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TAGRISSO®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Osimertinibum.

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 40 mg bzw. 80 mg Osimertinib als Mesylat.

TAGRISSO 40 mg Filmtabletten sind beige, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «40».

TAGRISSO 80 mg Filmtabletten sind beige, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Grösse von 7.25 x 14.5 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «80».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TAGRISSO ist indiziert für:

·die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-plattenepithelialem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR (epidermal growth factor receptor) Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen nach vollständiger Tumorresektion (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

·die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen.

·die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-T790M-Mutation, bei denen es während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie zur Krankheitsprogression gekommen ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit TAGRISSO sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet werden.

Wenn TAGRISSO für die adjuvante Behandlung von Patienten mit NSCLC nach vollständiger Tumorresektion in Betracht gezogen wird, muss zuvor der EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21) mittels Tumorgewebe aus einer Biopsie oder chirurgischen Probe in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode untersucht werden.

Wenn TAGRISSO für die Behandlung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, muss zuvor der EGFR-Mutationsstatus in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode für die folgenden Mutationen bestimmt werden:

·Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen (für die Erstlinientherapie)

·T790M-Mutationen (bei Krankheitsprogression während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie)

Es sollten nur robuste, verlässliche und sensitive Tests mit nachgewiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus der Tumor-DNA (aus einer Gewebe- oder Plasmaprobe) verwendet werden. Wird anhand eines plasma- oder gewebebasierten Tests ein positiver EGFR-Mutationsstatus festgestellt, ist der Patient für die Behandlung mit TAGRISSO geeignet.

Falls das Testergebnis mittels eines plasmabasierten ctDNA-Tests negativ ausfällt, sollte, wann immer möglich, eine Tumorgewebeprobe für die Wiederholung des Tests entnommen werden.

Dosierung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich.

Patienten unter adjuvanter Behandlung sollten bis zu einem Krankheitsrezidiv oder einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden. Die Behandlungsdauer ist auf 3 Jahre beschränkt.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität behandelt werden. TAGRISSO kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Einnahme sollte täglich zur selben Zeit erfolgen.

Wenn die Einnahme von TAGRISSO vergessen wurde, ist sie nachzuholen, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb der nächsten 12 Stunden fällig.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist für die orale Einnahme bestimmt.

Die Filmtablette soll als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Sie darf nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.

Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Filmtablette zu schlucken, kann sie zuerst in 50 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Die Filmtablette als Ganzes (nicht zerdrücken) ins Wasser geben, umrühren, bis sie zerfällt, und sofort einnehmen. Um sicherzugehen, dass keine Reste zurückbleiben, das Glas erneut zur Hälfte auffüllen und sofort austrinken. Keine anderen Flüssigkeiten sollen verwendet werden.

Wenn die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde erfolgen muss, folgen sie demselben Verfahren wie oben. Die Wassermenge beträgt jedoch in diesem Fall 15 ml für das erstmalige Auflösen und 15 ml für das Ausspülen. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sind entsprechend der Gebrauchsanleitung für die nasogastrale Sonde mit entsprechenden Wasserspülungen zu verabreichen. Die Verabreichung der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Filmtablette ins Wasser gegeben wurde.

Dosierungsanpassungen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Behandlungsunterbrechungen und/oder Dosisreduktionen erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosis von TAGRISSO auf 40 mg einmal täglich gesenkt werden.

Empfehlungen zur Dosisreduktion im Fall von unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Informationen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO im Fall von unerwünschten Wirkungen

Zielorgan

Unerwünschte Wirkungena

Dosierungsanpassung

Lunge

ILD/Pneumonitis

TAGRISSO endgültig absetzen

Herz

QTc-Intervall >500 ms bei mindestens 2 separaten EKG-Messungen

Behandlung mit TAGRISSO unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt, danach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (40 mg)

 

Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie

TAGRISSO endgültig absetzen

 

Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz

TAGRISSO endgültig absetzen

Sonstige

Unerwünschte Wirkung Grad 3 oder höher

Behandlung mit TAGRISSO bis zu 3 Wochen unterbrechen

 

Falls die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher nach Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen, sich auf Grad 0-2 verbessert

Behandlung mit TAGRISSO kann mit derselben Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis (40 mg) wieder aufgenommen werden

 

Falls die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher nach Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen sich nicht auf Grad 0-2 verbessert

TAGRISSO endgültig absetzen

 

a Hinweis: Der Schweregrad der klinischen Nebenwirkungen wird gemäss Version 4.0 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.

EKG: Elektrokardiogramm; QTc: QT Intervall korrigiert für die Herzfrequenz

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Gruppe oder Raucherstatus ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion [Child Pugh A oder Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und AST (Aspartat-Aminotransferase) zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN und jegliche AST] oder mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1.5- und 3-fachen ULN und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf Daten klinischer Studien und pharmakokinetischer Populationsanalysen sind bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) < 15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Populationsanalysen sprechen dafür, dass das Alter die Exposition gegenüber Osimertinib nicht beeinflusst und dass Osimertinib daher bei Erwachsenen ohne Berücksichtigung des Alters angewendet werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert; es sollte 3 Wochen vor Beginn mit TAGRISSO abgesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Im Rahmen der ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 3.7% der 1479 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=5) der 1479 Patienten war der Verlauf tödlich.

