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Ibrance®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Palbociclibum

Hilfsstoffe

Hartkapsel zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg , carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Natriumgehalt: 1.28 mg pro Hartkapsel.

Hartkapsel zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Natriumgehalt: 1.71 mg pro Hartkapsel.

Hartkapsel zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Natriumgehalt: 2.13 mg pro Hartkapsel.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel.

Hartkapsel zu 75 mg: 1 Hartkapsel enthält 75 mg Palbociclib. Hellorangefarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» auf dem Kapselkörper und «PBC 75» auf dem Kapseldeckel.

Hartkapsel zu 100 mg: 1 Hartkapsel enthält 100 mg Palbociclib. Hellorangefarbene und karamellfarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» auf dem Kapselkörper und «PBC 100» auf dem Kapseldeckel.

Hartkapsel zu 125 mg: 1 Hartkapsel enthält 125 mg Palbociclib. Karamellfarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» auf dem Kapselkörper und «PBC 125» auf dem Kapseldeckel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ibrance ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom:

·in Kombination mit einem Aromatasehemmer;

·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ibrance sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Ibrance beträgt 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.

Ibrance soll mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt und weder gekaut, zerstossen noch geöffnet werden. Zerbrochene, beschädigte oder anderweitig nicht intakte Hartkapseln sollten nicht eingenommen werden.

Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur selben Zeit eingenommen werden. Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte er am betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte die nächste Dosis am folgenden Tag zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Bei der kombinierten Behandlung von Palbociclib und einem Aromatasehemmer sollte der Aromatasehemmer gemäss der in seiner genehmigten Fachinformation angegebenen Dosierung verabreicht werden.

Bei der kombinierten Behandlung mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.

Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung sollten prä- und perimenopausale Frauen, welche eine Kombination von Palbociclib und einer endokrinen Therapie erhalten, auch mit LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) -Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Ibrance empfohlen.

Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss den Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Palbociclib bei unerwünschten Wirkungen

Dosisstufe

Dosis

Empfohlene Dosis

125 mg/d

Erste Dosisreduktion

100 mg/d

Zweite Dosisreduktion

75 mg/da

 

a Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 75 mg/d erforderlich werden sollte, ist die Behandlung abzubrechen.

Tabelle 2. Dosisanpassung Palbociclib – Hämatologische Toxizitäta

CTCAE-Grad

Palbociclib-Dosierung

Kontrolle des grossen Blutbildes: Vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib, am Anfang jedes Zyklus, an Tag 15 der ersten beiden Zyklen sowie bei klinischer Indikation.

Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.

Grad 1 oder 2

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3

Falls gemessen an Tag 1 eines Zyklus:

Unterbruch der Palbociclib-Gabe bis zu einem Rückgang auf Grad ≤2 und erneute Kontrolle des grossen Blutbildes innert 1 Woche.

Bei Rückgang auf Grad ≤2 den nächsten Zyklus mit gleicher Dosis starten.

Falls gemessen an Tag 15 der ersten beiden Zyklen:

Falls Grad 3 an Tag 15, mit gleicher Dosis fortfahren, um den Zyklus zu vervollständigen und grosses Blutbild an Tag 22 wiederholen.

Falls Grad 4 an Tag 22, siehe Angaben zur Modifikation der Dosis bei Grad 4 unten.

Bei verzögerter Erholung (>1 Woche) einer Grad 3 Neutropenie oder wiederholter Grad 3 Neutropenie an Tag 1 in nachfolgenden Zyklen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Grad 3 ANZb mit Fieber ≥38.5 °C und/oder Infektion

Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus:

Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2.

Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.

Grad 4b

Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus:

Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2.

Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.

 

a Die Tabelle ist für alle hämatologischen unerwünschten Wirkungen anwendbar, mit Ausnahme von Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistischen Infektionen einhergehend).

b Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse): Grad 1: ANZ < LLN - 1500/mm3; Grad 2: ANZ 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANZ 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANZ <500/mm3.

ANZ = absolute Neutrophilenzahl; LLN: Lower Limit of Normal (untere Grenze des Normbereichs).

Tabelle 3. Dosisanpassung Palbociclib – Nicht-hämatologische Toxizität

CTCAE Grad

Palbociclib-Dosierung

Grad 1 oder 2

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad ≥3 nicht-hämatologische Toxizität (bei Persistenz trotz medizinischer Behandlung)

Unterbruch bis Erholung auf:

·Grad ≤1;

·Grad ≤2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten erachtet).

Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis erfolgen.

 

Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadien A und B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wird eine Dosierung von 75 mg einmal täglich im Schema 3/1 empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLKR] ≥15 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei hämodialysepflichtigen Patienten liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibrance bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Palbociclib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologische Störungen

In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozol (Studie 1003 und 1008) oder Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 56.1% bzw. Grad 4 in 10.6% der Fälle berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 12-max. 700 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.

Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.

Bei Patienten, die Neutropenien vom Grad 3 oder 4 entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung, Tabelle 2»).

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/oder Pneumonitis können bei Patienten auftreten, die mit Ibrance behandelt werden, wenn Ibrance in Kombination mit einer endokrinen Therapie eingenommen wird.

In allen klinischen Studien hatten 1.4% der mit Ibrance behandelten Patienten ILD/Pneumonitis jeglichen Grades, 0.1% hatten Grad 3 und es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder tödlichem Ausgang gemeldet. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), mit gemeldeten Todesfällen.

Die Patienten sind auf Lungensymptome, welche auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Hypoxie, Husten, Atemnot), zu überwachen. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen, bei denen Verdacht auf ILD/Pneumonitis besteht, ist die Behandlung mit Ibrance sofort zu unterbrechen und der Patient ist zu untersuchen. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Infektionen

Aufgrund seiner myelosuppressiven Eigenschaften kann Palbociclib für Infektionen prädisponieren.

Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patienten, die mit Palbociclib plus Letrozol oder plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (54.7%) gemeldet als bei Patienten in den jeweiligen Kontrollgruppen (36.9%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 4.5% bzw. 0.7% der mit Palbociclib in einer der Kombinationen behandelten Patienten auf, verglichen mit 2.5% bzw. 0% in den entsprechenden Kontrollgruppen.

Die Patienten sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»). Die Patienten sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend beim Arzt zu melden.

QT Verlängerung

Die gleichzeitige Verabreichung von Palbociclib mit Arzneimitteln, welche bekanntermassen QT verlängern, muss überwacht werden. Es sind keine klinischen Daten vorhanden.

Weitere Hinweise

Ibrance Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Palbociclib wird hauptsächlich durch CYP3A und das Sulfotransferase (SULT)-Enzym SULT2A1 metabolisiert. Palbociclib ist in vivo ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A.

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Palbociclib

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Palbociclib erhöhen können

Wirkung von CYP3A-Inhibitoren

Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 200 mg Dosen von Itraconazol mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die Gesamtexposition von Palbociclib (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis unendlich, AUCinf) und die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) um ungefähr 87% bzw. 34% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan*, Delavirdin*, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil*, Miconazol, Nefazodon*, Nelfinavir*, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Telithromycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Palbociclib verringern können

Wirkung von CYP3A-Induktoren

Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 600 mg Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A Induktor, mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 85% bzw. 70% verringerte. Daten einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 400 mg Dosen von Modafinil, einem moderaten CYP3A Induktor, mit einer einigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 32% bzw. 11% verringerte.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Enzalutamid, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin* (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Johanniskraut, ist zu vermeiden.

Moderate CYP3A-Induktoren (wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin) können gleichzeitig mit Palbociclib verabreicht werden, wenn es sich nicht vermeiden lässt. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Wirkung von säurereduzierenden Wirkstoffen

Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen die Cmax von Palbociclib um 41% verringerte, jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%) hatte.

Aufgrund der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert gibt es unter postprandialen Bedingungen keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib.

Daten aus einer anderen Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 62% bzw. 80% verringerte.

Aus diesem Grund sollte Ibrance mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Einfluss von Palbociclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Palbociclib ist im Steady-State nach täglicher Dosierung von 125 mg ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit mehrfachen Dosen Palbociclib die AUCinf und Cmax für Midazolam um 61% bzw. 37%.

Palbociclib ist in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 und kein Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C8 und 3A4.

Letrozol: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Letrozol keine Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.

Fulvestrant: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Fulvestrant keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.

Goserelin: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Goserelin keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.

Tamoxifen: Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden männlichen Freiwilligen weisen darauf hin, dass die Exposition von Palbociclib nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen von Tamoxifen mit der Einnahme nach einer einzigen Gabe von Palbociclib vergleichbar war.

