AIPS - Einzelabfrage

Besponsa^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Inotuzumabum Ozogamicinum (Inotuzumab: humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary] Zellen).

Hilfsstoffe

Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.

Natriumgehalt: 0.94 mg pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.

1 Durchstechflasche enthält 1 mg (Proteinäquivalent) Inotuzumab Ozogamicin.

Weisses bis cremefarbenes Pulver.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 0.25 mg/ml Inotuzumab Ozogamicin (siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Besponsa wird eingesetzt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph⁺) rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL sollten Therapieversagen bei einer Vorbehandlung mit mindestens einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) gezeigt haben.

Dosierung/Anwendung

Besponsa muss unter Kontrolle eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist, sowie in einer Umgebung, in der jederzeit alle Wiederbelebungsmassnahmen getroffen werden können.

Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion auf Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Bei Patienten mit zirkulierenden Lymphoblasten wird vor der ersten Dosis eine Zytoreduktion mit einer Kombination aus Hydroxyharnstoff, Steroiden und/oder Vincristin bis zu einer Anzahl von peripheren Blastenzellen ≤10'000/mm³ empfohlen.

Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistamin empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Besponsa wird in 3-bis 4-wöchigen Zyklen verabreicht.

Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungen.

Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.

Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.

Tabelle 1: Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig vom Ansprechen auf die Therapie

ANC: absolute Neutrophilenzahl; CR: komplette Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration

^a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten)

^b Die Dosis basiert auf der Körperoberfläche (m²) des Patienten.

^c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).

^d CR ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100x10⁹/l und ANC≥1x10⁹/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.

^e CRi ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, inkomplette Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100x10⁹/l und/oder ANC <1x10⁹/l) und Abklingen jeglicher extramedullärer Erkrankungen.

^f 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnend an Tag 21.

Therapiedauer

Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs- (MRD) Negativität erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.

Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.

Tabelle 2 und Tabelle 3 zeigen die Anweisungen für Dosismodifikationen bei hämatologischen bzw. nichthämatologischen Toxizitäten. Die Besponsa-Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus (d.h. Tag 8 und/oder 15) muss aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, jedoch werden Behandlungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus für nichthämatologische Toxizitäten empfohlen.

Tabelle 2: Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten

ANC: absolute Neutrophilenzahl.

^a Die Thrombozytenzahl, die für die Dosierung herangezogen wird, muss von Bluttransfusionen unabhängig sein.

Tabelle 3: Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten

ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: Obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal); VOD/SOS: venöse okklusive Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome.

^a Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE NCI), Version 3.0.

Tabelle 4 zeigt die Anweisungen für Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität.

Tabelle 4: Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5x ULN (Obere Grenze des Normbereichs / upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5x ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CL_Cr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Inotuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit / Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)

In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher hepatischer VOD/SOS und erhöhter Leberwerte, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei 23/164 (14%) Patienten wurde von VOD/SOS während oder nach der Behandlung oder nach einer HSCT nach Beendigung der Behandlung berichtet. Grad 3/4 abnormale Leberwerte für Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Gesamt-Bilirubin traten in jeweils 7/160 (4%), 7/161 (4%) und 8/161 (5%) Patienten auf.

Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS-Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

VOD/SOS wurde bis zu 56 Tage nach der letzten Dosis während der Behandlung oder in Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Die mittlere Zeitspanne von HSCT bis zum Eintritt einer VOD/SOS betrug 15 Tage (3-57 Tage).

Bei einigen Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von VOD/SOS bestehen.

Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung nach der Behandlung, einschliesslich der Entwicklung einer VOD/SOS, bestehen.

Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben und in 13/68 (19%) Patienten, welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.

Bei den Patienten, bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage-Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.

Aufgrund des Risikos für VOD/SOS, vor allem nach einer HSCT, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden; diese können Anstiege im Gesamt-Bilirubin, Hepatomegalie (die schmerzhaft sein kann), rasche Gewichtszunahme und Aszites einschliessen. Die alleinige Überwachung des Gesamt-Bilirubins ist möglicherweise nicht ausreichend, um alle Patienten mit Risiko für VOD/SOS zu ermitteln. In allen Patienten sollten vor und nach jeder Dosis von Inotuzumab Ozogamicin die Leberwerte einschliesslich ALT, AST, Gesamt-Bilirubin und alkalischer Phosphatase überwacht werden. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und der klinischen Zeichen und Symptome von Hepatotoxizität empfohlen.

Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage-Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin wegen des Risikos einer VOD 2 Zyklen; ein 3. Zyklus sollte für jene Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD-Negativität erreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.

Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls eine schwerwiegende VOD/SOS auftritt, ist diese nach medizinischem Standard zu behandeln.

Myelosuppression/Zytopenien

In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie, von denen einige lebensbedrohlich waren, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Thrombozytopenie und Neutropenie wurde jeweils bei 83/164 (51%) und 81/164 (49%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 wurde jeweils bei 23/164 (14%) und 33/164 (20%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 4 wurde bei jeweils 46/164 (28%) und 45/164 (27%) der Patienten berichtet. Von febriler Neutropenie, die lebensbedrohlich sein kann, wurde bei 43/164 (26%) der Patienten berichtet.

Komplikationen in Verbindung mit Neutropenie und Thrombozytopenie (einschliesslich Infektionen, respektive Blutungen/hämorrhagischen Zwischenfällen) wurden in einigen Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Infektionen, einschliesslich schwerer Infektionen, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren, wurden bei 79/164 (48%) der Patienten berichtet. Von tödlichen Infektionen, einschliesslich Pneumonie, neutropenischer Sepsis, Sepsis, septischer Schock und pseudomonischer Sepsis wurde bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Es wurde von Bakterien-, Virus- und Pilzinfektionen berichtet.

Bei 54/164 (33%) der Patienten wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse, meist schwach ausgeprägt, berichtet. Es wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse Grad 3/4 bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Ein Blutungs-/hämorrhagisches Ereignis Grad 5 (intra-abdominale Hämorrhagie) wurde in 1/164 (1%) Patienten berichtet. Die am häufigsten auftretende Blutung war Epistaxis, welche bei 24/164 (15%) der Patienten berichtet wurde.

Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu kontrollieren, und die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion während der Behandlung und nach einer HSCT (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), auf Blutung/Hämorrhagie oder andere Auswirkungen einer Myelosuppression während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin kontrolliert werden. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Überwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Infusionsbedingte Reaktionen

In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Infusionsbedingte Reaktionen traten gewöhnlich im 1. Zyklus kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden spontan oder nach medizinischer Behandlung wieder.

Es wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antipyretikum und Antihistamin vor der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom

In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde vom Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, bei 4/164 (2%) der Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 3/164 (2%) der Patienten wurde TLS des Schweregrads 3/4 berichtet. TLS trat kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und konnte durch medizinische Behandlung behoben werden.

Es ist auf Zeichen und Symptome von TLS zu achten und gemäss medizinischem Standard zu behandeln.

QT-Intervallverlängerung

Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervallverlängerungen haben, oder Arzneimittel, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, einnehmen (siehe «Interaktionen») und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik – Elektrokardiographie»).

Embryofötale Toxizität

Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fötale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Interaktion mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin mit Arzneimitteln, welche bekannterweise das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-Pointes-Ereignisse hervorrufen können, soll sorgfältig abgewogen werden. Im Falle einer Kombination solcher Arzneimittel ist das QT-Intervall zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Elektrokardiographie»).

Wirkung von Besponsa auf andere Arzneimittel

Einfluss auf CYP-Substrate

In vitro hatten Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und Inotuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen nur ein geringes Potential, die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur für Inotuzumab Ozogamicin getestet), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 zu hemmen oder die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu induzieren.

Einfluss auf UGT-Substrate

In vitro hatte Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial, die Aktivitäten von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 zu hemmen.