ILD traten mit einer Häufigkeit von 10.9% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.6% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.5% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.8 Monate. Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie des Thorax wurden aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für eine ILD von der ADAURA-Studie ausgeschlossen.

Bei allen Patienten, die eine Verschlechterung der respiratorischen Symptome mit Verdacht auf ILD zeigen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Behandlung mit TAGRISSO sofort zu unterbrechen und unverzüglich eine Untersuchung vorzunehmen. Wenn sich der Verdacht auf ILD bestätigt, muss TAGRISSO abgesetzt werden.

Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom

In Zusammenhang mit der Therapie mit TAGRISSO wurde gelegentlich über das Auftreten von Erythema multiforme (EM) beziehungsweise selten über das Auftreten von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf Anzeichen und Symptome eines EM bzw. SJS aufmerksam gemacht werden. Falls Anzeichen und Symptome, die auf ein EM hindeuten, auftreten, haben eine engmaschige Überwachung des Patienten sowie das Aus- oder Absetzen von TAGRISSO zu erfolgen. Im Fall des Auftretens von Anzeichen und Symptomen, die auf ein SJS hindeuten, muss TAGRISSO unverzüglich ausgesetzt und bei Bestätigung der Diagnose dauerhaft abgesetzt werden.

Verlängerung des QTc Intervalls

Von den 1479 Patienten in den ADAURA, FLAURA und AURA Studien, die mit TAGRISSO 80 mg behandelt wurden, wiesen 0.8% der Patienten (n=12) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 3.1% der Patienten (n=46) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.

Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den ADAURA, FLAURA und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z.B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen.

Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.

LVEF (left ventricular ejection fraction) und Kardiomyopathie

Im Rahmen aller klinischer Studien wurde bei Patienten, die TAGRISSO einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% bei 40 von 1233 Patienten (3.2%) beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 1.5% (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 1.8% (6/336) der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt.

Bei 46 von 1479 Patienten (3.1%), wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (wie chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion, Kardiomyopathie), inklusive eines Todesfalls (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 4.7% (16/337) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 2.9% (10/343) der mit Placebo behandelten Patienten über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse berichtet.

Basierend auf den vorhandenen Daten aus den klinischen Studien konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Veränderung der kardialen Kontraktilität und der Einnahme von TAGRISSO etabliert werden.

TAGRISSO wurde bei Patienten mit abnormaler LVEF oder mit signifikanter kardialer Vorgeschichte nicht untersucht. Eine Überwachung der Herzfunktion, inklusive einer Beurteilung der LVEF-Werte vor und während der TAGRISSO Behandlung, sollte bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Voraussetzungen, die einen Einfluss auf die linksventrikuläre Auswurffraktion haben können, in Erwägung gezogen werden.

Eine kardiale Untersuchung inklusive LVEF-Messung sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, die relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln. Bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz soll TAGRISSO endgültig abgesetzt werden (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).

Keratitis

Keratitis trat bei 0.7% (n=10) der 1479 Patienten, die in den ADAURA, FLAURA und AURA Studien mit TAGRISSO behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).

Diarrhoe

Während der Behandlung mit TAGRISSO wurde über das Auftreten von Diarrhoe, inklusive einzelner Berichte (<1%) gleichzeitiger Dehydrierung, Nierenversagen und/oder Elektrolytveränderungen berichtet. Die Nierenfunktion und die Elektrolyte sollen bei Patienten, die ein Risiko für Komplikationen infolge einer Diarrhoe haben, überwacht werden. Patienten sollten angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie während der Behandlung mit TAGRISSO eine schwere oder anhaltende Diarrhöe entwickeln, da diese indirekt zu Dehydrierung führen kann. Die Behandlung dieser Symptome soll gemäss klinischem Verlauf erfolgen.

Alter und Körpergewicht

Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Entwicklungstoxizität

Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Nach der Behandlung ist ausreichend lang zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf TAGRISSO

Hemmung von CYP3A4, CYP3A5 und P-gp

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P-gp (P-glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch P-gp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.

Induktion von CYP3A4, CYP3A5 und P-gp

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im Steady state um 78% reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage) angewendet wurde. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von anderen starken CYP3A-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO zu vermeiden. Falls dies nicht möglich ist, dann soll die TAGRISSO Dosis während gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren auf 160 mg erhöht werden. 3 Wochen nach Absetzen der starken CYP3A-Induktoren kann mit 80 mg Osimertinib fortgefahren werden. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert; es sollte 3 Wochen vor Beginn mit TAGRISSO abgesetzt werden. Es liegen keine Daten zum Einfluss moderater und/oder schwacher CYP3A Induktoren auf die Pharmakokinetik von TAGRISSO vor.