In-vitro-Studien mit Transportern

In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Palbociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein niedriges Potenzial zur Hemmung der Aktivität des Arzneimitteltransporters P-Glycoprotein (P-gp, systemisch), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP, systemisch), der Transporter für organische Anionen (OAT)1, OAT3, der Transporter für organische Kationen (OCT)2, des organische Anionen transportierenden Polypeptids (OATP)1B1, OATP1B3 und der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) aufweist. In vitro ist Palbociclib bei klinisch relevanten Konzentrationen ein potentieller OCT1 Inhibitor, sowie in der empfohlenen klinischen Dosierung ein potentieller Inhibitor von P-gp oder BCRP im Gastrointestinaltrakt. Basierend auf In-vitro-Daten ist ein Einfluss des P-gp- und BCRP-vermittelten Transports auf das Ausmass der oralen Absorption von Palbociclib in therapeutischen Dosen nicht zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der Ibrance-Einnahme und für mindestens 3 Wochen nach Abschluss der Therapie für Frauen bzw. für mindestens 14 Wochen für Männer, eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (z.B. Doppelte-Empfängnisverhütung).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Palbociclib bei schwangeren Frauen vor.

Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und dem Wirkungsmechanismus kann Palbociclib bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Studien erwies sich Palbociclib in maternal toxischen Dosen als fötotoxisch (siehe «Präklinische Daten»).

Daher sollte Palbociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In diesem Falle oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Letrozol ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe entsprechende Fachinformation für Letrozolum).

Stillzeit

Beim Menschen wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Palbociclib auf die Milchproduktion, des Auftretens von Palbociclib in der Muttermilch sowie der Wirkungen von Ibrance auf das gestillte Kind durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen, die Palbociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol erhalten, sollten nicht stillen.

Embryofetale Toxizität

Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Palbociclib bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf den Östrogen-Zyklus (weibliche Ratten) sowie auf die Paarung und Fertilität von Ratten beobachtet. Es wurden jedoch keine klinischen Daten in Bezug auf die Fertilität bei Frauen erhoben. Basierend auf präklinischen Studiendaten zur Sicherheit in männlichem Reproduktionsgewebe, kann die männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Palbociclib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Für Patienten, die während der Einnahme von Ibrance unter Müdigkeit leiden, ist jedoch beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 872 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in randomisierten Studien (n = 527 erhielten Palbociclib in Kombination mit Letrozol und n = 345 in Kombination mit Fulvestrant) oder auf Erfahrung nach der Markteinführung.

Bei 34.4% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.

Bei 4.1% der Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.

Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Ermüdung, Nausea, Stomatitis, Anämie, Alopezie und Diarrhoe.

Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten (Studie 1003 und Studie 1008), waren Infektionen (4.6%) und febrile Neutropenie (1.3%).

Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Fieber (1.4%) und Neutropenie (1.2%).

Nachfolgend sind in klinischen Studien unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). «Post-Marketing Erfahrung»: Diese Daten beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (54.7% [Grad 3: 4.5%, Grad 4: 0.7%]).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (80.6% [Grad 3: 55.3%, Grad 4: 10.1%]; einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (45.2% [Grad 3: 26.1%, Grad 4: 0.6%]; einschliesslich Leukozytenzahl erniedrigt), Anämie (27.6% [Grad 3: 4.4%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt), Thrombozytopenie (19.0% [Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0.3%]; einschliesslich Thrombozytenzahl erniedrigt).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (15.8% [Grad 2: 3.8%, Grad 3: 0.8%]).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksstörung.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehen verschwommen, Tränensekretion verstärkt, trockenes Auge.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (34.2% [Grad 3: 0.3%]), Stomatitis (28.9% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich Stomatitis aphthosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx), Diarrhoe (24.5% [Grad 3: 1.0%]), Erbrechen (17.1% [Grad 3: 0.5%]).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (25.9% [Grad 2: 2.1%]), Ausschlag (16.5% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, toxischer Hautausschlag).

