AIPS - Einzelabfrage

Spinraza™

Biogen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Nusinersen.

Nusinersen ist ein vollständig modifiziertes 2'-O-2-Methoxyethyl Antisense Oligonukleotid, welches an eine spezifische Sequenz im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet.

Hilfsstoffe

Bestandteile der künstlichen Zerebrospinalflüssigkeit:

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Spinraza enthält 17,43 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur intrathekalen Injektion durch Lumbalpunktion

Jede Durchstechflasche für den Einmalgebrauch enthält 12 mg Nusinersen in 5 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit.

Der pH-Wert beträgt ungefähr 7,2.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Spinraza ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Spinraza darf nur in Spital-basierten, spezialisierten neuromuskulären Zentren verabreicht werden. Das behandelnde medizinische Personal muss zwingend Erfahrung mit der Diagnostik und der Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie und in der Durchführung von Lumbalpunktionen haben.

Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen die möglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Die erwartete Höhe der Verbesserung für den einzelnen Patienten hängt vom klinischen Zustand des Patienten zu Beginn der Behandlung ab. Das Ausmass der Wirkung war zwischen den verschiedenen Phänotypen unterschiedlich aufgrund des Potentials für eine Veränderung der einzelnen Populationen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit ausgeprägter Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt, bei denen Spinraza nicht untersucht wurde, werden wahrscheinlich aufgrund des schweren SMN-Protein-Mangels keinen klinisch bedeutsamen Nutzen von der Behandlung haben.

Im klinischen Entwicklungsprogramm waren Patienten mit SMA Typ IV, bei denen Symptome erst im Erwachsenenalter auftreten, nicht eingeschlossen.

Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-Studien beobachtet wurde und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS4.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 12 mg (5 ml) pro Anwendung. Die Behandlung mit Spinraza ist so früh wie möglich nach der Diagnose mit 4 Aufsättigungsdosen an den Tagen 0, 14, 28 und 63 einzuleiten.

Anschliessend soll einmal alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis verabreicht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Therapiedauer

Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmässigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

1.Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Die Verwendung von externen Filtern ist nicht notwendig.

2.Spinraza ist unter aseptischen Bedingungen vorzubereiten und zu verabreichen.

3.Je nach klinischer Verfassung des Patienten kann eventuell eine Sedierung zur Verabreichung von Spinraza notwendig sein.

4.Ultraschall (oder eine andere Bildgebungstechnik) kann zur Unterstützung der intrathekalen Verabreichung von Spinraza in Betracht gezogen werden, insbesondere bei jüngeren Patienten und bei Patienten mit Skoliose.

5.Es wird empfohlen, vor der Verabreichung von Spinraza ein Liquorvolumen zu entnehmen, dessen Menge dem zu injizierenden Volumen von Spinraza entspricht.

6.Spinraza wird als intrathekaler Bolus über 1 bis 3 Minuten mit einer Spinalanästhesienadel injiziert. Die Injektion darf nicht an infizierten oder entzündeten Hautstellen erfolgen.

7.Nicht verwendete Reste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Spinraza wird nicht über das Zytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert; daher sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen notwendig (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Spinraza wurde bei Neugeborenen und Patienten bis zu einem Alter von 15 Jahren (Alter bei Studienbeginn) untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Erwachsene

Für Patienten über 18 Jahre liegen Daten von einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 7) aus klinischen Studien vor, die als Jugendliche eine Behandlung mit Nusinersen begonnen hatten und die bis ins Erwachsenenalter begleitet wurden. Es liegen keine Daten zum Therapiebeginn im Erwachsenenalter aus klinischen Studien vor. Es liegen jedoch Daten von erwachsenen SMA Patienten aus der klinischen Anwendung nach Markteinführung vor.

Ältere Patienten

Es liegen keine klinischen Studiendaten von Patienten über 65 Jahren vor.