Substanzen zur Modifizierung des Magen-pH Werts

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol zu keiner klinisch relevanten Veränderung der Osimertinib-Exposition. Substanzen zur Modifizierung des Magen-pH-Werts können ohne Einschränkung zusammen mit TAGRISSO gegeben werden.

Wirkung von TAGRISSO auf andere Arzneimittel

In vitro Studien zeigen, dass Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein kompetitiver CYP3A4/5 Inhibitor ist, CYP2C8, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 2E1 jedoch nicht gehemmt werden.

In vitro inhibiert Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen BCRP, aber nicht OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 und MATE2K.

In-vitro induziert Osimertinib CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion kann auch zur Induktion von CYP2C- Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2 oder CYP2C abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin und Phenytoin.

In vitro-Studien zufolge übt Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf UGT1A1 und UGT2B7 in der Leber aus. Die intestinale Hemmung von UGT1A1 im Darm ist möglich, die klinische Relevanz jedoch nicht bekannt.

BCRP Substrate

In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Rosuvastatin (sensitives BCRP-Substrat) die AUC und Cmax von Rosuvastatin um 35% bzw. 72%. Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden. Die Hinweise auf Dosisanpassungen im Fall von Interaktionen müssen in der jeweiligen Fachinformation beachtet werden.

CYP3A4 Substrate

In vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib ein kompetitiver Hemmer von CYP3A4/5 und ein Induktor von CYP3A4 (via Pregnan-X-Rezeptor (PXR)) ist.

In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Simvastatin (sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und Cmax von Simvastatin um 9% bzw. 23%. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK-Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich.

P-gp Substrate

In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Fexofenadin (RXP/P-gp Substrat) die AUC und Cmax von Fexofenadin nach einer einzelnen Dosis um 56% (90% KI 35, 79) bzw. 76% (90% KI 49, 108) und im Steady State um 27% (90% KI 11, 46) bzw. 25% (90% KI 6, 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von P-gp abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilat, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit TAGRISSO eine Schwangerschaft zu vermeiden. Nach Abschluss der Behandlung mit TAGRISSO ist weiterhin eine zuverlässige Verhütungsmethode für den folgenden Zeitraum anzuwenden: mindestens 8 Wochen (Frauen) und mindestens 4 Monate (Männer) (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es wurden keine geeigneten und ausreichend kontrollierten Studien zur Anwendung von TAGRISSO bei Schwangeren durchgeführt. Aufgrund des Wirkmechanismus und der präklinischen Daten kann die Anwendung von TAGRISSO während der Schwangerschaft zum Abort oder zu gesundheitlichen Schäden beim ungeborenen Kind führen. Bei trächtigen Ratten war die Verabreichung von Osimertinib mit Embryoletalität, reduziertem fetalem Wachstum und neonatalem Tod assoziiert. Die Expositionen waren mit der beim Menschen erwarteten Exposition vergleichbar (siehe «Präklinische Daten»). TAGRISSO soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn die Patientin während der Behandlung mit TAGRISSO schwanger wird, ist sie über die potenziellen Risiken zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TAGRISSO oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Nach Verabreichung von Osimertinib an säugende Ratten wurden Osimertinib und seine Metaboliten in den Jungtieren nachgewiesen und negative Auswirkungen auf das Wachstum und Überleben der Jungtiere festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Möglichkeit eines Übergangs in die Muttermilch sind stillende Mütter anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen.

Fertilität

Die Wirkung von TAGRISSO auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien zeigen, dass sich TAGRISSO negativ auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auswirkt und die Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der potenziellen Auswirkungen auf die Entwicklung von Ei- und Samenzellen dürfen Frauen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

TAGRISSO hat aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften wahrscheinlich keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Studien mit EGFR mutationspositiven NSCLC-Patienten

Nachfolgend wird über Daten von 1479 Patienten mit EGFR mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen dreier randomisierten Phase-III-Studien (ADAURA, adjuvante Therapie; FLAURA, Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (47%), Ausschlag (45%), Paronychie (33%), trockene Haut (32%) und Stomatitis (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 8.5% bzw. 0.1%. Bei 3.2% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.6% der Patienten.

Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, bei denen im Ruhe-EKG klinisch relevante Rhythmus- und Überleitungsstörungen (z.B. QTc-Intervall >470 ms) festgestellt wurden, waren ebenfalls aus diesen Studien ausgeschlossen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten wurde bei der Voruntersuchung und im Anschluss daran alle 12 Wochen bewertet.

Unerwünschte Wirkungen wurden, basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 1479 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 TAGRISSO täglich in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, wenn möglich Häufigkeitskategorien zugeordnet.

In den nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden die oben aufgeführten klinischen Studien, epidemiologische Daten und Post-Marketing Erfahrungen berücksichtigt.

Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Befunde aufgrund von Testergebnissen, die mit CTCAE-Gradverschiebungen einhergingen:

Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (53%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Leukozytenzahl (65%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Lymphozytenzahl (62%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Abnahme der Neutrophilenzahl (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).

