AIPS - Einzelabfrage

Bavencio^® 20 mg/ml

Merck (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Avelumabum (vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).

Hilfsstoffe

Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält ca. 1.73 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jeder Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Avelumab.

Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bavencio wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC).

Bavencio wird angewendet als Monotherapie zur Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), deren Erkrankung unter einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe Eigenschaften/Wirkungen).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt einzuleiten und zu überwachen.

Bavencio wird über 60 Minuten intravenös verabreicht.

Bavencio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Für Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels siehe Hinweise für die Handhabung.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapieeinleitung

Vor den ersten 4 Infusionen von Bavencio ist eine Prämedikation der Patienten mit einem Antihistaminikum und Paracetamol erforderlich. Bei nachfolgenden Gaben von Bavencio erfolgt die Prämedikation abhängig von der klinischen Beurteilung und dem Auftreten bzw. Schweregrad früherer infusionsbedingter Reaktionen.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Bavencio beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen.

Therapiedauer

Die Verabreichung von Bavencio sollte gemäss dem empfohlenen Behandlungsplan fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosissteigerung oder -senkung wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Detaillierte Leitlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu finden.

Tabelle 1: Leitlinien für ein Aufschieben oder Absetzen der Behandlung mit Bavencio

* Die Einstufung der Toxizität erfolgte gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des US-amerikanischen National Cancer Institute, Version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v4.03]).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder moderater eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn Kortikosteroide zur Behandlung einer Nebenwirkung eingesetzt werden, sollte die Kortikosteroid-Therapie nach Besserung der Nebenwirkung über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden.

Bei Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden beherrschbar sind, kann die Gabe anderer systemischer Immunsuppressiva erwogen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio aufgetreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Bavencio sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Multiple Organsysteme

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen unter Bavencio waren reversibel und durch vorübergehendes Absetzen, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrschbar.

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Pneumonitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurde ein Fall mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschliessen. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt werden.

Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).

Bei einer Pneumonitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Pneumonitis 3. oder 4. Grades, oder einer rezidivierenden Pneumonitis 2. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Hepatitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurde zwei Fälle mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Veränderungen der Leberfunktion und Symptome einer immunvermittelten Hepatitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Hepatitis sind auszuschliessen. Es sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).

Bei einer immunvermittelten Hepatitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Hepatitis 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Kolitis sind auszuschliessen. Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).

Bei einer immunvermittelten Kolitis 2. oder 3. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Kolitis 4. Grades oder einer rezidivierenden Kolitis 3. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Pankreatitis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Pankreatitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind gastroenterologische und Laboruntersuchungen (einschliesslich bildgebender Verfahren) durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Pankreatitis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).

Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Pankreatitis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Pankreatitis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Myokarditis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Myokarditis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind kardiologische und Laboruntersuchungen durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Myokarditis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Wenn nach 24-stündiger Kortikosteroid-Therapie keine Besserung eingetreten ist, sollte die Gabe zusätzlicher Immunsuppressiva (z.B. Mycophenolat, Infliximab, Antithymozytenglobulin) in Erwägung gezogen werden.

Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Myokarditis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen, immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Endokrinopathie überwacht werden. Bei Endokrinopathien 3. oder 4. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)

Schilddrüsenerkrankungen können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie je nach klinischer Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenerkrankung überwacht werden. Wenn erforderlich sollte eine Hypothyreose mit einer Hormonsubstitutionstherapie und eine Hyperthyreose mit Thyreostatika behandelt werden.

Bei Schilddrüsenerkrankungen 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Nebenniereninsuffizienz

Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz ≥3. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (1 – 2 mg/kg/Tag Prednison i.v. oder orales Äquivalent), mit anschliessendem Ausschleichen bis eine Dosis von 10 mg/Tag oder weniger erreicht ist.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Diabetes mellitus Typ 1

Bavencio kann Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, verursachen.

Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Insulinbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit Bavencio sollte aufgeschoben werden und Patienten mit Hyperglykämie ≥3. Grades sollten Antihyperglykämika erhalten. Ist der Stoffwechsel unter Substitutionstherapie mit Insulin beherrschbar, kann die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen

Bavencio kann eine immunvermittelte Nephritis verursachen.

Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf erhöhte Serumkreatininwerte überwacht werden. Bei Nephritis ≥2. Grades sollten Kortikosteroide verabreicht werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei Nephritis 2. oder 3. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 unterbrochen und bei einer Nephritis 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Bei weniger als 1 % der Patienten wurden weitere klinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen beschrieben: Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom und Guillain-Barré Syndrom (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Unter Behandlung mit anderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.

Hämolytische Anämie wurde als immunvermittelte unerwünschte Wirkung unter der Behandlung mit PD-1 und PD-L1 Inhibitoren gemeldet.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist durch eine geeignete Abklärung die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn die immunvermittelte Nebenwirkung nach dem Ausschleichen der Kortikosteroide auf einem Schweregrad von 1 oder weniger verbleibt, sollte die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden. Bavencio sollte bei erneutem Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 3. Grades und bei Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 4. Grades (ausser Endokrinopathien, die mit einer Hormonsubstitution beherrschbar sind) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Hepatotoxizität (in Kombinationstherapie)

Bei Patienten, die Bavencio in Kombinationstherapie (nicht zugelassen) erhielten, trat eine Hepatotoxizität mit ALT- und AST-Erhöhungen 3. und 4. Grades häufiger auf als im Vergleich zur Monotherapie mit Bavencio zu erwarten war (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Bei einer Hepatotoxizität 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Hepatotoxizität 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden. Bei Ereignissen vom Grad ≥2 sollte der Einsatz von Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, auch mit schwerwiegendem Verlauf, berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Keuchen, Rückenschmerzen, Abdominalschmerzen und Urtikaria überwacht werden.

Bei infusionsbedingten Reaktionen 3. oder 4. Grades sollten die Infusion abgebrochen und Bavencio dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50 % niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Bei Wiederauftreten einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion kann die Behandlung mit Bavencio unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Paracetamol und Antihistamin sollte erwogen werden.

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Abstossung von soliden Organtransplantaten wurde im Postmarketing-Umfeld bei mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten berichtet. Die Behandlung mit Bavencio kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Bavencio gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Embryofötale Toxizität

Die Verabreichung von Bavencio während der Schwangerschaft kann aufgrund des Wirkmechanismus zu einer Schädigung des Fötus führen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der PD-1/PD-L1-Signalübertragung das Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fötus erhöhen und so zum Tod des Fötus führen kann. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Bavencio sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Bavencio eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Avelumab durchgeführt.

Avelumab wird hauptsächlich über katabole Stoffwechselwege abgebaut, daher sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft kann aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels zu einer Schädigung des Fötus einschliesslich vermehrter Aborte und Totgeburten führen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avelumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Bei Tiermodellen mit trächtigen Mäusen wurde jedoch gezeigt, dass die Hemmung der PD-L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus stört und zu erhöhten fötalen Verlusten führt (siehe Präklinische Daten).

Es ist bekannt, dass humane IgG1-Immunglobuline plazentagängig sind. Daher besteht bei Avelumab die Möglichkeit einer Übertragung von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus.

Avelumab darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich. Wenn dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit Avelumab eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung mit Avelumab sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Avelumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Avelumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntermassen in die Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden.

Stillenden Frauen sollte geraten werden, aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen während der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Avelumab hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Gabe von Avelumab wurde von Ermüdung berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bavencio ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten).

Die Sicherheit von Bavencio als Monotherapie wurde bei 2082 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten.

In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio als Monotherapie Ermüdung (30.0 %), Übelkeit (23.6 %), Diarrhö (18.5 %), Obstipation (18.1 %), verminderter Appetit (17.6 %), infusionsbedingte Reaktionen (15.9 %), Erbrechen (15.6 %) und erniedrigtes Gewicht (14.5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen ≥3. Grades waren Anämie (5.6 %), Hypertonie (3.9 %), Hyponatriämie (3.6 %), Dyspnoe (3.5 %) und Abdominalschmerzen (2.6 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die unter Bavencio (alle 2 Wochen 10 mg/kg) bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC und Patienten aus weiteren Studien auftraten.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10 %; häufig ≥1 %, < 10 %; gelegentlich ≥0.1 %, < 1 %; selten ≥0.01 %, < 0.1 %; sehr selten < 0.01 %.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio

* Immunvermittelte Nebenwirkungen basierend auf einer medizinischen Fallanalyse

⁺ Identifiziert als Nebenwirkung in Avelumab-Studien zu nicht zugelassenen Indikationen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Daten der nachfolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von 2571 Patienten, einschliesslich 1650 Patienten aus Studie 001, 88 Patienten aus Studie 003, 344 Patienten aus Studie B9991001 und 489 Patienten aus weiteren Studien, die Bavencio erhalten hatten (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils).

