Information for healthcare professionals Print


Voriconazol Pfizer®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Voriconazolum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten

Lactosum monohydricum 62.5 mg (Voriconazol Pfizer 50 mg) bzw. 250 mg (Voriconazol Pfizer 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Voriconazol Pfizer 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Voriconazol Pfizer 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.

Natriumgehalt: 1.41 mg pro Filmtablette Voriconazol Pfizer 50 mg bzw. 5.62 mg pro Filmtablette Voriconazol Pfizer 200 mg.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), Orangenaroma, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Natriumgehalt: 1.08 mg pro ml rekonstituierte Suspension zum Einnehmen.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), entsprechend 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Natriumgehalt: 11 mg pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

Filmtabletten zu 50 mg: 1 Filmtablette enthält 50 mg Voriconazol. Die Filmtablette ist weiss bis gebrochen weiss, rund, mit Prägung «Pfizer» auf der einen und «VOR50» auf der anderen Seite.

Filmtabletten zu 200 mg: 1 Filmtablette enthält 200 mg Voriconazol. Die Filmtablette ist weiss bis gebrochen weiss, kapselförmig, mit Prägung «Pfizer» auf der einen und «VOR200» auf der anderen Seite.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Flasche enthält Pulver mit 3000 mg Voriconazol. Das Pulver ist weiss bis gebrochen weiss. 1 ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Voriconazol. Die Suspension zum Einnehmen ist weiss bis gebrochen weiss und opaque.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.)

1 Durchstechflasche enthält Pulver mit 200 mg Voriconazol. Das Pulver ist weiss.

Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg/20 ml (10 mg/ml) Voriconazol. Das Konzentrat ist klar und farblos.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Voriconazol Pfizer (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:

·Behandlung der invasiven Aspergillose.

·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol Pfizer primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).

·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren, invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).

·Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Eine Fortsetzung der Therapie während mehr als 6 Monate sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Intravenöse Therapie

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.

Nicht als Bolus injizieren.

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol Pfizer beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.

Voriconazol Pfizer darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Voriconazol Pfizer darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Orale Therapie

Voriconazol Pfizer Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Detaillierte Dosierungsempfehlungen

 

Intravenös

Oral

 

Patienten ab 40 kg KG (~ ml Suspension zum Einnehmen)

Patienten unter 40 kg KG (~ ml Suspension zum Einnehmen)

Anfangsdosis
(innerhalb der ersten 24 h)

6 mg/kg KG
alle 12 h

nicht empfohlen

nicht empfohlen

Erhaltungsdosis

(nach den ersten 24 h)

4 mg/kg KG
alle 12 h

200 mg (5 ml),
alle 12 h

100 mg (2.5 ml),
alle 12 h

 

Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).

Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Pfizer zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Voriconazol Pfizer wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Intravenöse Therapie

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Orale Therapie

Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg

Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:

 

Intravenös

Oral

Anfangsdosis

(innerhalb der ersten 24 h)

9 mg/kg alle 12 h

Nicht empfohlen

Erhaltungsdosis

(nach den ersten 24 h)

8 mg/kg alle 12 h

9 mg/kg alle 12 h
(Maximaldosis 350 mg alle 12 h)

 

Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Suspension zum Einnehmen: Da die Applikationsspritze in 0.5 ml-Schritten graduiert ist, sollte die jeweilige Dosis entsprechend der nächsten 20 mg (0.5 ml) verabreicht werden.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.

Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen die Suspension zum Einnehmen von Voriconazol Pfizer angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg die Suspension zum Einnehmen zu verwenden.

Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.

Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Dosierung wie bei Erwachsenen.

Kinder unter 2 Jahren

Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten unter Phenytoin-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).

Patienten unter Efavirenz-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. «Interaktionen»):

·Carbamazepin.

·CYP3A4-Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist.

·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich).

·hochdosiertem Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).

·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind.

·Johanniskrautpräparaten.

·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten.

·Rifabutin.

·Rifampicin.

·Sirolimus.

·bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol.

·bestimmte Antiarrhythmika wie Lercanidipin, Ranolazin.

·Venetoclax (zu Therapiebeginn und während der Titrationsphase).

Überempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herz-Kreislaufsystem

Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen-Sicherheitspharmakodynamik»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden.

Phototoxizität

Voriconazol kann zu Photosensitivitäts- und insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Überwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.

Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen. Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.

Plattenepithelkarzinome der Haut

Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.

Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungen- oder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten neben den erwähnten Risikofaktoren auch maligne und prämaligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen berücksichtigt werden.

Auch aufgrund des Risikos von Hauttumoren ist unter der Anwendung von Voriconazol auf einen strikten UV-Schutz zu achten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen (siehe oben).

Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungen- oder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.

Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.

Ausserdem wurde über Einzelfälle maligner Melanome berichtet.

Andere schwere Hautreaktionen

Sowohl in klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über Fälle schwerer (z.B. bullöser oder exfoliativer) Haut- und Schleimhautreaktionen berichtet, wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder DRESS-Syndrom (Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen). Diese Reaktionen können lebensbedrohlich sein. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Die Voriconazol-Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer schweren kutanen Reaktion bzw. zu einer Progredienz der Hautveränderungen oder einer Blasenbildung kommt.

Auge

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.

Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.

Bei längerer Behandlung (d.h. über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3x upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.

Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol Pfizer-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol Pfizer ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Nierenfunktion

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol Pfizer-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.

Pankreasfunktion

Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol Pfizer im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.

Nebennierenfunktion

Azol-Antimykotika hemmen die Steroidsynthese in der Nebennierenrinde (NNR). Unter Anwendung systemischer Azol-Antimykotika (insbesondere unter Ketoconazol, aber auch unter Voriconazol) wurde über Fälle einer NNR-Insuffizienz berichtet. Die unter Voriconazol beobachteten Fälle waren dabei nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Eine NNR-Insuffizienz (sowie Fälle eines Cushing-Syndroms mit oder ohne nachfolgende NNR-Insuffizienz) wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Die Entwicklung der NNR-Insuffizienz kann in diesen Fällen durch die Hemmung des Metabolismus der Kortikosteroide (siehe «Interaktionen») mit entsprechend erhöhter Exposition und nachfolgender Suppression der NNR-Funktion begünstigt werden.

Patienten unter Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (einschliesslich inhalativer Kortikosteroide wie z.B. Budesonid) sollten daher sowohl während der Behandlung mit Voriconazol als auch nach dem Absetzen von Voriconazol Pfizer sorgfältig auf eine Funktionsstörung der NNR überwacht werden. Die Patienten sollten über die möglichen Symptome eines Cushing-Syndroms und einer NNR-Insuffizienz informiert und angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.

Muskelskelettsystem

Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit auf Azole

Voriconazol Pfizer darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden.

Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.

Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.

Relevante Interaktionen

Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.

Efavirenz

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.

Methadon

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.

Opiate

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).

Fluconazol

Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.

Everolimus

Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Laktose

Voriconazol Pfizer Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen, hereditäten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Saccharose

Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen enthält 2'712 mg Saccharose pro Dosis bei Patienten über 40 kg Körpergewicht (5'424 mg/Tag). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-/Galactose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natriumbenzoat (E 211)

Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen enthält 2.4 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml entsprechend 6 mg/2.5 ml beziehungsweise 12 mg/5 ml Suspension.

Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen. Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen sollte daher bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», spezielle Dosierungsanweisungen für Kinder unter 2 Jahren).

Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD)

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3.2 g Cyclodextrin (CD) pro Durchstechflasche entsprechend 160 mg/ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.

Bei Patienten mit mässigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.

Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern <2 Jahren vor. Eine Anwendung von Voriconazol Pfizer wird in dieser Altersgruppe grundsätzlich nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kindern unter 2 Jahren kann die verringerte glomeruläre Funktion vor einer renalen Toxizität schützen, kann jedoch zu höheren Blutspiegeln der Cyclodextrine führen.

Natrium

Voriconazol Pfizer Filmtabletten 50 mg und Voriconazol Pfizer Filmtabletten 200 mg und Voriconazol Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette resp. pro Dosis 2.5 ml oder 5 ml, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Natrium pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, entsprechend 0.55% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (= 60 ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) entspricht 33% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Voriconazol ist ein klinisch relevanter Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 und ist zudem auch ein Substrat für diese Enzyme. Somit weist Voriconazol ein erhebliches Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Substanzen auf, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden, insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist. Dabei ist die Grössenordnung der jeweiligen Veränderungen teilweise abhängig vom Substrat. Umgekehrt können Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen bzw. erniedrigen. Es ist nicht möglich, hier sämtliche potenziellen Interaktionspartner namentlich zu nennen. Daher muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch die Fachinformation dieser Produkte konsultiert werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. In verstärktem Masse gilt dies für Patienten mit multiplen Komedikationen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol

Der Metabolismus von Voriconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch diese Enzyme metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».

Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19

In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Voriconazol-Exposition (AUC) um mehr als 50%.

Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden CYP450-Induktoren mit Voriconazol ist kontraindiziert: langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Efavirenz in Standarddosen (400 mg und mehr, einmal täglich), Johanniskraut (CYP450-Induktor), Rifabutin, Rifampicin, hochdosiertes Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).

Moderate CYP3A4-Induktoren und CYP2C9- oder CYP2C19-Induktoren können ebenfalls zu einer klinisch relevanten Reduktion der Voriconazol-Exposition führen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollte das klinische Ansprechen während der Komedikation sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit gegebenenfalls die Voriconazol-Dosis erhöht oder eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden.

Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer reduzierten Voriconazol-Exposition führen können und/oder eine Dosisanpassung von Voriconazol erfordern: Efavirenz (300 mg einmal täglich), Letermovir (CYP2C9- und CYP2C19-Induktor), Phenytoin, niedrig dosiertes Ritonavir (100 mg zweimal täglich).

Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19

Inhibitoren dieser Isoenzyme können die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol ist Vorsicht geboten, und der Patient sollte sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können: Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor), Omeprazol, kombinierte hormonelle Kontrazeptiva.

Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Voriconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 sowie ein klinisch relevanter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 . Der Metabolismus von Arzneimitteln, die durch eines dieser Enzyme metabolisiert werden, insbesondere durch CYP3A4, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol deutlich reduziert werden. Auf diese Weise können die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder verlängert werden. Die sich daraus ergebenden Folgen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Es sollte daher eine engmaschige Überwachung und/oder eine Dosisanpassung während der Komedikation und auch in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol erwogen werden.

Insbesondere weisen CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Voriconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).

Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 (oder CYP2C9/2C19) in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Voriconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann (dies gilt z.B. für Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure).

Nach Beendigung der Behandlung nehmen die Voriconazol-Konzentrationen je nach Dosis und Dauer der Behandlung unterschiedlich schnell ab. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Voriconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.

CYP3A4-Substrate: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition, wobei deren Grössenordnung substratabhängig war (siehe Interaktionstabelle 2 unten).

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Voriconazol ist daher kontraindiziert: QTc-verlängernde CYP3A4-Substrate (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Haloperidol, Ivabradin, Pimozid), durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Sirolimus.

Interaktionstabellen

Die nachfolgende Tabelle (Interaktionstabelle 1) zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen, deren Metabolismus durch Voriconazol beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.

Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:

·«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Voriconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

·«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes «therapeutic drug monitoring», TDM).

·«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Voriconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.

·«Anwendung möglich»: keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Voriconazol ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Interaktionstabelle 1

Art der Empfehlung

Beispiele für betroffene Wirkstoffe

kontraindiziert

Avanafil

langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital)

Carbamazepin

Efavirenz in Standarddosierung

durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin)

Johanniskrautpräparate

Lercanidipin

Quetiapin

Ranolazin

Rifabutin/Rifampicin

hochdosiertes Ritonavir

Sertindol

Sildenafil in der Indikation pulmonalarterielle Hypertonie

Sirolimus

Ticagrelor

CYP3A4-Substrate, für welche eine QT-verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Dronedaron, Haloperidol, Lurasidon, Ivabradin)

nicht empfohlen

Everolimus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Fluconazol

Letermovir

orales Midazolam

Phenytoin (siehe auch «Dosierung/Anwendung»)

niedrigdosiertes Ritonavir

Rivaroxaban

Venetoclax (während der Titrationsphase kontraindiziert!)

verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Ibrutinib, Trabectedin)

mit Vorsicht (und ggf. unter Dosisanpassung) anwenden

Apixaban

Aprepitant

Benzodiazepine (z.B. Midazolam)

Ciclosporin

Cumarinderivate

Efavirenz in reduzierter Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung»)

Ivacaftor

durch CYP3A4 metabolisierte Kortikosteroide (z.B. Hydrocortison, Dexamethason oder Budesonid)

Methadon

durch CYP2C9 metabolisierte NSAR (z.B. Diclofenac, Ibuprofen)

Omeprazol

kurzwirksame Opiate (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil)

langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon, Hydrocodon)

durch CYP2C19 metabolisierte Protonenpumpeninhibitoren

Sildenafil in der Indikation erektile Dysfunktion

Statine

Sulfonylharnstoffe

Tacrolimus

Tadalafil

Vardenafil

Venlafaxin

Zopiclon

verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, Docetaxel, Trastuzumab)

verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B. Delavirdin, Nelfinavir, Nevirapin, Saquinavir)

Vinca-Alkaloide

 

Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.

Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Voriconazol vorliegen, sind in der nachfolgenden Interaktionstabelle 2 die Ergebnisse im Detail aufgeführt («QD» = einmal täglich, «BID» = zweimal täglich, «TID» = dreimal täglich). Im allgemeinen wurden die Interaktionsstudien an gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.

Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:

↑: Ratio <2; ↑↑: 2≤ Ratio <5; ↑↑↑: Ratio ≥5; ↓: Ratio >0.6; ↓↓: 0.2< Ratio ≤0.6; ↓↓↓: Ratio ≤0.2; ↔: keine relevante Veränderung

Interaktionstabelle 2

Arzneimittel

Behandlungsschema

Ratio Test / Referenz (90% oder 95% CI)a

Empfehlung

Alfentanil

Einzeldosis

Alfentanil: ↑↑↑

AUC0-∞ 5.92 (5.20, 6.71)

Halbwertszeit 4.39 (4.10, 4.69)

mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Azithromycin

500 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID

Voriconazol: ↔

Cmax 1.18 (0.99, 1.40)

AUCτ 1.08 (0.95, 1.22)

Anwendung möglich

Ciclosporin (bei stabilen Patienten mit Nierentransplatation)

150-375 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID

Ciclosporin: ↑

Cmax 1.13 (0.90, 1.41)

AUCτ 1.70 (1.47, 1.96)

mit Vorsicht anwenden

Cimetidin

400 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID

Voriconazol: ↑

Cmax 1.18 (1.06, 1.32)

AUCτ 1.23 (1.13, 1.33)

Anwendung möglich

Diclofenac

50 mg Einzeldosis

Diclofenac: ↑↑

Cmax 214% (128, 300)*

AUC0-∞ 178% (143, 212)*

*% Unterschied (95% CI)

mit Vorsicht anwenden

Digoxin

0.25 mg QD

Digoxin: ↔

Cmax 0.96 (0.88, 1.04)

AUCτ 0.93 (0.87, 1.00)

Anwendung möglich

Efavirenz

400 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID

Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↑

Cmax 1.37 (1.29, 1.46)

AUCτ 1.43 (1.36, 1.51)

Voriconazol: ↓↓

Cmax 0.34 (0.27, 0.43)

AUCτ 0.20 (0.16, 0.25)

kontraindiziert

Efavirenz

300 mg QD zusammen mit Voriconazol 400 mg BID

Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔

Cmax 0.96 (0.88, 1.03)

AUCτ 1.17 (1.06, 1.29)

Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↔

Cmax 1.23 (0.99, 1.53)

AUCτ 0.93 (0.77, 1.13)

mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Efavirenz

300 mg QD zusammen mit Voriconazol 300 mg BID

Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔

Cmax 0.86 (0.79, 0.93)

AUCτ 1.01 (0.92, 1.11)

Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↓↓

Cmax 0.64 (0.51, 0.79)

AUCτ 0.45 (0.38, 0.55)

mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Erythromycin

1 g BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID

Voriconazol: ↔

Cmax 1.08 (0.91, 1.28)

AUCτ 1.01 (0.89, 1.15)

Anwendung möglich

Fentanyl

5 µg/kg i.v. Einzeldosis

Fentanyl: ↑

AUC0-∞ 1.34 (1.12, 1.60)

mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Fluconazol

200 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg QD

Voriconazol: ↑

Cmax 1.57 (1.20, 2.07)

AUCτ 1.79 (1.41, 2.28)

nicht empfohlen

Ibuprofen

400 mg Einzeldosis

S-Ibuprofen: ↑

Cmax 1.20 (1.09, 1.32)

AUC 2.01 (1.80 - 2.22)

mit Vorsicht anwenden

Indinavir

800 mg TID

Indinavir: ↔

Cmax 0.91 (0.83, 1.01)

AUCτ 0.88 (0.77, 1.00)

Voriconazol: ↔

Cmax 1.02 (0.91, 1.14)

AUCτ 1.07 (0.98, 1.18)