Häufig: Erhöhter Blutkreatininspiegel (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Keratitis (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Verlängerung des QTc-Intervalls.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%), Interstitielle Lungenerkrankung (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (47%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig), Stomatitis (24%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (45%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), trockene Haut (32%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Paronychie (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich), Pruritus (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich).

Häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%), Alopezie.

Gelegentlich: Erythema multiforme1, kutane Vaskulitis.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom2.

1 Fünf der 1479 Patienten in den Studien ADAURA, AURA und FLAURA berichteten über ein Erythema multiforme. Darüber hinaus sind Post-Marketing Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Post-Marketing Überwachungsstudie (N=3578).

2 Ein Ereignis in einer Post-Marketing Studie, die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Studien berechnet: ADAURA, FLAURA, AURA-Studien und Post-Marketing Studie (N=5057).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Ereignisse

Bei mit TAGRISSO behandelten Patienten wurden zu einem frühen Zeitpunkt während der Therapie Reduktionen der medianen Laborwerte der Leukozyten, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten beobachtet. Diese Werte stabilisierten sich im Laufe der Zeit und blieben dann oberhalb der unteren Normgrenze. Es wurde von unerwünschten Ereignissen in Form von Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet. Diese waren überwiegend von leichtem oder moderatem Schweregrad und führten in der Mehrheit der Fälle nicht zu einem Behandlungsunterbruch.

Gastrointestinale Effekte

Diarrhoe wurde in der ADAURA, FLAURA- und den AURA-Studien bei 47% der Patienten berichtet, von denen 38% Grad-1-Ereignisse, 8% Grad 2 und 1,4 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0.3% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 2.0% der Patienten erforderlich. Vier Ereignisse (0.3%) führten zum Abbruch der Therapie. In der ADAURA-, FLAURA- und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 22 Tage, 19 bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 11 Tage, 19 Tage bzw. 6 Tage.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den insgesamt 1479 Patienten, die an den Studien ADAURA, FLAURA und AURA teilnahmen, waren 43% 65 Jahre oder älter, und 12% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (14.3% versus 8.4%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (10.7% versus 7.6%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.

Geringes Körpergewicht

Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO 80 mg erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 (46% gegenüber 31%) und QTc-Verlängerung (12% gegenüber 5%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥50 kg).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien zu TAGRISSO wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosislimitierende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrades einiger typischer EGFR-induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag) im Vergleich zur 80 mg Dosis auf.

Es existiert keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit TAGRISSO. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EB04

Wirkungsmechanismus

Osimertinib ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI). Osimertinib ist ein oraler, potenter und selektiver irreversibler Inhibitor von EGFR mit sensibilisierenden Mutationen (EGFRm) und der TKI-Resistenzmutation T790M.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des NSCLC mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho-EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Kardiale Elektrophysiologie

Das Potenzial von TAGRISSO zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 210 Patienten untersucht, die in AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Die Auswirkung von Osimertinib auf das QT-Intervall wurde anhand von seriellen EKG nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady State beurteilt. Eine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms bei einer Dosis von 80 mg mit einem oberen Grenzwert von 16 ms (90% KI)

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Behandlung des EGFR-mutationspositiven NSCLC, mit oder ohne vorgängige Chemotherapie – ADAURA

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO bei der adjuvanten Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen) NSCLC mit vollständiger Tumorresektion mit oder ohne vorhergehende adjuvante Chemotherapie wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ADAURA) aufgezeigt.

Patienten mit resezierbaren Tumoren (ausser Stadium IA) und vorwiegend nicht-plattenepithelialer Histologie, mussten Exon-19-Deletionen oder Exon 21 (L858R)-Substitutionsmutation des EGFR-Gens aufweisen, die mittels eines prospektiv an einer Biopsie- oder chirurgischen Probe in einem zentralen Labor durchgeführten Cobas-EGFR-Mutationstest, nachgewiesen wurden.

Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie, unkontrollierter Herzerkrankung, vorgängiger ILD oder Pneumonitis oder vorheriger Behandlung mit einem EGFR-TKI wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden nach der postoperativen Erholungsphase und ggf. einer adjuvanten Standardchemotherapie in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich TAGRISSO 80 mg oral oder Placebo. Patienten ohne adjuvante Chemotherapie wurden innerhalb von 10 Wochen und Patienten mit adjuvanter Chemotherapie innerhalb von 26 Wochen nach der Operation randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Mutationstyp (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21), ethnischer Zugehörigkeit (asiatisch oder nicht-asiatisch) und pTNM-Stadium (IB, II oder IIIA) gemäss der 7. Ausgabe der AJCC-Klassifikation stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder für 3 Jahre gegeben.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (Disease-free Survival, DFS). Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Insgesamt wurden 682 Patienten entweder zu TAGRISSO (n=339) oder Placebo (n=343) randomisiert. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 30-86 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre alt; 70% waren weiblich, 64% waren asiatisch und 72% hatten nie geraucht. Zum Baseline-Zeitpunkt betrug der WHO-Leistungsstatus 0 (64%) oder 1 (36%); 31% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IB, 34% im Stadium II und 35% im Stadium IIIA. Hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus wiesen 55% Exon-19-Deletionen und 45% L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21 auf; 9 Patienten (1%) hatten gleichzeitig eine de novo T790M-Mutation. Die meisten (60%) Patienten erhielten vor der Randomisierung eine adjuvante Chemotherapie (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).