Häufig: trockene Haut.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ermüdung (39.2% [Grad 3: 2.3%, Grad 4: 0.2%]), Asthenie (12.8% [Grad 3: 1.4%, Grad 4: 0.0%]), Fieber (12.4% [Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0.0%]).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Neutropenie

Neutropenien aller Grade wurden bei insgesamt 703 (80.6%) Patientinnen gemeldet, die Palbociclib erhielten. Neutropenien vom Grad 3 wurden bei 482 (55.3%) und Neutropenien vom Grad 4 bei 88 (10.1%) Patientinnen gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Infektionen aller Grade wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, häufiger gemeldet als bei den Patientinnen im Vergleichsarm. Infektionen vom Grad 3 traten bei 4.5% bzw. vom Grad 4 bei 0.7% der mit Palbociclib behandelten Patientinnen auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es existiert kein bekanntes Antidot für Palbociclib. Die Behandlung einer Überdosierung von Ibrance sollte in allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EF01

Wirkungsmechanismus

Palbociclib wird oral eingenommen und ist ein hochselektiver reversibler niedermolekularer Inhibitor der Cyclin-abhängigen (cyclindependent) Kinasen (CDK) 4 und 6. Cyclin D1 und CDK4/6 sind mehreren Signalwegen nachgeschaltet, die Zellproliferation auslösen.

Pharmakodynamik

Über die Hemmung von CDK4/6 vermindert Palbociclib die Zellproliferation durch Blockade des Übergangs der Zelle von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus. Die Untersuchung von Palbociclib an einer Reihe von molekular charakterisierten Brustkrebszelllinien zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER-positive Mammakarzinome. Mechanistische Analysen ergaben, dass die Kombination von Palbociclib mit antiöstrogenen Wirkstoffen die Reaktivierung von Retinoblastom (Rb)-Protein durch Hemmung der Rb-Phosphorylierung steigerte, was zu einer Hemmung des E2F-Signalwegs und Wachstumsarrest führte. Der verstärkte Wachstumsarrest der mit Palbociclib und antiöstrogenen Wirkstoffen behandelten ER-positiven Brustkrebszelllinien geht mit einer Steigerung der Zellseneszenz einher, die in einem anhaltenden Zellzyklus-Arrest nach Entzug des Arzneimittels und in einer gesteigerten Zellgrösse in Verbindung mit einem seneszenten Phänotyp resultiert. In-vivo-Studien an einem von einem Patienten gewonnenen ER-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modell (HBCx-34) zeigten, dass die Kombination von Palbociclib und Letrozol die Hemmung der Rb-Phosphorylierung, der nachgeschalteten Signalwege und des dosisabhängigen Tumorwachstums weiter verstärkte. Dies unterstützt den Beitrag des Seneszenz-assoziierten Wachstumsarrests als einen Mechanismus im Zusammenhang mit der antitumoralen Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit einem ER-Antagonisten in ER-positiven Brustkrebsmodellen.

Klinische Wirksamkeit

HR-positives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom

A5481008: Ibrance in Kombination mit Letrozol (Study 1008)

Die Anwendung von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, die bisher keine systematische Therapie für ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten haben, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1008, N = 666) untersucht.

Die Patientinnen wurden hinsichtlich Lokalisation der Erkrankung (viszeral, nicht viszeral), krankheitsfreiem Intervall nach (neo-) adjuvanter Behandlung bis Auftreten des Rezidivs und Art der vorausgegangenen (neo-) adjuvanten Therapien stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. Im (neo-) adjuvanten Setting erhielten 48.3% der Patientinnen eine Chemotherapie, 56.3% eine antihormonale Therapie und 37.2% keine Therapie. Bei den meisten Patientinnen (97.4%) lag bei Studienantritt eine metastasierende Erkrankung vor, wobei sich die Erkrankung bei 22.7% der Patientinnen auf die Knochen beschränkte und bei 49.2% eine viszerale Erkrankung vorlag. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (28-89).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Sekundäre Endpunkte waren u.a. das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte sich im primären Endpunkt PFS für Palbociclib plus Letrozol (n = 444) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 222) mit einem medianen PFS von 24.8 Monaten (95% CI: 22.1-NE [not estimable]) vs. 14.5 Monaten (95% CI: 12.9-17.1) (HR 0.576, 95% CI: 0.463-0.718; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 331 PFS-Ereignisse beobachtet, 194 (43.7%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 137 (61.7%) im Vergleichsarm.

Die ORR betrug 46.4% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.3% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).

Es gab 120 Todesfälle bei 444 randomisierten Patienten (27.0%) in der Palbociclib plus Letrozol Gruppe und 64 Todesfälle bei 222 Patienten (28.8%) in der Placebo plus Letrozol Gruppe.