Anwendung möglich

Johanniskraut

300 mg TID, 400 mg Voriconazol Einzeldosis

Voriconazol: ↓↓

AUC0-∞ ↓ 59%**

**Ratio und 90% CI keine Angaben

kontraindiziert

Letermovir

480 mg QD

Voriconazol: ↓↓

Cmax 0.61 (0.53, 0.71)

AUC0-12 0.56 (0.51, 0.62)

nicht empfohlen

Methadon

30-100 mg QD

R-Methadon (activ): ↑

Cmax 1.31 (1.22, 1.40)

AUCτ 1.47 (1.38, 1.57)

S-Methadon: ↑

Cmax 1.65 (1.53, 1.79)

AUCτ 2.03 (1.85, 2.24)

Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol Plasmaspiegel.

mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Midazolam

 

0.05 mg/kg IV Einzeldosis

Midazolam:

AUC0-∞ ↑ 3.7-fach

Mit Vorsicht anwenden

 

7.5 mg oral

Einzeldosis

Midazolam

Cmax ↑ 3.8-fach

AUC0-∞ ↑ 10.3-fach

Nicht empfohlen

Mycophenolsäure

1 g Einzeldosis

Mycophenolsäure: ↔

Cmax 1.02 (0.91, 1.15)

AUCt 1.10 (1.05,1.15)

Anwendung möglich

Norethisteron/Ethinylestradiol

1 mg/0.035 mg (kombiniertes hormonales Kontrazeptivum)

Ethinylestradiol: ↑

Cmax 1.36 (1.28, 1.45)

AUCτ 1.61 (1.50, 1.72)

Norethisteron: ↑

Cmax 1.15 (1.03, 1.28)

AUCτ 1.53 (1.44, 1.64)

Voriconazol: ↑

Cmax 1.14 (1.03, 1.27)

AUCτ 1.46 (1.32, 1.61)

keine Angaben

Oxycodon

10 mg Einzeldosis

Oxycodon: ↑↑

Cmax 1.7**

AUC0-∞ 3.6 (2.7, 5.6)

Eliminationshalbwertszeit ↑ 2-fach**

**Ratio und 90% CI keine Angaben

mit Vorsicht anwenden

Omeprazol

40 mg QD

Omeprazol: ↑↑

Cmax 2.16 (1.78, 2.64)

AUCτ 3.80 (3.28, 4.41)

Voriconazol: ↑

Cmax 1.15 (1.05, 1.25)

AUCτ 1.41 (1.29, 1.55)

mit Vorsicht anwenden

Phenytoin

300 mg QD

Phenytoin: ↑

Cmax 1.67 (1.44, 1.93)

AUCτ 1.81 (1.56, 2.10)

Voriconazol: ↓↓

Cmax 0.61 (0.50, 0.74)

AUCτ 0.36 (0.30, 0.43)

nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Prednisolon

60 mg Einzeldosis

Prednisolon: ↑

Cmax 1.11 (0.94, 1.32)

AUC0-∞ 1.34 (1.24, 1.44)

Anwendung möglich

Ranitidin

150 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID

Voriconazol: ↔

Cmax 1.04 (0.93, 1.15)

AUCτ 1.04 (0.97, 1.12)

Anwendung möglich

Rifabutin

zusammen mit Voriconazol 400 mg BID

Rifabutin: ↑↑

Cmax 2.95 (2.19, 3.97)

AUCτ 4.31 (3.47, 5.36)

Voriconazol: ↑

Cmax 2.04 (1.61, 2.57)

AUCτ 1.87 (1.47, 2.37)

kontraindiziert

Rifabutin

zusammen mit Voriconazol 200 mg BID

Voriconazol: ↓↓

Cmax 0.31 (0.23, 0.43)

AUCτ 0.22 (0.15, 0.32)

kontraindiziert

Rifampicin

600 mg QD

Voriconazol: ↓↓↓

Cmax 0.07 (0.05, 0.10)

AUCτ 0.05 (0.03, 0.07)

kontraindiziert

Ritonavir

400 mg BID

Ritonavir: ↔

Cmax 0.97 (0.82, 1.15)

AUCτ 0.95 (0.77, 1.17)

Voriconazol: ↓↓↓

Cmax 0.32 (0.27, 0.38)

AUCτ 0.17 (0.14, 0.20)

kontraindiziert

Ritonavir

100 mg BID

Ritonavir: ↓

Cmax 0.75 (0.60, 0.95)