Verspätete oder ausgelassene Dosisgabe

Wenn eine Aufsättigungs- oder Erhaltungsdosis verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte Spinraza gemäss dem Schema in Tabelle 1 unten verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfehlungen bei einer verspäteten oder ausgelassenen Dosis

* Im Anschluss an die oben genannten Empfehlungen Weiterführung der Erhaltungsdosen alle 4 Monate.

Art der Anwendung

Spinraza ist für die intrathekale Anwendung durch Lumbalpunktion bestimmt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es gibt «bis dato» noch keine Langzeit-Sicherheitsdaten von einer ausreichend grossen Patientenzahl (Stand dieser Fachinformation). Für die Behandlung nach mehr als 3 Jahren Therapie stehen nur begrenzte Informationen für Spinraza zur Verfügung.

Lumbalpunktions-Verfahren

Es besteht ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Lumbalpunktion (z.B. Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Erbrechen; siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwierigkeiten bei dieser Art der Anwendung können unter Umständen bei sehr jungen Patienten sowie bei Patienten mit Skoliose auftreten. Die Verwendung von Ultraschall oder anderen bildgebenden Verfahren kann zur Unterstützung der intrathekalen Anwendung von Spinraza je nach Ermessen des Arztes in Erwägung gezogen werden.

Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen

Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschliesslich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Es sollten vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie Thrombozyten und Gerinnung untersucht werden.

Nierentoxizität

Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Spinraza ist in der Niere vorhanden und wird über diese ausgeschieden. In einer kombinierten Analyse der Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- und later-onset SMA, hatten 71 von 123 (58 %) der Spinraza behandelten Patienten gegenüber 22 von 65 (34 %) der Sham-kontrollierten Patienten erhöhte Urin-Protein-Werte.

Es sollen vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie die Urin-Protein-Werte überwacht werden (vorzugsweise mittels Morgenurin). Bei einer kontinuierlichen Erhöhung der Urin-Protein-Werte sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

QTc Intervall-Unregelmässigkeiten

In den Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- oder later-onset SMA hatten bei den Spinraza-behandelten Patienten mit einem normalen Baseline QTc-Wert 2 Patienten mit early-onset und 2 Patienten mit later-onset einen Post-Baseline QTc-Wert von > 500 msec und eine > 60 msec Erhöhung gegenüber der Baseline. In diesen Studien hatte kein Patient Torsades de Pointes als unerwünschte Wirkung noch wurde eine erhöhte Inzidenz kardialer unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit einer verspäteten ventrikulären Repolarisierung bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu der Sham-Kontrolle beobachtet.

Ein EKG muss vor Beginn der Therapie und regelmässig während der Therapie mit Spinraza durchgeführt werden. Andere Medikamente mit bekannter QTc-Intervall Verlängerung sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Mögliche Neurotoxizität (siehe «Präklinische Daten»)

Präklinische Daten aus Primaten zeigten histologische Veränderungen im Hippocampus, ein Einfluss auf das neurologische Verhalten wurde jedoch nicht gesehen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen in Affen ist nicht bekannt.

Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und / oder Langzeit-Anwendung verhaltensneurologische Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinformation) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.

Hydrozephalus

Nach Markteinführung wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus bei Patienten unter Behandlung mit Nusinersen berichtet, der nicht mit einer Meningitis oder einer Blutung assoziiert war. Einigen Patienten wurde ein ventrikulo-peritonealer Shunt implantiert. Bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen ist eine Untersuchung auf einen Hydrozephalus in Betracht zu ziehen. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Nusinersen bei Patienten mit einem ventrikulo-peritonealen Shunt sind derzeit nicht bekannt und die Beibehaltung der Therapie ist sorgfältig abzuwägen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es sind keine klinischen Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Nusinersen wird über Nukleasen und nicht über das Zytochrom-P450 (CYP450)-System metabolisiert. In vitro-Studien zeigen, dass Nusinersen den CYP450-vermittelten Metabolismus weder induziert noch hemmt.