Einfluss auf Arzneimittel-Transportersubstrate

In vitro hatte Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial zur Hemmung der Aktivität von P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), organischen Anionentransportern (OAT)1 und OAT3, organischen Kationentransportern (OCT)2 und organische Anionen transportierendem Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Besponsa

In vitro wird Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Inotuzumab Ozogamicin mit Cytochrom-P450-Inhibitoren oder -Induktoren (CYP) oder Uridindiphosphat-Glukuronyltransferase (UGT) Arzneimittel metabolisierende Enzyme die Exposition gegenüber Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid verändert.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population von 736 Patienten hatte die gleichzeitige Gabe von zytoreduktiven Arzneimitteln, einschliesslich Hydroxyharnstoffen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktoren, einschliesslich Filgrastim oder Lenograstim und Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), keinen augenscheinlichen Effekt auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Clearance.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Inotuzumab Ozogamicin verabreicht bekommen haben, vorhanden. Basierend auf präklinischen Sicherheitserkenntnissen kann Inotuzumab Ozogamicin embryofötale Schäden hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Inotuzumab Ozogamicin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder männliche Patienten in Behandlung als Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Frauen in gebärfähigem Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin nicht schwanger zu werden. Frauen ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 8 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden. Männern mit weiblichen Lebenspartnern im gebärfähigen Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 5 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden.

Stillzeit

Es gibt keine Daten bezüglich des Vorhandenseins von Inotuzumab Ozogamicin oder seiner Metaboliten in Muttermilch, der Auswirkung auf den gestillten Säugling oder der Auswirkung auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf gestillte Säuglinge dürfen Frauen während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 2 Monate nach Gabe der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).

Fertilität

Gemäss präklinischen Erkenntnissen kann sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen sich vor der Behandlung zur Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Besponsa hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sind darüber zu informieren, dass sie während der Behandlung mit Besponsa möglicherweise Erschöpfung verspüren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist deshalb Vorsicht beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition gegenüber Inotuzumab Ozogamicin von 164 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die an einer kontrollierten klinischen Studie teilgenommen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die durchschnittliche Behandlungsdauer für Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, lag bei 8.9 Wochen (Zeitspanne: 0.1-26.4), mit einem Durchschnitt von 3 begonnenen Behandlungszyklen pro Patient.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Infektion (48%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), Ermüdung (35%), Blutung (33%), Fieber (32%), Übelkeit (31%), Kopfschmerz (28%), febrile Neutropenie (26%), Transaminasen erhöht (26%), Abdominalschmerz (23%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%) und Hyperbilirubinämie (21%).

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Infektion (23%), febrile Neutropenie (11%), Blutung (5%), Abdominalschmerz (3%), Fieber (3%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT), Elektrokardiogramm QT verlängert (3%), und Ermüdung (2%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach Organklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (48%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), febrile Neutropenie (26%), Lymphopenie (18%).

Häufig: Panzytopenie (einschliesslich Knochenmarksversagen, febrile Knochenmarksaplasie).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (12%).

Häufig: Hyperurikämie, Tumorlyse-Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (28%).

Herzerkrankungen

Häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung (33%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (31%), Abdominalschmerz (23%), Diarrhoe (17%), Obstipation (17%), Erbrechen (15%), Stomatitis (13%).

Häufig: Lipase erhöht, Bauch aufgetrieben, Amylase erhöht, Aszites.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Transaminasen erhöht (26%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%), Hyperbilirubinämie (21%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT, 5/23 VOD/SOS-Fällen waren tödlich [alle 5 tödlichen VOD/SOS-Fälle traten nach einer HSCT auf]), alkalische Phosphatase erhöht (13%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (35%), Fieber (32%), Schüttelfrost (11%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit / Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)

Die häufigsten Ursachen für die Nichtrückfall-Sterblichkeit nach HSCT im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin schlossen VOD und Infektionen ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 5 von den 18 VOD/SOS-Ereignissen, die nach einer HSCT auftraten, waren tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sechs Patienten hatten zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende VOD und starben aufgrund eines Multiorganversagens (MOV) oder einer Infektion (3 Patienten starben aufgrund eines MOV, 2 Patienten starben aufgrund einer Infektion und 1 Patient starb aufgrund eines MOV und einer Infektion).