Nach zusätzlichen 15 Monaten Verlaufsbeobachtung wurde eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Bei dieser aktualisierten Analyse nach insgesamt 38 Monaten betrug das mediane PFS für Palbociclib plus Letrozol 27.6 Monate (95% CI: 22.4-30.3) vs. 14.5 Monate (95% CI: 12.3-17.1) im Vergleichsarm (HR 0.563, 95% CI: 0.461-0.687; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 405 PFS-Ereignisse beobachtet, 245 (55.2%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 160 (72.1%) im Vergleichsarm.

Die ORR betrug 47.5% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.7% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).

Im Einklang mit der Gesamtpopulation reduzierte sich das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung im Behandlungsarm, verglichen mit dem Vergleichsarm, auch in den wichtigen Patienten-Subgruppen.

Vorbehandelte Patienten

A5481023: Ibrance in Kombination mit Fulvestrant (Study 1023)

Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N = 521) untersucht.

Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n = 347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1-sided p<0.0001).

Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0001).

Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23.6%) im Vergleichsarm.

Nach einer Verlaufsbeobachtung über median 45 Monate wurde die abschliessende Analyse des OS basierend auf 310 Ereignissen (59.5% der randomisierten Patientinnen) durchgeführt. Es wurde für das mediane OS eine Differenz von 6.9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant (34.9 Monate [95% CI (28.8, 40.0)]) verglichen mit dem Vergleichsarm (28.0 Monate [95% CI (23.6, 34.6)]) festgestellt (HR 0.814, 95% CI 0.644, 1.029; 1-sided p = 0.0429); dieses Resultat ist bei vorbestimmtem Signifikanzlevel von 0.0235 (1-sided) nicht statistisch signifikant.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Von den 444 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1008 waren 181 (40.7%) ≥65 Jahre. Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittenen Mammakarzinoms sowie bei gesunden Freiwilligen charakterisiert.

Absorption

Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 6 und 12 h nach oraler Gabe beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).

Einfluss von Nahrung: Bei ungefähr 13% der Population waren Absorption und Exposition von Palbociclib im nüchternen Zustand sehr gering. Die Einnahme von Nahrung erhöhte in dieser kleinen Subgruppe der Population die Aufnahme von Palbociclib, veränderte diese in der übrigen Population jedoch nicht in klinisch relevantem Ausmass. Die Aufnahme von Nahrung verringerte demnach die interindividuelle Variabilität der Aufnahme von Palbociclib, was die Gabe von Palbociclib zusammen mit einer Mahlzeit befürwortet.

Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 h vor und 2 h nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte Palbociclib zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen: In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von Palbociclib die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet. Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib.

Distribution

Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Die durchschnittliche ungebundene Fraktion (fu) von Palbociclib im menschlichen Plasma in vivo erhöhte sich schrittweise mit sich verschlechternder Leberfunktion. Es gab keinen ersichtlichen Trend für den durchschnittlichen Palbociclib fu im menschlichen Plasma in vivo bei sich verschlechternder Nierenfunktion. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).

Metabolismus

In-vitro- und In-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.

Elimination

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom betrug der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Palbociclib 63.08 l/h und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 28.8 h. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine orale Einzeldosis [14C]Palbociclib verabreicht wurde, wurde 91.6% (Medianwert) der verabreichten radioaktiven Gesamtdosis innerhalb von 15 Tagen wiederaufgefunden. Dabei bildeten die Fäzes (74.1% der Dosis) den Hauptausscheidungsweg; im Urin wurden 17.5% der Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzes und im Urin betrug 2.3% bzw. 6.9% der verabreichten Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5x ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.

Nierenfunktionsstörungen

Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Nierenfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLKR ≥90 ml/min), dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 10 Probanden mit leichter (60 ml/min ≤ CLKR <90 ml/min), 7 Probanden mit mässiger (30 ml/min ≤ CLKR <60 ml/min) bzw. 6 Probanden schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) um 39%, 42% bzw. 31% erhöht waren. Die maximale Palbociclib Exposition (Cmax) war, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion, um 17%, 12% und 15% für Probanden mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 73 Patienten eine leichte und 29 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung aufwiesen, hatte sowohl eine leichte als auch eine mässige Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die PK von Palbociclib. Bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde die PK von Palbociclib nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer Pharmakokinetik-Studie bei gesunden Freiwilligen lagen die Werte der AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Japanern nach einer oralen Einmaldosis um 30% bzw. 35% über denjenigen von Nichtasiaten. Dieser Befund wurde jedoch in nachfolgenden Studien bei japanischen oder asiatischen Brustkrebspatientinnen nach Mehrfachgabe nicht konsistent reproduziert. Basierend auf einer Analyse der kumulativen Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit in asiatischen und nicht-asiatischen Populationen wird keine Dosisanpassung aufgrund der asiatischen Rasse als notwendig erachtet.