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen mit Nusinersen durch kompetitive Plasmaproteinbindung, kompetitive Wirkung auf oder Hemmung von Transportern gering ist.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter oder bei Frauen, die während der Therapie schwanger werden, sollte der Nutzen der Behandlung mit Spinraza im Verhältnis zum möglichen Risiko mit der Patientin besprochen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.

Geburtsvorgang

Der Einfluss von Spinraza auf die Wehentätigkeit und den Geburtsvorgang ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nusinersen oder Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, ob auf die Behandlung mit Spinraza verzichtet werden soll oder ob die Behandlung mit Spinraza zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen (siehe auch «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spinraza hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Sicherheit von Spinraza basiert auf:

drei randomisierten, doppel-blinden, Sham-kontrollierten Studien

·zwei Phase 3 Studien

·bei Kleinkindern (Studie CS3B) mit SMA

·bei Kindern (Studie CS4) mit SMA

·einer Phase 2 Studie

·in Kleinkindern und Kindern (Studie CS7) mit SMA

unverblindeten Phase 1/2 Studien

·bei symptomatischen Kleinkindern (Studie CS3A) mit SMA

·bei präsymptomatischen Säuglingen mit genetischer diagnostizierter SMA (Studie CS5)

·bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS2, CS12, CS1 und CS10)

in einer Extensionsstudie

·Studie CS11: in Kleinkindern und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn, einschliesslich Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 beendet haben.

Insgesamt wurden 346 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 2028 Tagen (mediane Exposition von 627 Tagen) mit Spinraza behandelt. Davon erhielten 258 Patienten die Behandlung für mindestens ein Jahr.

In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tagen) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tagen).

In Studie CS4 wurden 126 Patienten behandelt, davon erhielten 84 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 451 Tagen) und 42 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 450 Tagen).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention definiert:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, < 1/10)

«gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100)

«selten» (≥1/10'000, < 1/1'000)

«sehr selten» (< 1/10'000)

Klinische Studie der infantilen Form der SMA

In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten, untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (18 %) als in der Kontroll-Gruppe (10 %). Da die Patienten in der Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe

¹ Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 ml) alle 4 Monate

² Einschliesslich Bronchiolitis, Bronchitis, viraler Bronchitis, untere Atemwegsinfektionen, virale untere Atemwegsinfektionen, Lungeninfektion, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, grippale Pneumonie, virale paragrippale Pneumonie, Pneumonie (Moraxella), Pneumokokkale Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegs-Bronchiolitis und virale syncytiale Atemwegs-Bronchitis.

Fälle von Hautausschlag wurden von Spinraza-behandelten Patienten gemeldet. Ein Patient entwickelte 8 Monate nach Beginn der Spinraza Therapie schmerzlose rote Hautläsionen am Vorderarm, Bein und Fuss während einer Zeitspanne von 8 Wochen. Die Läsionen eiterten und verkrusteten innert 4 Wochen und verheilten über mehrere Monate. Ein zweiter Patient entwickelte 10 Monate nach Beginn der Spinraza-Therapie rote Hautläsionen an der Backe und der Hand, welche über 3 Monate abheilten. Beide Patienten erhielten kontinuierlich Spinraza und die Hautauschläge heilten spontan ab.

Klinische Studie der SMA bei späterem Krankheitsbeginn

In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierte Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe

*Unerwünschte Ereignisse, die vermutlich mit der Applikation via Lumbalpunktion in Verbindung stehen. Diese Ereignisse können als Manifestationen der Post-Lumbalpunktions-Symptome betrachtet werden.

Anwendung bei Erwachsenen nach Markteinführung

Es sind keine neuen Sicherheitsaspekte bei der erwachsenen Patientenpopulation bekannt. Es liegen keine kontrollierten Daten vor.

Erfahrung aus der Postmarketingphase

In der Postmarketingphase wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die während der Postmarketingphase in Zusammenhang mit der Verabreichung von Spinraza auftraten.