Immunogenität

In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Immunogenität von Inotuzumab Ozogamicin unter Zuhilfenahme eines Elektrochemilumineszenz- (ECL-)basierten Immunoassays ermittelt, um auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper zu testen. Bei Patienten, deren Seren positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, wurde ein zellbasierter Assay zum Nachweis von neutralisierenden Antikörpern durchgeführt.

In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden 7/236 (3%) der Patienten positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Es wurden keine Patienten positiv auf neutralisierende Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Bei Patienten, die positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, hatte das Vorhandensein von Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörpern keinen Einfluss auf die der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin folgende Clearance.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Für Inotuzumab Ozogamicin ist keine bestimmte Behandlung oder ein Antidot bekannt. Eine Überdosierung von Besponsa sollte mit allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FB01

Wirkungsmechanismus

Inotuzumab Ozogamicin ist ein CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK). Inotuzumab ist ein humanisierter lgG4-Antikörper, welcher spezifisch menschliches CD22 erkennt. Die niedermolekulare Verbindung Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist ein zytotoxisches halbsynthetisches natürliches Produkt. Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist mit dem Antikörper kovalent durch einen säureabspaltbaren Linker verknüpft. Nichtklinische Daten legen nahe, dass die Antikrebswirkung von Inotuzumab Ozogamicin auf die Bindung des AWK an CD22-exprimierende Tumorzellen, gefolgt von der Internalisierung des AWK-CD22-Komplexes und die intrazelluläre Freisetzung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid durch die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückgeht. Die Aktivierung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid induziert Doppelstrangbrüche in der DNA, was in der Folge Zellzyklusarrest und apoptotischen Zelltod induziert.

Pharmakodynamik

Während des Behandlungszeitraums war die pharmakodynamische Antwort auf Inotuzumab Ozogamicin durch den Abbau von CD22-positiven leukämischen Blasten gekennzeichnet.

Klinische Wirksamkeit

Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die 1 oder 2 Vorbehandlungsschema(ta) für ALL durchlaufen haben – Studie 1

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht (Studie 1). Es wurden Patienten ≥18 Jahre mit Ph^- oder Ph⁺ rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL eingeschlossen. Alle Patienten mussten ≥5% Blastenzellen im Knochenmark haben und 1 oder 2 vorherige Induktionschemotherapie(n) für ALL erhalten haben. Bei Patienten mit Ph⁺ B-Vorläuferzellen-ALL musste die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinaseinhibitor sowie eine Standardchemotherapie fehlgeschlagen sein. Tabelle 1 zeigt die Dosierungen zur Behandlung der Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Insgesamt wurden 326 Patienten in dieser Studie randomisiert.

Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden, um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde. Die 2 Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen in Bezug auf die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zu Studienbeginn.

Alle auswertbaren Patienten hatten B-Vorläuferzellen-ALL, die CD22 exprimierte, wobei ≥90% der auswertbaren Patienten auf ≥70% ihrer Leukämieblasten CD22-Expression hatten, wie vor der Behandlung durch Durchflusszytometrie in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde.

Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht. Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)

ALL: akute lymphoblastische Leukämie; Ara-C: Cytarabin; CI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration; DoR: Dauer der Remission; EAC: Endpunkt-Evaluationskommittee; FLAG: Fludarabin + Cytarabin + Granulocyten-Kolonie-stimulierender Faktor; HIDAC: hochdosiertes Cytarabin; HR: Hazard Ratio; HSCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation; MRD: minimale Resterkrankung; MXN: Mitoxantron; N/n: Anzahl der Patienten; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben.

^a CR wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten ≥100x10⁹/l und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1x10⁹/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.

^b CRi wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten <100x10⁹/l und/oder ANC <1x10⁹/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.

^c p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von Chi-Quadrat-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Die Abfolge des Gatekeeping-Verfahrens für die Endpunkte war CR/CRi, gefolgt von MRD und dann PFS.

^d MRD-negativ wurde nach der Durchflusszytometrie definiert, d.h. leukämische Zellen umfassen <1x10^-4 (<0.01%) der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks.

^e Rate wurde definiert als Anzahl der Patienten, die MRD-Negativität erreichten geteilt durch die Anzahl der Patienten, die CR/CRi nach EAC erreichten.