In Studie B9991001 traten die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen häufiger als im gesamten Sicherheitspool auf: immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen (12.2 %), immunvermittelter Rash (10.2 %), immunvermittelte Nephritis und renale Dysfunktion (1.7 %).

Die Behandlungsleitlinien für diese Nebenwirkungen sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beschrieben.

Immunvermittelte Pneumonitis

Insgesamt entwickelten 1.2 % (31/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (weniger als 0.1 %) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades lag bei 1 (weniger als 0.1 %) Patient vor und bei 6 (0.2 %) Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis 3. Grades.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 2.7 Monate (Spanne: 3 Tage bis 13.8 Monate). Die mediane Dauer betrug 8.1 Wochen (Spanne: 4 Tage bis 7.9 Monate).

Bavencio wurde bei 0.4 % (9/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 24 (77.4 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 22.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 20 (64.5 %) der 31 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Hepatitis

Insgesamt entwickelten 2.0 % (52/2571) der Patienten eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0.1 %) Patienten tödlich. Bei 34 (1.3 %) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor und eine immunvermittelte Hepatitis 4. Grades lag bei 3 (0.1 %) Patienten vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 2.8 Monate (Spanne: 9 Tage bis 14.8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1.1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8.9 Monate).

Bavencio wurde bei 1.4 % (36/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. 51 (98.1 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 48 (92.3 %) der 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 10.2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 39 (75.0 %) der 52 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Kolitis

Insgesamt entwickelten 1.7 % (44/2571) der Patienten eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 19 (0.7 %) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 2.7 Monate (Spanne: 2 Tage bis 14.0 Monate). Die mediane Dauer betrug 3.9 Wochen (Spanne: 1 Tag bis 14+ Monate).

Bavencio wurde bei 0.5 % (13/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 44 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31 (70.5 %) der 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 4.6 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 32 (72.7 %) der 44 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Pankreatitis

Insgesamt entwickelten 0.2 % (4/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pankreatitis, darunter 1 (weniger als 0.1 %) Fall mit tödlichem Ausgang.

Bei 1 (< 0.1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Pankreatitis 3. Grades vor, und ein Patient hatte eine immunvermittelte Pankreatitis 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pankreatitis betrug 2.1 Monate (Spanne: 42 Tage bis 3.9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.1 Monate (Spanne: 7 Tage bis 2.6 Monate).

Bavencio wurde bei 0.2 % (4/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pankreatitis abgesetzt. Alle 4 Patienten mit immunvermittelter Pankreatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 3 (75.0 %) der 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 9 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 2.1 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pankreatitis bei 2 (50.0 %) der 4 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Myokarditis

Insgesamt entwickelten 0.1 % (3/2571) der Patienten eine immunvermittelte Myokarditis, darunter 2 (0.1 %) Fälle mit tödlichem Ausgang.

Bei 1 (< 0.1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Myokarditis 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Myokarditis betrug 29 Tage (Spanne: 27 Tage bis 29 Tage). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis 5.6 Monate).

Bavencio wurde bei 0.1 % (3/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Myokarditis abgesetzt. 2 (66.7 %) Patienten mit immunvermittelter Myokarditis wurden mit Kortikosteroiden behandelt (alle hochdosierte) für eine mediane Dauer von 9.8 Monaten (Spanne: 13 Tage bis 19.2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Myokarditis bei keinem der 3 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schilddrüsenerkrankungen

Insgesamt entwickelten 10.2 % (261/2571) der Patienten immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 238 (9.3 %) Patienten mit einer Hypothyreose, 40 (1.6 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 14 (0.5 %) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 6 (0.2 %) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2.8 Monate (Spanne: 2 Wochen bis 19.4 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 3 Tage bis mehr als 27.6 Monate).

Bavencio wurde bei 0.2 % (5/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 29 (11.1 %) der 261 Patienten abgeklungen.

Nebenniereninsuffizienz

Insgesamt entwickelten 0.8 % (20/2571) der Patienten eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0.1 %) Patienten eine Erkrankung 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug 3.6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8.7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 2 Tage bis mehr als 15.5 Monate).