*Unerwünschte Wirkungen, die auf die Applikation per Lumbalpunktion zurückzuführen sind. Diese Ereignisse stimmen mit den erwarteten Ereignissen bei einer Applikation via Lumbalpunktion überein.

**z. B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Ereignisse im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion

Unerwünschte Wirkungen, die auf die Verabreichung per Lumbalpunktion zurückzuführen sind, wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen und Post-Lumbalpunktions-Syndrom, wurden beobachtet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse stimmten mit den erwarteten Ereignissen bei einer Anwendung via Lumbalpunktion überein. Keine schwerwiegenden Komplikationen der Lumbalpunktion, wie schwerwiegende Infekte, wurden in klinischen Studien beobachtet.

Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.

Effekt auf das Wachstum

Die Verabreichung von Spinraza an Kleinkinder könnte eine Reduktion des Wachstums verursachen, wie in einer Sham-kontrollierten Studie bei Messungen der Körpergrösse beobachtet wurde.

Immunogenität

In 346 Spinraza behandelten Patienten aus laufenden und abgeschlossenen Studien wurde der aus der Behandlung resultierende Anti Drug Antikörper (ADA) Status bestimmt. Insgesamt war die Inzidenz mit 15 (4 %) ADA-positiven Patienten gering. Von den 15 Patienten hatten 4 vorübergehend und 5 persistierend ADAs. Die 6 übrigen Patienten konnten zum Zeitpunkt des Datenabschlusses weder als vorübergehend noch als persistent klassifiziert werden. Der Einfluss der Immunogenität auf die Sicherheit wurde nicht formal analysiert, da die Anzahl der Patienten mit ADAs gering war. Die individuellen Sicherheitsdaten zeigten bei den ADA-positiven Fällen jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen von speziellem Interesse.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Im Rahmen der Anwendung von Spinraza nach Markteinführung wurden Nebenwirkungen festgestellt. Bei Patienten, die Spinraza mittels Lumbalpunktion erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen wie Meningitis beobachtet. Ferner wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus, einer Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag), aseptischer Meningitis und Arachnoiditis berichtet. Eine wiederholte Lumbalpunktion ist ein Risikofaktor für Arachnoiditis und ein Störfaktor. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie erst nach Markteinführung gemeldet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien wurden keine Fälle einer Überdosierung in Zusammenhang mit unerwünschten Reaktionen berichtet.

Anzeichen und Symptome

Den Patienten ist zu raten, im Falle einer Überdosierung von Spinraza einen Arzt hinzuzuziehen, wenn Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen festgestellt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

M09AX07

Wirkungsmechanismus

Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten.

Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.

Spinraza erhöht den Exon-7-Anteil von SMN2 in der transkribierten Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA), indem es an eine intronische Splice-Silencing-Stelle (ISS-N1) im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet. Durch diese Hybridisierung verdrängt das ASO Splicing-Faktoren, die das Splicing normalerweise unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt dazu, dass Exon 7 in der SMN2-mRNA erhalten bleibt. Nachdem die SMN2-mRNA gebildet worden ist, kann sie zu dem funktionsfähigen SMN-Protein in Volllänge translatiert werden.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Wirkungen korrelieren mit den biologischen Wirkungen von Nusinersen.

Autopsie-Proben von behandelten Kleinkindern wiesen höhere Mengen an SMN2-mRNA mit Exon 7 im thorakalen Rückenmark auf als Proben von unbehandelten Kleinkindern mit SMA.

Klinische Wirksamkeit

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 7 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 und CS11) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien mit bis zu 1429 Behandlungstagen unterstützen einen Therapiebeginn so schnell wie möglich nach der Diagnose.