AUCτ 0.87 (0.74, 1.03)

Voriconazol: ↓

Cmax 0.76 (0.64, 0.91)

AUCτ 0.61 (0.48, 0.78)

nicht empfohlen

Sirolimus

2 mg Einzeldosis (oral)

Sirolimus: ↑↑↑

Cmax 6.56 (5.73, 7.52)

AUCτ 11.14 (9.87, 12.6)

kontraindiziert

Tacrolimus

0.1 mg/kg Einzeldosis

Tacrolimus: ↑↑

Cmax 2.17 (1.86, 2.52)

AUCt 3.21 (2.69, 3.83)

mit Vorsicht anwenden

Warfarin

30 mg Einzeldosis, zusammen mit Voriconazol 300 mg BID

Keine Daten zur Pharmakokinetik

siehe unten unter «Pharmakodynamische Interaktionen»

mit Vorsicht anwenden

 

a Wo keine Angaben zur Ratio Test/Referenz vorliegen, ist stattdessen die Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent angegeben.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Warfarin zusammen mit 300 mg Voriconazol erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumaron und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor, es ist jedoch mit vergleichbaren Veränderungen zu rechnen. Wird Voriconazol zusammen mit einem Cumarinderivat (Vitamin K-Antagonisten) angewendet, so sollten die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht und ggf. die Antikoagulantien-Dosis angepasst werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Voriconazol Pfizer darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Foeten.

Tierexperimentelle Studien deuten auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Hinreichende Humandaten zur Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren liegen nicht vor.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol Pfizer muss abgestillt werden.

Fertilität

In Konzentrationen, die jenen unter therapeutischen Dosen beim Menschen vergleichbar waren, führte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol Pfizer immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Voriconazol Pfizer auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe. Alter, Geschlecht oder Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.

Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.

Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.

Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene Zunge).

Selten: anaphylaktoide Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.

Selten: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.

Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus, Synkope.

Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem, extrapyramidale Störungen.

Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie, verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.

Häufig: Retinablutungen.

Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere Erkrankungen des n. opticus.

Selten: Hornhauttrübungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, Kammerflimmern.

Selten: kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, (Thrombo-)Phlebitis.

Gelegentlich: Lymphangitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Übelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).

Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.

Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis, Peritonitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin).

Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.

Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.

Nicht bekannt: Lebernekrose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%).

Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.

Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie, Psoriasis.

Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), DRESS-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes.

Zu den genannten schweren Hautreaktionen siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Arthritis.

Nicht bekannt: Periostitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.

Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).

Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169 Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren) untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183) manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use-Programmen mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.

Behandlung

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AC03

Wirkungsmechanismus

Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie

Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.

Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.

Candida Species

MHK Breakpoint (mg/l)

≤S (empfindlich)

>R (resistent)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1

0.125

0.125

Candida glabrata2

Daten nicht ausreichend

Candida krusei3

Daten nicht ausreichend

Andere Candida spp.4

Daten nicht ausreichend

1 Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.

2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten.

3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor.

4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

 

Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.

Aspergillus Species

EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.

EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:

·Aspergillus flavus: 2 mg/l

·Aspergillus nidulans: 1 mg/l

·Aspergillus niger: 2 mg/l

·Aspergillus terreus: 2 mg/l

Klinische Wirksamkeit

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.

Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.

Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).

Weitere Informationen

Plattenepithelkarzinome der Haut

Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).

Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).

Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6 Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).

Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.

Sicherheitspharmakodynamik

QT-Intervall

In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.

In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.

Funktion der Retina

In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5-fachen Zunahme der AUCτ führt.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.

Absorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%). Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden.

Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24% und die Cmax und AUCτ der Suspension zum Einnehmen um 58% bzw. 37%.

Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Steady State

Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.

Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.

Metabolismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.

Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2.5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.

Ältere Patienten

Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax and AUCτ beobachtet.

In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.

Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCτ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).

In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit. Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potential bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung wurde in einer maximalen Konzentration von 1 ppm nachgewiesen und muss beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potential angesehen werden. Deshalb darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.

Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Siehe «Hinweise für die Handhabung». Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen

Voriconazol Pfizer darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen

Voriconazol Pfizer darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Parenterale Ernährung

Voriconazol Pfizer Infusionslösung kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Verabreichung der Voriconazol Pfizer Infusionslösung muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Voriconazol Pfizer verwendeten Port zugeführt werden.