Bavencio wurde bei 0.1 % (2/2571) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. 19 (95.0 %) Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 7 (35.0 %) der 19 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (≥40 mg Prednison oder Äquivalent) für eine mediane Dauer von 5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 7 (35.0 %) Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen.

Diabetes mellitus Typ 1

Bei 0.4 % (10/2571) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Bei 6 (0.2 %) Patienten lag ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 2.6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 18.7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 14 Tage bis mehr als 14.0 Monate).

Bavencio wurde bei 0.1 % (3/2571) der Patienten wegen eines Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei 2 (20 %) der Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen

Bei 0.4 % (9/2571) der Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf. Bei 3 (0.1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Nephritis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nephritis betrug 1.9 Monate (Spanne: 2.9 Wochen bis 21.9 Monate). Die mediane Dauer betrug 6.1 Monate (Spanne: 4 Tage bis 6.1 Monate).

Bavencio wurde bei 0.2 % (4/2571) der Patienten wegen einer immunvermittelten Nephritis abgesetzt. Alle 9 Patienten mit immunvermittelter Nephritis wurden mit Kortikosteroiden behandelt. 8 (88.9 %) dieser 9 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Dauer von 2.1 Wochen (Spanne: 3 Tage bis 2.8 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Nephritis bei 5 (55.6 %) der Patienten abgeklungen.

Immunogenität

Wie alle therapeutischen Proteine kann auch Avelumab potentiell eine Immunantwort auslösen. Von 1738 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion erhielten, waren 1627 Patienten hinsichtlich therapiebedingter Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar und 96 (5.9 %) wurden positiv getestet. Bei positiv auf neutralisierende Antikörper getesteten Patienten kann ein erhöhtes Risiko infusionsbedingter Reaktionen bestehen (etwa 40 % bei Patienten, die jemals positiv getestet wurden, bzw. 25 % bei Patienten, die noch nie positiv getestet wurden).

Eine andere ADA-Methode zur Beurteilung therapiebedingter ADA bei Patienten unter Behandlung mit Avelumab wurde in der Studie B9991001 eingesetzt. Von den 344 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) erhielten, waren 325 hinsichtlich therapiebedingter ADA auswertbar; 62 (19.1 %) wurden positiv getestet.

Patienten mit UC, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, hatten eine erniedrigte systemische Avelumab Exposition (siehe Pharmakokinetik).

Auf Grundlage der verfügbaren Daten, einschliesslich der niedrigen Inzidenz der Immunogenität, ist der Einfluss von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Bavencio vor.

Bei einer Überdosierung sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FF04

Wirkungsmechanismus

PD-L1 kann auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert werden und zur Hemmung der Immunantwort gegen den Tumor in der Mikroumgebung des Tumors beitragen. Die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren auf T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen unterdrückt die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen, die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion.

Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an PD-L1 und hemmt die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8⁺ T-Zellen aufgehoben, was zur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. In Tumormodellen mit syngenen Mäusen führte die Hemmung der PD-L1-Aktivität zu einem verlangsamten Tumorwachstum.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Avelumab in vitro mittels antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) eine NK-Zell-vermittelte direkte Tumorzelllyse induziert.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Merkelzellkarzinom (Studie 003)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde in der zweiteiligen, einarmigen, multizentrischen Studie 003 untersucht. Teil A umfasste 88 Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie zur Behandlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, die zuvor noch keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Teil B soll 112 Patienten einschliessen.

Die Patienten erhielten Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression konnten zusätzliche Dosen der Behandlung erhalten, sofern die Krankheitsprogression nicht mit einer deutlichen Verschlechterung des klinischen Zustandes einherging.

Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen untersucht und von einem unabhängigen Endpunkt-Beurteilungskomitee (Independent Endpoint Review Committee, IERC) gemäss den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) beurteilt.

In Teil A war der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR, best overall response). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival); alle Werte wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.

In Teil A erfolgte eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse bei allen 88 Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29.2 Monaten. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis 72 Dosen), und die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis 158 Wochen).

Von den 88 Patienten waren 65 (74 %) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56 %) und 39 (44 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1.

In Teil A betrug die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) 33.0 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 23.3, 43.8). Hierunter waren 10 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 19 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76 %) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.

Bei den 29 Patienten mit objektivem Ansprechen reichte die Ansprechdauer von 2.8 bis 31.8+ Monate. 9 Patienten sprachen am Auswertungsstichtag der Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten weiterhin an.