Symptomatische Patienten

Infantile Form

Studie CS3B (ENDEAR)

Studie CS3B war eine Phase-3, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Sham-Verfahrenskontrolle, die bei 121 symptomatischen Kleinkindern im Alter von ≤7 Monaten mit diagnostizierter SMA (Symptombeginn vor dem Alter von 6 Monaten) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder Spinraza (gemäss dem genehmigten Dosierungsschema) oder die Sham-Kontrolle. Die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage (Medianwert: 258 Tage).

Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2 - 18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1 - 20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99 % der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer Typ-I-SMA betroffen waren.

Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1,37 (von 0 - 6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8 - 50,5) und die mediane CMAP Amplitude war 0,20 (von 0,00 - 0,87) für den Nervus ulnaris und 0,30 (von 0,00 - 1,50) für den Nervus peroneus. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe 164,5 Tage (Spanne von 52 - 242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30 - 262 Tagen).

Bei der Baseline waren die Charakteristika weitgehend dieselben bei den Spinraza behandelten Patienten wie bei der Sham-Kontroll-Gruppe ausser den folgenden Ereignissen, die bei den Spinraza behandelten Patienten häufiger als bei der Sham-Kontrolle auftraten: Paradoxe Atmung (89 % versus 66 %), Pneumonie oder respiratorische Symptome (35 % versus 22 %), Schluck- oder Essbeschwerden (51 % versus 29 %) und der Bedarf respiratorischer Unterstützung (26 % versus 15 %).

Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n = 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primäre Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehr Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen, wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41 %) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0 %) definiert, bei einem Unterschied (95 % CI) in prozentualen Anteilen von 41,18 % (18,16; 61,20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p < 0,0001.

Nach der positiven Zwischenanalyse wurde die Studie CS3B gestoppt und die Patienten in einer Open-Label Verlängerungsstudie (CS11) eingeschlossen.

Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 5). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Sterberisikos oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p = 0,0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22,6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62,8%ige Reduktion des Sterberisikos wurde ebenfalls beobachtet (p = 0,0041).

Im Wirksamkeits-Set benötigten 18 (25 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 12 (32 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe eine permanente Beatmung. Während keiner dieser Patienten der Studie CS3B die permanente Beatmung unterbrach, entsprachen 6 (33 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 0 (0 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe der im Protokoll definierten Kriterien eines motorischen Meilenstein Responders.

11 (61 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindestens 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.

Ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz (p < 0,0001) der Teilnehmer des Wirksamkeits-Sets, die mit Spinraza behandelt wurden (71 %), erreichte eine Verbesserung von mindestens 4 Punkten von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Sham-Kontrolle (3 %). Ebenso erfuhren 3 % der Spinraza-Gruppe und 46 % der Sham-Kontroll-Gruppe eine Verschlechterung des CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Baseline.

Tabelle 5: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B

¹CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41 %) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p < 0,0001)).

²Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n = 80, Kontrolle mit Scheinintervention n = 41).

³Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n = 73, Kontrolle mit Scheinintervention n = 37).

⁴Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste Erhebungszeitpunkt war.

⁵Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.

⁶ Basierend auf einem Log Rank Test, welcher stratifiziert wurde mit der Krankheitsdauer.

Nach Abschluss der Studie CS3B wurden 89 Patienten (65 mit Spinraza behandelt und 24 mit Sham-Kontrolle) in die laufende offene Verlängerungsstudie (Studie CS11) eingeschlossen, bei der zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse alle Patienten Spinraza für 65 bis 592 Tage (im Median 289 Tage) erhielten (Stichtag 30. Juni 2018). Sowohl bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 fortsetzten, als auch bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 begannen, wurden Verbesserungen der motorischen Funktion (Abbildung 2 und 3) beobachtet, wobei der grösste Nutzen bei Patienten mit einem früheren Behandlungsbeginn assoziiert war. Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie CS11 nicht permanent beatmet wurden, war die Mehrheit in der Zwischenanalyse am Leben und ohne permanente Beatmung.