^f DoR, basierend auf einem späteren Stichtag als CR/CRi wurde definiert für Patienten, die CR/CRi gemäss Bewertung des Prüfers erreichten, als Zeit ab dem ersten Ansprechen von CR^a oder CRi^b entsprechend der Bewertung des Prüfers bis zum Zeitpunkt eines PFS Ereignisses oder dem Zeitpunkt der Zensierung, falls kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde.

^g Schätzung unter Zuhilfenahme der stratifizierten Cox-Regression.

^h p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von stratifiziertem Log-Rank-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Hingegen wurde nach dem Berichtigen für die geplante Interim-Analyse ein p-Wert <0.0104 als Grenzwert für statistische Signifikanz in der finalen OS Auswertung angenommen.

In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut Endpoint Adjudication Committee (EAC) auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.

Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.

Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.8% im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und 10.0% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Obwohl die Häufigkeit früher Todesfälle nach HSCT im Inotuzumab Ozogamicin-Arm höher war (bis Tag 100), wurde bei Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, im Inotuzumab Ozogamicin-Arm eine Verbesserung des Überlebens gegenüber der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet.

Insgesamt hatten 79/164 (48.2%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (21.6%) Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Bei jenen Patienten, die direkt zu einer HSCT übergingen, betrug der mediane Abstand zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und der HSCT 4.9 Wochen (Bereich: 1-19 Wochen). Bei Patienten, die sich einer Follow-up-HSCT unterzogen hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Inotuzumab Ozogamicin 11.9 Monate (95% KI: 9.2, 20.6) gegenüber 18.6 Monaten (95% KI: 14.6, 27.8) unter der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie und die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten lag bei 37.8% (95% KI: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (95% KI: 20.3, 52.3).

Pharmakokinetik

Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Steady-State-Exposition in Zyklus 4 erreicht. Der durchschnittliche Wert der maximalen Serumkonzentration (C_max) von Inotuzumab Ozogamicin lag bei 308 ng/ml und die durchschnittliche simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) pro Zyklus lag bei 100 µg h/ml.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

In vitro beträgt die Bindung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid an menschliche Plasmaproteine ungefähr 97%. In vitro ist Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ein Substrat von P-gp. Beim Menschen liegt das Gesamtvolumen der Distribution von Inotuzumab Ozogamicin bei ungefähr 12 l.

Metabolismus

In vitro wurde Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Beim Menschen lagen die Serumspiegel von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid typischerweise unterhalb der Nachweisgrenze.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartiment-Modell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut charakterisiert. Bei 234 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL lag die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin im Steady-State bei 0.0333 l/h und die terminale Halbwertszeit (t_½) lag bei 12.3 Tagen. Nach der Gabe von Mehrfachdosen wurde eine 5.3-fache Akkumulation von Inotuzumab Ozogamicin für den Zyklus 4 vorausberechnet.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde festgestellt, dass die Körperoberfläche signifikante Auswirkungen auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin hat. Die Dosis von Inotuzumab Ozogamicin wird basierend auf der Körperoberfläche verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Rasse und Geschlecht

Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Rasse und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5x ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3x ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3x ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (CL_Cr 60-89 ml/min; n=237), moderaten Nierenfunktionsstörungen (CL_Cr 30-59 ml/min; n=122) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (CL_Cr 15-29 ml/min; n=4) ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL_Cr ≥90 ml/min; n=402). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Elektrokardiographie

Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen C_max, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde, um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen C_max (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).

In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervallveränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Eine einzelne i.v. Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer In-vitro-Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Tieren umfassten die primären Zielorgane die Leber, das Knochenmark und die lymphatischen Organe mit dazugehörenden hämatologischen Veränderungen sowie Veränderungen der Niere und des Nervensystems. Andere Veränderungen, die beobachtet wurden, schlossen Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane ein (siehe unten). Die meisten Wirkungen waren reversibel bis teilweise reversibel, mit Ausnahme von Effekten in der Leber und im Nervensystem. Die Relevanz der irreversiblen Tierbefunde für den Menschen ist ungewiss.