Das DFS wurde sowohl für die Population im Stadium II bis IIIA als auch für die Gesamtpopulation (IB-IIIA) analysiert. ADAURA zeigte bei den mit TAGRISSO behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod. Mit TAGRISSO behandelte Patienten mit einer Erkrankung im Stadium II-IIIA erreichten im Vergleich zu Placebo eine Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod um 83% (Median nicht berechnet (Not calculated, NC) bzw. 19.6 Monate, HR=0.17, 99.06%-KI: 0.11, 0.26; p <0.0001). Mit TAGRISSO behandelte Patienten in der Gesamtpopulation (IB-IIIA) erreichten im Vergleich zu Placebo eine Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod um 80% (Median NC bzw. 27.5 Monate, HR=0.20, 99.12%-KI: 0.14, 0.30; p <0.0001).

Bei 37 Patienten kam es unter TAGRISSO zu einem Krankheitsrezidiv. Die am häufigsten gemeldeten Rezidivorte waren: Lunge (19 Patienten); Lymphknoten (10 Patienten) und ZNS (5 Patienten). Bei 157 Patienten kam es unter Placebo zu einem Krankheitsrezidiv. Die am häufigsten gemeldeten Rezidivorte waren: Lunge (61 Patienten); Lymphknoten (48 Patienten) und ZNS (34 Patienten).

Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der DFS-Analyse noch nicht reif.

Der Nutzen in Bezug auf das DFS war unter TAGRISSO im Vergleich zu Placebo bei allen untersuchten vordefinierten Subgruppen konsistent, einschliesslich ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht und EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen).

Erstlinientherapie des EGFR-mutationspositiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC– FLAURA

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation, die keine vorhergehende systemische Therapie bei fortgeschrittener Krankheit erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (FLAURA) aufgezeigt. Die Tumorgewebeproben der Patienten mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen aufweisen, die bekannter Weise mit einer EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert sind (Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution) und von einem zertifizierten lokalen oder zentralen Labor bestimmt wurden.

Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder TAGRISSO (n = 279, 80 mg oral einmal täglich) oder ein EGFR-TKI-Vergleichspräparat (n = 277; Gefitinib 250 mg oral einmal täglich oder Erlotinib 150 mg oral einmal täglich). Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution) und ethnischer Zugehörigkeit (asiatisch oder nicht-asiatisch) stratifiziert. Die Patienten erhielten die Studientherapie so lange, bis eine Intoleranz auftrat oder der Prüfarzt feststellte, dass für den Patienten kein weiterer klinischer Nutzen mehr vorlag. Bei Patienten, die ein EGFR-TKI-Vergleichspräparat erhielten, war nach Progression ein Crossover zu einer open-label Therapie mit TAGRISSO zulässig, sofern die Tumorproben positiv auf die T790M-Mutation getestet wurden.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und das ZNS PFS. Um die Fehlerrate des Typs I zu steuern, wurde ein hierarchisches Testverfahren verwendet. PFS (primärer Endpunkt), OS und ZNS PFS wurden in sequenzieller Abfolge getestet. Wenn eine vorhergehende Analyse in der Sequenz keine statistische Signifikanz zeigte, wurde der Test auf statistische Signifikanz der nachfolgenden Endpunkte nicht mehr durchgeführt.

Die Demografie- und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation zum Baseline-Zeitpunkt waren folgende: medianes Alter 64 Jahre (Bereich 26 - 93 Jahre), ≥75 Jahre alt (14%), weiblich (63%), Kaukasier (36%), Asiaten (62%), Nichtraucher (64%). Alle Patienten wiesen einen WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zu Studienbeginn hatten 5% der Patienten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung, die nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie in Frage kam, und 95% hatten eine metastasierende Erkrankung. Bei 36% der Patienten lag eine metastasierte Knochenerkrankung vor und 35% der Patienten wiesen extrathorakale viszerale Metastasen auf. 21% wiesen ZNS-Metastasen auf (bezeichnet mittels ZNS-Läsionsstelle zum Baseline-Zeitpunkt, Anamnese und/oder frühere Operation und/oder frühere Strahlentherapie gegen ZNS-Metastasen).

TAGRISSO zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichspräparat (HR = 0.46, 95%KI: 0.37, 0.57; p < 0.0001). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 18.9 (15.2-21.4) Monate vs. 10.2 (9.6-11.1) Monate für die Kontrollgruppe. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 80 (75-85)% vs. 76 (70-81)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 17.2 Monate (18.8-22.0) für die TAGRISSO-Gruppe vs. 8.5 Monate (7.3-9.8) für die Kontrollgruppe betrug. Die finale Analyse des OS (58% Maturität) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von TAGRISSO mit einer HR von 0.799 (95.05% KI: 0.641, 0.997; p = 0.0462) und eine längere mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO-Arm (38.6 Monate, 95% KI: 34.5, 41.8) im Vergleich zur Kontrollgruppe (31.8 Monate, 95% KI: 26.6, 36.0). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 155/279 Patienten der TAGRISSO Gruppe und 166/277 Patienten in der Kontrollgruppe verstorben.