Kardiale Elektrophysiologie

Der Effekt von Palbociclib auf das QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe eines zeitangepassten EKG bewertet, wobei EKG Veränderung gegenüber der Baseline und die entsprechenden PK-Daten bei 77 Brustkrebspatientinnen bewertet wurden. Bei der empfohlenen Dosis von täglich 125 mg (3/1 Schema) hat Palbociclib das QTc nicht in klinisch relevantem Ausmass verlängert.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen der ungebundenen Substanz (Cmax) von ≥67 ng/ml (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) per Telemetriemessung Verlängerungen des QT-Intervalls und der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) festgestellt. Bei einer Cmax der ungebundenen Substanz von ≥140 ng/ml (ungefähr das 8-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen) wurden auch kardiovaskuläre Effekte (verringerte Herzfrequenz mit einer entsprechenden Erhöhung des RR-Intervalls und ein moderater Anstieg des systolischen Blutdrucks) beobachtet. Während Palbociclib bei einer neurofunktionellen Beurteilung bei Ratten zwar zu reduzierter Aktivität führte, blieben alle anderen Messungen der FOB (Functional Observational Battery) bei bis zu 300 mg/kg (ungefähr das 47-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) unbeeinflusst. Bei anästhesierten Hunden als Respirationsmodell hatte Palbociclib deutliche Auswirkungen auf pulmonale Parameter (Erhöhungen des Minutenvolumens und der Atmungsfrequenz, Reduzierungen der Lungencompliance, des Peak Flow und des Atemzugvolumens) bei 5 mg/kg (ungefähr das 50-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax). Die bei 1 mg/kg (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) festgestellten Veränderungen der Lungenfunktion wurden nicht als nachteilig erachtet.

Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren

Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.

Mutagenität

Palbociclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) nicht als mutagen und induzierte im In-vitro-Test auf Chromosomenaberrationen an humanen Lymphozyten keine strukturellen Chromosomenaberrationen.

Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/d und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/d) für Aneugenität entsprach ungefähr dem 7-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.

Karzinogenität

Palbociclib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen und in einer 2 Jahre dauernden Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.

Palbociclib erwies sich als nicht karzinogen in transgenen Mäusen bei Dosen bis zu 60 mg/kg/d (No Observed Effect Level [NOEL] ungefähr das 11-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Palbociclib-bezogene neoplastische Befunde in Ratten umfassten eine erhöhte Inzidenz von malignen Mikroglia-Zelltumoren im Zentralnervensystem der männlichen Tiere bei 30 mg/kg/d; es gab keine neoplastischen Befunde bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 200 mg/kg/d. Die NOEL für Palbociclib-bezogene karzinogene Effekte betrug bei männlichen Tieren 10 mg/kg/d (ungefähr das 2-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC) und bei den weiblichen Tieren 200 mg/kg/d (ungefähr das 4-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Die Relevanz der neoplastischen Befunde bei den männlichen Ratten für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/d (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.

Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Hunden ist davon auszugehen, dass Palbociclib das Potenzial zu einer Beeinträchtigung der reproduktiven Funktionsfähigkeit und Fertilität bei Männern hat. Palbociclib-bezogene Befunde in den Hoden, Nebenhoden, der Prostata und Samenblase umfassten Verminderung des Organgewichts, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zellfragmente, verminderte Spermienmotilität und Spermiendichte sowie verminderte Sekretion. Diese Befunde wurden bei Ratten und/oder Hunden unter Expositionen ≥ dem 9-Fachen oder subtherapeutischen Expositionen verglichen mit der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen erhoben. Nach einer 4-wöchigen (Ratte) bzw. 12-wöchigen (Hund) Verabreichungspause wurde eine partielle Reversibilität der Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet. Trotz dieser Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane gab es keine Effekte auf die Paarung oder Fertilität bei männlichen Ratten bei Expositionen, die 13-mal höher als die humane klinische Exposition (basierend auf der AUC) waren.

Entwicklungstoxizität

Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/d wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66138 (Swissmedic).

Packungen

Hartkapseln 75 mg: 21 (Blister). [A]

Hartkapseln 100 mg: 21 (Blister). [A]

Hartkapseln 125 mg: 21 (Blister). [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2022

LLD V018