Genotoxizität

Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin überein. N-Acetyl-Gamma-Chalicheamicin Dimethylhydrazide (die von Inotuzumab Ozogamicin freigesetzte zytotoxische Substanz) war bei In-vitro-Rückmutationstests (Ames-Assay) an Bakterien mutagen.

Kanzerogenität

Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität entwickelten Ratten eine Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte hepatozelluläre Herde und hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Bei einem Affen wurde ein Herd von hepatozellulärer Veränderung bei ungefähr dem 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potenzielles Karzinogen.

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin an weibliche Ratten in der maternal toxischen Dosis (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) vor der Paarung und während der ersten Woche der Trächtigkeit führte zu embryo-fötaler Toxizität, einschliesslich vermehrten Resorptionen und weniger überlebensfähigen Embryos. Die maternal toxische Dosis (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) führte auch zu verzögertem fötalen Wachstum, einschliesslich verringertem fötalen Gewicht und verzögerter Skelettknochenbildung. Eine geringe Verzögerung des fötalen Wachstums bei Ratten trat auch bei ungefähr dem 0.4-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, auf.

Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen zeigten in Bezug auf die weibliche Reproduktivität u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei ungefähr dem 2.2- und 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m²/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Aufgrund des Nichtvorhandenseins von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt «Hinweise zur Handhabung» genannt sind.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte Lösung

Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Verdünnte Lösung

Die verdünnte Lösung muss unverzüglich verwendet werden oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Inotuzumab Ozogamicin ist lichtempfindlich und sollte während Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem (UV) Licht geschützt werden.

Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten.

Rekonstitution

·Dosis (mg) und die dafür benötigte Anzahl Besponsa-Durchstechflaschen berechnen.

·Jede 1 mg-Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke, Ph. Eur. rekonstituieren, um eine Einzeldosis-Lösung mit 0.25 mg/ml Besponsa zu erhalten.

·Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Auflösen zu erleichtern. Nicht schütteln.

·Rekonstituierte Lösung auf Teilchenmaterial und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trüb, farblos und im Wesentlichen frei von sichtbaren Fremdkörpern sein.

·Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Verdünnung

·Benötigte Menge der rekonstituierten Lösung berechnen, um die angemessene Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Der (den) Durchstechflasche(n) mit einer Spritze diese Menge entnehmen. Vor Licht schützen. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung, die sich noch in der Durchstechflasche befindet, entsorgen.

·Rekonstituierte Lösung einem Infusionsbehälter mit 9 mg/ml Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke zufügen, bis ein Gesamt-Nennvolumen von 50 ml erreicht ist. Die Endkonzentration sollte zwischen 0.01 und 0.1 mg/ml liegen. Vor Licht schützen. Es wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP]), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat (EVA) empfohlen.

·Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung unterzumischen. Nicht schütteln.

·Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Anwendung

·Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, muss eine Äquilibrierung bei Raumtemperatur (20-25 °C) während ungefähr 1 h vor der Gabe erfolgen.

·Ein Filtern der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Sollte jedoch eine Filterung der verdünnten Lösung erfolgen, so werden Filter auf Basis von Polyäthersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophilem Polysulfon (HPS) empfohlen. Keine Filter aus Nylon oder gemischtem Cellulose-Ester (MCE) verwenden.

·Den Infusionsbeutel während der Infusion mit einer UV-Licht blockierenden Abdeckung schützen (d.h. mit gelben, dunkelbraunen oder grünen Beuteln oder Aluminiumfolie). Der Infusionsschlauch muss nicht vor Licht geschützt werden.

·Verdünnte Lösung über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) infundieren. Vor Licht schützen. Es werden Infusionsschläuche aus PVC (mit oder ohne DEHP), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Polybutadien empfohlen.

Besponsa nicht mit anderen Arzneimitteln mischen, oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreichen.

Tabelle 6 zeigt die Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung von Besponsa.

Tabelle 6: Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa-Lösung

^a ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung.

Zulassungsnummer

66022 (Swissmedic).

Packungen

Besponsa 1 mg: 1 Durchstechflasche [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2023.

LLD V008