Bei Patienten der Studie CS11, die davor in der Studie CS3B die Spinraza Behandlung erhielten, betrug die mittlere Zeit bis zum Tod oder bis zu einer permanenten Beatmung 73 Wochen. Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse der Studie CS11 lebten 61 der 65 (94 %) Patienten. Von den 45 der 65 Patienten, die den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung in der Studie CS3B nicht erreichten, lebten in der Studie CS11 bei der Zwischenanalyse 38 der 45 (84 %) Patienten ohne permanente Beatmung. In der Studie CS11 wurden vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 weitere Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (2,1; SD 4,36; n = 22) und des CHOP INTEND Scores (4,68; SD 3,993; n = 22) beobachtet.

Die 24 Patienten, die erst in Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten (n = 24; mit Sham-Kontrolle in Studie CS3B), hatten zu Studienbeginn in Studie CS11 ein Durchschnittsalter von 17,8 Monaten (10 - 23 Monate) und einen mittleren CHOP INTEND-Score von 17,25 (2,0 - 46,0). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lebten 22 dieser 24 Patienten (92 %). Von 12 dieser 24 Patienten (50 %), die in der Studie CS3B den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung nicht erreicht hatten, lebten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 7 von 12 Patienten (58 %) ohne permanente Beatmung. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 50,9 Wochen. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (1,2; SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores (3,58; SD 7,051; n = 12) beobachtet.

Studie CS3A

Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studie in symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose. Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21 - 254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n = 17) oder 3 Kopien dieses Gens (n = 2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37 - 223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 1101 Tagen (62 - 1429 Tage) in der Studie.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). 12 von 20 Patienten (60 %) erreichten den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine (Abbildung 2 und 3).

Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 beobachtet (mittlere Veränderung 21,30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55 %) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung.

Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen Studienteilnehmern 11 Patienten (55 %) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben während der Studie.

Späterer Krankheitsbeginn

Studie CS4 (CHERISH)

Studie CS4 ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tagen (Median 450 Tage). Nach der positiven Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.

Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screenings war 3 Jahre (im Bereich von 2 – 9 Jahren) und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6 - 20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88 %) hatte 3 Kopien des SMN2-Gens (8 % haben 2 Kopien, 2 % haben 4 Kopien und 2 % haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21,6 und einen durchschnittlichen RULM von 19,1. Alle Patienten erreichten unabhängig zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.

Die Baseline Krankheits-Charakteristika waren generell gleich mit der Ausnahme eines Ungleichgewichts beim Anteil der Patienten, die jemals die Fähigkeit erreichten, ohne Hilfe zu stehen (13 % der Spinraza-Gruppe gegenüber 29 % der Sham-Kontrolle) oder mit Hilfe zu gehen (24 % der Spinraza-Patienten gegenüber 33 % der Sham-Kontrolle).

Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT-Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliesst, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n = 84; Sham-Kontrolle n = 42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 6).

Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 6, Abbildung 1).

Eine Analyse einer Patienten-Subgruppe aus der ITT-Population, von der Werte vom Monat 15 dokumentiert wurden, zeigte konstante, statistisch signifikante Resultate (p = 0,0000002). Die statistische Analyse wurde mittels eines ANCOVA Modells sowie einer Regression mit Anpassung für das Alter beim Screening und des Baseline HFMSE Score durchgeführt. Von den Patienten mit beobachteten Werten im Monat 15 hatte ein höherer Anteil der Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung (73 % vs 41 %) und ein kleinerer Anteil eine Verschlechterung (23 % vs 44 %) der totalen HFMSE-Punktzahl gegenüber der Sham-Kontroll-Gruppe.

Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 6 dargestellt.

Ein Therapie-Beginn so früh wie möglich nach der Diagnose zeigte eine frühere und grössere Verbesserung der motorischen Funktion als bei späterem Behandlungs-Beginn. Jedoch zeigte sich bei beiden Gruppen ein Nutzen gegenüber der Sham-Kontrolle.

