliflozin (n=8582)

Placebo (n=8578)

HR [95% CI]

Patienten mit Ereignis
n (%)

Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre)

Patienten mit
Ereignis
n (%)

Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre)

MACE

756 (8.8)

22.6

803 (9.4)

24.2

0.93 [0.84; 1.03]

CV Tod

245 (2.9)

7.0

249 (2.9)

7.1

0.98 [0.82; 1.17]

Myokardinfarkt

393 (4.6)

11.7

441 (5.1)

13.2

0.89 [0.77; 1.01]

Hirnschlag

235 (2.7)

6.9

231 (2.7)

6.8

1.01 [0.84; 1.21]

Herzinsuffizienz- Composite

417 (4.9)

12.2

496 (5.8)

14.7

0.83 [0.73; 0.95]

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz

212 (2.5)

6.2

286 (3.3)

8.5

0.73 [0.61; 0.88]

CV Tod

245 (2.9)

7.0

249 (2.9)

7.1

0.98 [0.82; 1.17]

Herzinsuffizienz

Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie an insgesamt 4744 Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklasse II-IV) mit reduzierter Auswurffraktion (linksventrikuläre Auswurffraktion [LVEF] ≤40%) zur Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin als Zusatz zur Standard-Hintergrundtherapie auf CV-bedingte Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz).

Patienten, die mit einer dem Therapiestandard entsprechenden Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden (Tabelle 10), wurden Dapagliflozin 10 mg (n=2373) oder Placebo (n=2371) zugeteilt.

Tabelle 10: Begleitende Herzinsuffizienztherapie bei Studienbeginn

Begleitende Herzinsuffizienztherapie

Prozent der Patienten bei Studienbeginn (%)

ACE Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptorblocker oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI)

94%

ARNI

11%

Betablocker

96%

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA)

71%

Diuretikum

93%

Implantierbares Gerät

26%

Das Hauptziel der Studie bestand in der Beantwortung der Frage, ob Dapagliflozin kardiovaskulär bedingte Todesfälle und die Verschlechterung der Herzinsuffizienz verhindert und es Herzinsuffizienzsymptome verbessert.

Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über median 18 Monate. Das Patientenkollektiv war im Mittel 66 Jahre alt und zu 77% männlich; 70% der Patienten waren Weisse, 5% Schwarze oder Afroamerikaner und 24% Asiaten.

Zu Studienbeginn waren 67,5% der Patienten in NYHA-Klasse II, 31,6% in Klasse III und 0,9% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF lag bei 32%. In beiden Behandlungsgruppen lag bei je 42% ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor, weitere 3% in jeder Gruppe wurden aufgrund eines sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie als auch bei der Randomisierung gemessenen HbA1c ≥6,5% als Typ-2-Diabetiker klassifiziert.

Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) durften nicht an der Studie teilnehmen. Die mittlere eGFR zum Studienbeginn war 66 ml/min/1,73 m2.

Kardiovaskuläre Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Dapagliflozin 10 mg war Placebo in der Prävention von CV-bedingten Todesfällen und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen und mit einem einheitlichen Behandlungseffekt auf den primären und die sekundären Endpunkte verbunden.

Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0,74 [95%-KI 0,65, 0,85]; p<0,0001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen pro Jahr (NNT) betrug 26 (95%-KI 18, 46). Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und liefen über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinander (Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des Kompositums aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz

Bild 1

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehenden) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch am Leben waren.

Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 2): Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Todesfällen und herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationen (HR 0,75 [95%-KI 0,65; 0,85], p <0,0001).

Abbildung 2: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt, dessen Komponenten und die Gesamtmortalität

Bild 3

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Herzinsuffizienzverschlechterung.

Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente, und ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.

Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.

Die p-Werte für die einzelnen Komponenten und die Gesamtmortalität sind nominal.

Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin war bei Herzinsuffizienz-Patienten sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes zu beobachten (Abbildung 3).

Abbildung 3: Behandlungseffekte bei allen Patienten, d.h. bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und ohne Diabetes

Bild 5

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt

Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunkts zeigte sich übereinstimmend auch in anderen wichtigen Subgruppen.

Pharmakokinetik

Absorption

Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Distribution

Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.

Metabolismus

Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC-Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC-Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.

Ältere Patienten

Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117%, 124%).

Körpergewicht

Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-Fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.

Karzinogenität

In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore. In einer 6-Monatsstudie in Ratten, die mit 100 mg/kg N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-Nitrosamin über 6 Wochen vorbehandelt wurden, wurde bei der Dosis von 0.5 mg/kg Dapagliflozin ein Anstieg der urothelialen Hyperplasien beobachtet. Im Vergleich zu den Tieren in der Kontrollgruppe wurde bei den mit Dapagliflozin behandelten Tieren keine Überrepräsentation maligner Läsionen verzeichnet.

Reproduktionstoxizität

Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.

Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin-assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Forxiga in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.

In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.

In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.

In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Über alle getesteten Dosierungen hinweg wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizitäten beobachtet; die getestete Höchstdosis ist mit einem Vielfachen der systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 1'191-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1'441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5- anhydroglucitol -Assay

Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65176 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten à 5 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]

Filmtabletten à 10 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Juli 2020.