Der Anteil der ansprechenden Patienten mit einer DOR ≥6 Monate betrug 93 % (95 %-KI: 75, 98), mit einer DOR ≥12 Monate 71 % (95 %-KI: 51, 85) und mit einer DOR ≥24 Monate 67 % (95 %-KI: 46, 81).

Unter den 88 behandelten Patienten betrug die PFS-Rate nach 6 Monaten 40 % (95 %-KI: 29, 50) und nach 12, 18 resp. 24 Monaten 29 % (95 %-KI: 19, 39), 29 % (95 %-KI: 19, 39) resp. 26 % (95 %-KI: 16, 36). Die OS-Rate nach 12, 18 resp. 24 Monaten betrug 50 % (95 %-KI: 39, 60), 39 % (95 %-KI: 29, 49) resp. 36 % (95 %-KI: 26, 46). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet.

In Teil B war der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirksamkeit das dauerhafte Ansprechen, definiert als objektives Ansprechen (komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]) mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten; sekundäre Ergebnisparameter waren bestes Gesamtansprechen, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse für Teil B umfasste 39 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 13 Wochen zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 24. März 2017). Eine nachfolgende explorative Zwischenanalyse für Teil B umfasste 74 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 26. September 2017).

Von 74 Patienten waren 51 (69 %) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 47 Jahre bis 89 Jahre), 49 (66 %) der Patienten waren kaukasischer Abstammung und 51 (69 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 23 (31 %) der Patienten einen ECOG Performance-Status von 1 aufwiesen.

Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Wochen. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 62.1 % (95 %-KI: 42.3, 79.3), wobei für 4 (14 %) Patienten eine komplette Remission und für 14 (48 %) Patienten eine partielle Remission berichtet wurde. Die mediane Ansprechdauer konnte nicht bestimmt werden (95 %-KI: 4 Monate, nicht bestimmbar) und reichte von einer Mindestdauer von 1.2 Monaten bis zu einer Höchstdauer von 8.3 Monaten.

Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 39 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und ergab ein medianes PFS von 9.1 Monaten (95 %-KI: 1.9, nicht bestimmbar) und ein nach Kaplan-Meier geschätztes 3-Monats-PFS von 67 % (95 %-KI: 48, 80).

Die nachfolgende Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Unter diesen 39 Patienten zeigten 12 Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von mindestens 6 Monaten. 7 (18 %) der mit Bavencio behandelten Patienten zeigten eine komplette Remission und 13 (33 %) Patienten eine partielle Remission. Bezogen auf die 74 Patienten betrug die geschätzte 3-Monats-PFS-Rate 61 % (95 %-KI: 48, 73) und der geschätzte Anteil lebender Patienten nach 3 Monaten 89 % (95 %-KI: 77, 94). Allerdings sind die Daten für die beschriebenen Raten eines dauerhaften Ansprechens über mindestens 6 Monate und des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens noch nicht ausgereift.

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (Studie B9991001)

Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab erfolgte in Studie B9991001, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten Studie an 700 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, deren Erkrankung unter 4 - 6 Zyklen einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin plus Gemcitabin nicht fortgeschritten war. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einem sonstigen medizinischen Zustand, der eine Immunsuppression erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach bestem Ansprechen auf die Chemotherapie (CR/PR vs. stabile Erkrankung [SD, Stable Disease]) und Metastasierungsort (viszeral vs. nicht viszeral) zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinien-Induktionschemotherapie. Die Patienten wurden (1:1) randomisiert und erhielten entweder einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) oder BSC allein. Die Behandlung mit Avelumab wurde frühestens 4 Wochen und spätestens 10 Wochen nach der letzten Dosis einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie begonnen.

Die Behandlung mit Avelumab wurde fortgesetzt bis zum Fortschreiten der Krankheit, definiert anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) und festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Bewertung (Blinded Independent Central Review, BICR), oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Avelumab-Gabe war auch über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfers von der Behandlung einen klinischen Nutzen hatte. Die Bewertung des Tumorstatus erfolgte in der Ausgangslage (Baseline) sowie 8 Wochen nach Randomisierung, dann bis einschliesslich Monat 12 nach der Randomisierung alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen bis zur dokumentierten bestätigten Krankheitsprogression laut BICR-Bewertung gemäss RECIST v1.1.