Wirksamkeitsdaten zu ZNS-Metastasen aus der FLAURA-Studie

Aus einer BICR-Beurteilung von Scans ergab sich eine Subgruppe von 128/556 (23%) Patienten mit ZNS-Metastasen. Die HR für das ZNS PFS (gemäss RECIST v1.1 Kriterien) war 0.48, 95% KI 0.26, 0.86; p = 0.014.

Vorbehandelte, EGFR-T790M-mutationspositive NSCLC-Patienten - die AURA3-Studie

In einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AURA3) konnte die Wirksamkeit von TAGRISSO bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC, deren Erkrankung unter oder nach einer EGFR-TKI-Therapie fortgeschritten war, gezeigt werden. Alle eingeschlossenen Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC haben. Das Vorliegen dieser Mutation wurde vor der Randomisierung mit Hilfe des cobas-EGFR Mutationstests im Zentrallabor bestätigt. Der T790M- Mutationsstatus wurde ebenfalls mit Hilfe von ctDNA beurteilt, die aus einer bei der Voruntersuchung abgenommenen Plasmaprobe extrahiert wurde. Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 (TAGRISSO: platinbasierte Doublet-Chemotherapie) und dem Erhalt von TAGRISSO (n = 279) oder einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie (n = 140) zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach der Ethnizität (asiatisch und nicht asiatisch) stratifiziert. Patienten im TAGRISSO-Arm erhielten so lange einmal täglich 80 mg TAGRISSO oral, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder der Prüfarzt feststellte, dass sie nicht mehr länger einen klinischen Nutzen daraus zogen. Die Chemotherapie bestand aus Pemetrexed 500 mg/m2 mit Carboplatin AUC5 oder Pemetrexed 500 mg/m2 mit Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Patienten, deren Erkrankung nach vier Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie nicht fortgeschritten war, konnten als Erhaltungstherapie Pemetrexed (500 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus) erhalten. Patienten im Chemotherapie-Arm mit einer objektiven radiologischen Progression (beurteilt durch den Prüfarzt und bestätigt durch BICR, das heisst eine unabhängige, zentrale Überprüfung der verblindeten Daten) erhielten die Gelegenheit, eine Behandlung mit TAGRISSO zu beginnen.

Die demografischen und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation bei der Eingangsuntersuchung waren Folgende: medianes Alter 62, ≥75 Jahre alt (15%), weiblich (64%), Weisse (32%), Asiaten (65%), nie geraucht (68%), WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 (100%). Von den Patienten wiesen 54% extrathorakale, viszerale Metastasen einschliesslich 34% mit ZNS-Metastasen (festgestellt bei der Eingangsuntersuchung anhand von Läsionsstellen im ZNS, anamnestisch bekannt, und/oder frühere Operation und/oder frühere Radiotherapie für ZNS-Metastasen) und 23% Lebermetastasen auf. Zudem hatten 42% der Patienten eine metastatische Knochenerkrankung.

In der AURA3-Studie wiesen mit TAGRISSO behandelte Patienten im Vergleich zu mit einer Chemotherapie behandelten Patienten ein signifikant verbessertes PFS auf mit einer Hazard Ratio HR von 0.30 (95%KI 0.23-0.41). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 10.1 (8.3-12.3) Monate vs. 4.4 (4.2-5.6) Monate für die Kontrollgruppe. In der finalen OS Analyse (67% Maturität) konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt werden (HR von 0.87 [95.56% KI: 0.67, 1.13]). Zu diesem Zeitpunkt hatten 99 Patienten (71%), welche dem Chemotherapie-Arm zugeteilt waren, zur Behandlung mit TAGRISSO gewechselt. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO Arm betrug 26.8 Monate (95% KI: 23.5, 31.5) und im Chemotherapie-Arm 22.5 Monate (95% KI: 20.2, 28.8). Zum Zeitpunkt der Analyse waren in der TAGRISSO-Gruppe 188/279 Patienten und im Chemotherapie-Arm 93/140 Patienten verstorben. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 71(65-76)% vs. 31(24-40)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 9.7 Monate (8.3-11.6) für den TAGRISSO Arm vs. 4.1 Monate (3.0-5.6) für den Chemotherapie-Arm betrug.

Eine vom BICR durchgeführte Empfindlichkeitsanalyse für das PFS ergab ein medianes PFS von 11.0 Monaten für TAGRISSO und 4.2 Monate für die Chemotherapie. Der vom Prüfarzt beurteilte Behandlungseffekt entsprach dem der BICR-Analyse (HR = 0.28; 95% KI [0.20-0.38]).