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht in 4.2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Das Voriconazol Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und die rekonstituierte 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen sollten nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Es ist nicht vorgesehen, dass die Suspension weiter mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten verdünnt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit nach Anbruch

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ein steriles Pulver ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2–8 °C ist das rekonstituierte Konzentrat über 24 h chemisch und physikalisch stabil.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren. Das Behältnis fest verschlossen halten.

Reste der Suspension zum Einnehmen müssen 14 Tage nach Zubereitung verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor Rekonstitution bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.

Filmtabletten

Bei Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Bis zur Zubereitung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte weiterverwendet werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Infusionslösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Voriconazol Pfizer Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml)

Körpergewicht (kg)

Benötigtes Volumen Voriconazol Pfizer Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) für:

3 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

4 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

6 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

8 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

9 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

10

-

4.0 ml (1)

-

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

15

-

6.0 ml (1)

-

12.0 ml (1)

13.5 ml (1)

20

-

8.0 ml (1)

-

16.0 ml (1)

18.0 ml (1)

25

-

10.0 ml (1)

-

20.0 ml (1)

22.5 ml (2)

30

9.0 ml (1)

12 ml (1)

18 ml (1)

24.0 ml (2)

27.0 ml (2)

35

10.5 ml (1)

14 ml (1)

21 ml (2)

28.0 ml (2)

31.5 ml (2)

40

12.0 ml (1)

16 ml (1)

24 ml (2)

32.0 ml (2)

36.0 ml (2)

45

13.5 ml (1)

18 ml (1)

27 ml (2)

36.0 ml (2)

40.5 ml (3)

50

15.0 ml (1)

20 ml (1)

30 ml (2)

40.0 ml (2)

45.0 ml (3)

55

16.5 ml (1)

22 ml (2)

33 ml (2)

44.0 ml (3)

49.5 ml (3)

60

18.0 ml (1)

24 ml (2)

36 ml (2)

48.0 ml (3)

54.0 ml (3)

65

19.5 ml (1)

26 ml (2)

39 ml (2)

52.0 ml (3)

58.5 ml (3)

70

21.0 ml (2)

28 ml (2)

42 ml (3)

-

-

75

22.5 ml (2)

30 ml (2)

45 ml (3)

-

-

80

24.0 ml (2)

32 ml (2)

48 ml (3)

-

-

85

25.5 ml (2)

34 ml (2)

51 ml (3)

-

-

90

27.0 ml (2)

36 ml (2)

54 ml (3)

-

-

95

28.5 ml (2)

38 ml (2)

57 ml (3)

-

-

100

30.0 ml (2)

40 ml (2)

60 ml (3)

-

-

 

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann verdünnt werden mit:

·9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion

·Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion

·Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung in 0.45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion

·0.45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung in 0.9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol Pfizer mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1.Leicht an die Flasche klopfen, um das Pulver aufzulockern.

2.Mit Hilfe des Messbechers 23 ml Wasser abmessen (bis zur Markierung). Das Wasser der Flasche zufügen. Mit dem Messbecher nochmals 23 ml Wasser abmessen und der Flasche zufügen. Dies ergibt ein verwendbares Volumen der Suspension zum Einnehmen von 70 ml.

3.Die verschlossene Flasche etwa 1 min kräftig schütteln.

4.Den kindersicheren Verschluss entfernen. Den Flaschenadapter in den Flaschenhals drücken.

5.Den Verschluss wieder aufschrauben.

6.Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen auf das Flaschenetikett schreiben (die Lagerdauer der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage)

Die Flasche mit der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen vor jeder Entnahme etwa 10 s kräftig schütteln.

Die rekonstituierte Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen sollte nur mit der Applikationsspritze (für Zubereitungen zum Einnehmen), die in jeder Packung enthalten ist, verabreicht werden. Detailliertere Gebrauchsanweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Zulassungsnummer

65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Swissmedic)

65772 Voriconazol Pfizer Filmtabletten (Swissmedic)

65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Swissmedic).

Packungen

Voriconazol Pfizer 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche zu 30 ml pro Packung [A]

Voriconazol Pfizer Filmtabletten

Filmtabletten 50 mg (Blister): 56 [A]

Filmtabletten 200 mg (Blister): 28 [A]

Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Flasche enthält 45 g Pulver zur Herstellung der Suspension zum Einnehmen (70 ml), mit Dosierspritze und Messbecher [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

November 2021

LLD V009