Baseline-Merkmale waren medianes Lebensalter 69 Jahre (Spanne: 32 bis 90), 66 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 77 % männlich, 67 % Kaukasier, ECOG PS 0 (61 %) oder 1 (39 %) in beiden Armen.

Für die Erstlinien-Induktionschemotherapie erhielten 56 % der Patienten Cisplatin plus Gemcitabin, 38 % Carboplatin plus Gemcitabin und 6 % Cisplatin plus Gemcitabin und Carboplatin plus Gemcitabin (d.h. diese Patienten erhielten einen oder mehrere Zyklen beider Kombinationen). Das beste Ansprechen auf die Erstlinien-Induktionschemotherapie war CR oder PR (72 %) oder SD (28 %). Die Metastasierungsorte vor der Chemotherapie waren viszeral (55 %) oder nicht viszeral (45 %). 51 % der Patienten hatten PD-L1-positive Tumore. 6 % der Patienten im Arm mit Avelumab plus BSC und 44 % der Patienten im Arm mit ausschliesslich BSC erhielten nach Absetzen der Behandlung einen weiteren PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS) bei allen randomisierten Patienten und bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) laut BICR-Bewertung gemäss RECIST v1.1 war ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt. Die Wirksamkeitsendpunkte wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach 4 bis 6 Zyklen der platinbasierten Induktionschemotherapie gemessen.

Der PD-L1-Status des Tumors wurde mit dem Test Ventana-PD-L1 (SP263) ermittelt. PD-L1-positiv war definiert als PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Tumorzellen oder PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Immunzellen, wenn > 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt, oder PD-L1-Färbung bei 100 % der Immunzellen, wenn = 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt.

Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse erreichte die Studie B9991001 in beiden co-primären Populationen ihren primären Endpunkt bezüglich des OS bei allen randomisierten Patienten (N = 700): mit einem medianen OS von 21.4 Monaten (95 %-KI: 18.9, 26.1) in der Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und mit einem medianen OS von 14.3 Monaten (95 %-KI: 12.9, 17.9) in der Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0.69 (95 %-KI: 0.556, 0.863; zweiseitiger p-Wert 0.0010).

Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren wurde das mediane OS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC nicht erreicht (95 %-KI: 20.3; nicht erreicht); in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane OS 17.1 Monate (95 %-KI: 13.5, 23.7). HR betrug 0.56 (95 %-KI: 0.404, 0.787).

Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 700 Patienten durchgeführt und ergab ein medianes PFS von 3.7 Monaten (95 %-KI: 3.5, 5.5) für die Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und ein medianes PFS von 2.0 Monaten (95 %-KI: 1.9, 2.7) für die Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die HR betrug 0.62 (95 %-KI: 0.519, 0.751).

Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren betrug das mediane PFS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC 5.7 Monate (95 %-KI: 3.7, 7.4), in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane PFS 2.1 Monate (95 %-KI: 1.9, 3.5). Die HR betrug 0.56 (95 %-KI: 0.431, 0.728).

Eine explorative Analyse zum medianen OS von Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren ergab für den Avelumab plus BSC Arm (N = 139) 18.8 Monate (95 %-KI: 13.3, 22.5) und für BSC allein (N = 131) 13.7 Monate (95 %-KI: 10.8, 17.8). Die HR betrug 0.85 (95 %-KI: 0.61, 1.18).

Pharmakokinetik

Absorption

Avelumab wird intravenös appliziert und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Es ist zu erwarten, dass sich Avelumab im systemischen Kreislauf und in geringerem Umfang im Extrazellurraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 4.72 l.

In Übereinstimmung mit einer begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Verteilungsvolumen von Avelumab im Steady State gering. Wie bei Antikörpern zu erwarten bindet Avelumab nicht spezifisch an Plasmaproteine.

Metabolismus

Avelumab wird proteolytisch katabolisiert. CYP450 ist nicht in den Metabolismus involviert.

Elimination

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 1629 Patienten beträgt die systemische Gesamtclearance 0.59 l/Tag.

Die Steady-State-Konzentrationen von Avelumab wurden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) erreicht, und die systemische Akkumulation betrug ungefähr das 1.25-Fache.

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t_½) bei der empfohlenen Dosis 6.1 Tage.