Wirksamkeitsdaten bei ZNS-Metastasen aus der AURA3 Studie

Die BICR-Beurteilung des PFS im ZNS gemäss RECIST v1.1-Kriterien basierte auf einer Subgruppe mit 116/419 (28%) Patienten, die bei bildgebenden Untersuchungen im Rahmen der Eingangsuntersuchung ZNS-Metastasen aufwiesen (messbare und nicht-messbare ZNS-Läsionen in der Eingangsuntersuchung; N=75 für TAGRISSO und N=41 für Chemotherapie). Das mediane PFS im ZNS (95% KI) war 11.7 Monate (10-NK [nicht kalkulierbar]) im TAGRISSO Arm vs. 5.6 Monate (4.2-9.7) im Chemotherapie Arm. Konsistent mit den Ergebnissen des PFS im ZNS, war die DCR (disease control rate (95% KI), definiert als Anzahl Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung ≥6 Wochen) 87% (77-93) im TAGRISSO Arm vs. 68% (52-82) im Chemotherapie Arm.

In der AURA3-Studie konnte für die Patienten unter TAGRISSO im Vergleich zu denen mit einer Chemotherapie ungeachtet des Metastasierungsstatus im ZNS bei Studieneintritt ein verbessertes PFS gezeigt werden.

Vorbehandelte, EGFR-T790M-mutationspositive NSCLC-Patienten - Die Studien AURAex und AURA2

Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer oder mehreren vorhergehenden systemischen Therapien, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde ebenfalls retrospektiv anhand von ctDNA, die aus einer bei der Voruntersuchung entnommenen Plasmaprobe extrahiert wurde, untersucht. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die ORR nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein BICR beurteilt wurde.

Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 100% war der Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1. 59% der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen einschliesslich 39% mit ZNS-Metastasen (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf) und 29% mit Lebermetastasen. 47% der Patienten hatten Knochenmetastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 12.6 Monate für PFS nach BICR.

In 411 vorbehandelten EGFR T790M mutationspositiven Patienten betrug die vom BIRC beurteilte ORR 66% (95% KI [61-71]). Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate durch BICR von > 50% beobachtet. Die von der BICR beurteilte ORR betrug in der AURAex-Studie 62% (95% KI [55-68]) und in der AURA2-Studie 70% (95% KI [63-77]).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Osimertinib wurden für gesunde Probanden und NSCLC-Patienten beschrieben.

Absorption

Nach oraler Anwendung von TAGRISSO wird die maximale Plasmakonzentration von Osimertinib nach einer medianen tmax (min.-max.) von 6 (3-24) Stunden erreicht; bei manchen Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden mehrere Spitzenwerte beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO ist 70% (90% KI [67-73]). Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Masse (Anstieg der AUC um 6% [90% KI [(-5)-19]] und Reduzierung der Cmax um -7% [90% KI [(-19)-6]]).

AUC und Cmax stiegen in einem Dosierungsbereich von 20 bis 240 mg proportional zur verabreichten Dosis an.

Distribution

Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 918 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung von Osimertinib 94.7% (5.3% frei). Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.

Verteilung im ZNS in vivo

In einer Studie mit Ratten wurde [14C]-Osimertinib im intakten Hirn mit einem maximalen Hirn-Blut-Verhältnis von 2.2 verteilt, wobei bis zu 21 Tage lang Radioaktivität im Hirn nachgewiesen werden konnte. In einer PET-Studie mit einer intravenösen Mikrodosis überwand [11C]-Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke des intakten Hirns von Javaneraffen (AUC-Verhältnis Hirn zu Blut betrug 2.62). Osimertinib wurde nach oraler Dosierung ebenfalls im intakten Hirn von Mäusen verteilt (AUC-Verhältnis Hirn zu Plasma betrug 1.8-2.8).

Metabolismus

In vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von in vitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Osimertinib, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.

Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung. Bei präklinischen Untersuchungen wurden auch geringe Mengen von Glutathion-, Cysteinylglycin-, Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten festgestellt. In gepoolten Urin- und Kotproben vom Menschen wurden mindestens 12 Komponenten festgestellt, von denen 5 Komponenten >1% der Dosis ausmachten. Etwa 1.9%, 6.6% bzw. 2.7% entfielen auf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550, während ein Cysteinyl-Addukt (M21) und ein unbekannter Metabolit (M25) 1.5% bzw. 1.9% der Dosis ausmachten.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 20 mg wurden 67.8% der Dosis in den Fäzes wiedergefunden (1.2% als Muttersubstanz), 14.2% der Dosis (0.8% als Muttersubstanz) wurden innerhalb von 84 Tagen in Urinproben wiedergefunden. Unverändertes Osimertinib wurde zu etwa 2% ausgeschieden, davon 0.8% im Urin und 1.2% in den Fäzes.

Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 44 Stunden.

Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6-fachen Bereichs (Fluktuation). Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.3 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=1367) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (25 bis 91 Jahre), Geschlecht (65% weiblich), ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten), Therapielinie und Raucherstatus (n=34 aktive Raucher, n=419 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit weniger als 20% Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 88 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 61 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >89 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde Serumalbumin als signifikantes Kovariat mit einer Veränderung von Osimertinib-AUCss von <30%gegenüber dem Albuminbereich von 29 bis 46 g/l (95%- bis 5%-Quantile) identifiziert im Vergleich zur AUCss für den medianen Serumalbumin-Ausgangswert von 39 g/l. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts oder des Serumalbumin-Ausgangswerts werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Leberfunktionsstörungen

Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Osimertinib nach einer einzelnen Dosis von 80 mg TAGRISSO bei Patienten mit leichter (Child Pugh A, n=7) oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh B, n=5) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=10) untersucht. Verglichen mit der Exposition bei Patienten mit normaler Leberfunktionsstörung betrug das geometrische Mittel (90% KI) von AUC und Cmax für Osimertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 63.3% (47.3-84.5) resp. 51.4% (36.6-72.3) und bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung 68.4% (49.6-94.2) resp. 60.7% (41.6-88.6); bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung betrugen die AUC und Cmax für den Metaboliten AZ5104

66.5% (43.4-101.9) resp. 66.3% (45.3-96.9) und bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung 50.9% (31.7-81.6) resp. 44.0% (28.9-67.1). Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) oder leichter respektive moderater Leberfunktionsstörung und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, zeigte einen Einfluss auf Osimertinib in einer populationsbezogenen PK-Analyse. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie zeigten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min, n=7) nach einer einzelnen Dosis von 80 mg TAGRISSO im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min, n=8) eine 1.85-fache Erhöhung der AUC (90% KI: 0.94, 3.64) und eine 1.19-fache Erhöhung der Cmax (90% KI: 0.69, 2.07). In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 593 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 254 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 502 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Patienten mit einer CLcr unter oder gleich 10 ml/min waren nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

Die Toxizität von TAGRISSO wird durch Wechselwirkungen von sowohl Osimertinib als auch seinen Hauptmetaboliten mit primär- als auch sekundärpharmakologischen Zielen bestimmt. Die präklinischen Befunde reflektieren grösstenteils die pharmakologische Aktivität von Osimertinib, wie z.B. die beobachteten Effekte auf das Auge, den Gastrointestinaltrakt und auf die Haut. Zusätzlich traten Effekte im kardiovaskulären System und auch Änderungen des Plasmacholesterols auf.

Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische, inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen im hämatopoietischen System inklusive der Milz. Diese Befunde traten bei Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1-monatiger Behandlung erhobenen Befunde waren innerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit Ausnahme einer nur partiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen. Zusätzlich wurden Effekte auf das renale und respiratorische System und die Nebenniere beobachtet.

Mutagenität und Karzinogenität

TAGRISSO zeigte bei oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg täglich an transgene Tg rasH2-Mäuse über 26 Wochen kein karzinogenes Potenzial. TAGRISSO verursachte in in vitro- und in vivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.

Reproduktionstoxizität

Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Bei Ratten und Hunden, die TAGRISSO ≥1 Monat erhielten, wurden degenerative Veränderungen in den Hoden festgestellt und bei männlichen Ratten war nach dreimonatiger Exposition gegenüber TAGRISSO die Fertilität reduziert. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten pathologischen Veränderungen in den Hoden waren bei Ratten reversibel, jedoch kann keine definitive Aussage bezüglich der Reversibilität dieser Läsionen bei Hunden gemacht werden.

Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat TAGRISSO in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel. In einer Studie zur weiblichen Fertilität in Ratten, hatte die tägliche Gabe von TAGRISSO in Dosen von 20 mg/kg (entspricht ungefähr der empfohlenen Tagesdosis in der Klinik von 80 mg) keine Auswirkungen auf die Anzahl der trächtigen Tiere, jedoch trat eine erhöhte Embryonensterblichkeit auf. Die festgestellten Veränderungen waren nach einer einmonatigen Verabreichungspause reversibel.

In einer modifizierten embryofoetalen Entwicklungsstudie an der Ratte verursachte Osimertinib Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Einnistung der Eizelle verabreicht wurde. Diese Effekte wurden für die maternal verträgliche Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet, was der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 80 mg täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entspricht. Die Gabe von Dosen ≥20 mg/kg/Tag während der Organogenese führte zu einer foetalen Gewichtsreduktion. Auswirkungen auf die externe oder viszerale Morphologie der Foeten wurden jedoch nicht beobachtet. Die Verabreichung von Osimertinib an trächtige Ratten (in Dosen von ≥20 mg/kg/Tag) während der gesamten Tragezeit und danach in der Frühphase der Laktation führte zu einer nachweisbaren Exposition gegenüber Osimertinib und seinen Metaboliten in den gesäugten Jungtieren sowie zu negativen Auswirkungen auf das Überleben und Wachstum der Jungtiere.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65872 (Swissmedic).

Packungen

TAGRISSO 40 mg: Packung zu 30 Filmtabletten. [A]

TAGRISSO 80 mg: Packung zu 30 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

März 2021