Linearität/Nicht Linearität

Die Exposition gegenüber Avelumab nahm innerhalb des Dosisbereichs von 10 mg/kg bis 20 mg/kg einmal alle 2 Wochen dosisproportional zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD-L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mässig eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben. Bei Patienten mit UC, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, war die Clearance von Bavencio um ungefähr 15 % erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.

Die systemische Gesamtclearance nimmt mit dem Körpergewicht zu.

Leberfunktionsstörungen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin weniger oder gleich der ULN und AST grösser als die ULN oder Bilirubin zwischen dem 1- bis 1.5-Fachen der ULN, n = 217), mässig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin zwischen dem 1.5- bis 3-Fachen der ULN, n = 4) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST weniger oder gleich der ULN, n = 1388) festgestellt.

Avelumab wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin mehr als das 3-Fache der ULN) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 60 bis 89 ml/min, n = 623), mässig (GFR 30 bis 59 ml/min, n = 320) oder stark (GFR 15 bis 29 ml/min, n = 4) eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler (GFR mindestens 90 ml/min, n = 671) Nierenfunktion festgestellt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von 20, 60 oder 140 mg/kg i.v. einmal wöchentlich in einer einmonatigen und einer dreimonatigen Studie, gefolgt von einer Erholungsphase (von 1 bzw. 2 Monaten), an Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die höchste nebenwirkungsfreie Dosis (NOAEL) lag in beiden Primatenstudien bei ≥140 mg/kg, dem 10- bis 15-Fachen der humantherapeutischen Exposition (gemäss AUC).

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials und der Genotoxizität von Avelumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Es wird angenommen, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg daran beteiligt ist, während der Schwangerschaft die Immuntoleranz gegen den Fötus aufrechtzuerhalten. Es wurde gezeigt, dass eine Blockade der PD-L1-Signalübertragung in Tiermodellen mit trächtigen Mäusen zu einer Störung der Toleranz gegen den Fötus und erhöhten fötalen Verlusten führt. Diese Befunde weisen auf das potentielle Risiko hin, dass die Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötus einschliesslich vermehrter Aborte und Totgeburten führen könnte.

Studien zur Fertilität wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine bedeutsamen Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Verdünnung erfolgt ausschliesslich mit 0.9% oder 0.45% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Das Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verdünnt und infundiert werden.

Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusion

Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für die Dauer von maximal 24 Stunden bei 2 – 8 °C oder für die Dauer von 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gezeigt. Diese Zeit muss auch die Infusionsdauer des Arzneimittels umfassen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach der Herstellung sofort verabreicht werden, es sei denn die Verdünnung erfolgte unter validierten aseptischen Bedingungen. Wird die Infusionslösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Bei gekühlter Aufbewahrung muss die Infusionslösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Die verdünnte Lösung nicht schütteln oder einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bavencio ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.

Bavencio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Bavencio ist entweder mit 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchlorid-Injektionslösung zu verdünnen. Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten über einen sterilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0.2 µm verabreicht.

Bavencio ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyethylen, Polypropylen und Ethylenvinylacetat, Glasflaschen, Infusionssets aus Polyvinylchlorid und Inline-Filtern mit Polyethersulfon-Membranen mit einer Porengrösse von 0.2 µm.

Die Zubereitung der Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

·Die Durchstechflasche soll einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbung unterzogen werden. Bavencio ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthält, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

·Verwenden Sie einen Infusionsbeutel geeigneter Grösse (vorzugsweise 250 ml) mit entweder 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchloridlösung. Das erforderliche Volumen von Bavencio wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und in den Infusionsbeutel gegeben. Teilweise gebrauchte oder leere Durchstechflaschen sind zu entsorgen.

·Die verdünnte Lösung soll gemischt werden, indem der Beutel vorsichtig umgedreht wird, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.

·Es soll darauf geachtet werden, dass die Lösung klar, farblos und frei von sichtbaren Schwebstoffen ist. Die verdünnte Lösung soll unmittelbar nach der Zubereitung angewendet werden.

·Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch die gleiche intravenöse Leitung verabreicht werden. Die Infusion wird wie unter Dosierung/Anwendung beschrieben verabreicht.

Nach Verabreichung von Bavencio sollte die Infusionsleitung entweder mit 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchloridlösung gespült werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66380 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflaschen zu 200 mg/10 ml: 1 + 4.[A]

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug

Stand der Information

Oktober 2023