Abbildung 1: Durchschnittliche Änderung von der Baseline des HFMSE-Ergebnisses mit der Zeit (ITT¹) – Studie CS4^1,2

¹Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n = 84, Sham-Kontrolle: n = 42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.

²Die Fehlerbalken zeigen die +/- Standardabweichungen

Tabelle 6: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS4¹

¹Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n = 84; Sham-control, n = 42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.

²Mittelwert der kleinsten Quadrate des ANCOVA Modells, wobei die Behandlung als Effekt fixiert wurde und eine Anpassung bei jedem Patienten für das Alter beim Screening und den Baseline Score vorgenommen wurde.

³ Negative Werte zeigen eine Verschlechterung, positive Werte eine Verbesserung.

⁴ Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n = 66; Sham-Kontrolle n = 34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen).

⁵ Basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung um das Alter jedes Patienten beim Screening und den HFMSE-Score bei Baseline

⁶ Nominaler p-Wert.

Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3, 6, 9 (Spinraza n = 84, Sham-Kontrolle n = 42), Monat 12 (Spinraza n = 77, Sham-Kontrolle n = 41), Monat 15 (Spinraza n = 66, Sham-Kontrolle n = 34).

Nach Abschluss der Studie CS4 wurden 125 Patienten in die laufende offene Extensionsstudie (Studie CS11) eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erhielten die Patienten für 74 bis 474 Tage (Median 250 Tage) Spinraza. Die Mehrheit der mit Spinraza behandelten Patienten erfuhr eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen, wobei der grösste Nutzen bei denjenigen beobachtet wurde, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 begonnen hatten.

Bei den Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 (n = 39) begannen, wurden von Studienbeginn bis zum Studientag 265 der Studie CS11 Stabilisierungen oder zusätzliche Verbesserungen der mittleren HFMSE-Werte (0,2; SD 3,6) und der RULM-Werte (0,7; SD 2,69) beobachtet.

Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 (n = 20) begannen, hatten ein Durchschnittsalter von 4,0 Jahren (3 - 8 Jahre). Bei diesen Patienten wurden bis zum Studientag 265 in Studie CS11 Stabilisierungen oder Verbesserungen der mittleren HFMSE- (1,4; SD 4,02) und RULM-Werte (2,1; SD 2,56) beobachtet.

Studien CS2 und CS12

Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittliche HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n = 11) war 21,3 (im Bereich von 6 - 35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n = 17) 48,9 (im Bereich von 20 - 63).

Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11,9 (im Bereich von 7 - 17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n = 13) war 253,3 Meter (Bereich von 0 - 563 Meter).

Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5,1 (SD 4,05; n = 11) und nach 1050 Tagen bei 9,1 (SD 6,61; n = 9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26,4 (SD 11,91) und nach 1050 Tagen 31,1 (SD 13,02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.

Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1,3 Punkten (SD 1,87; n = 16) nach 253 Tagen und von 1,2 (SD 4,64; n = 11) nach 1050 Tagen.

Bei Patienten mit Typ II SMA war die durchschnittliche Verbesserung von der Baseline des Upper Limb Module 1,9 (SD 2,68; n = 11) nach 253 Tagen und 3.5 (SD 3,32; n = 9) nach 1050 Tagen. Die mittlere Gesamtpunktzahl war 13,8 (SD 3,09) nach 253 Tagen und 15,7 (SD 1,92) nach 1050 Tagen.

Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute-walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47,22 Meter (SD 27,5; n = 12) und nach 1050 Tagen von 86,5 Meter (SD 40,58; n = 8) beobachtet. Die mittlere 6MWT-Gehstrecke betrug 278,2 Meter (SD 206,46) nach 253 Tagen und 333,6 Meter (SD 176,47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.

Patienten mit infantiler Form der SMA oder späterem Krankheitsbeginn

Studie CS7 (EMBRACE)

Studie CS7 ist eine zweiteilige Phase 2 Studie, bei der Teil 1 als randomisierte, doppelblinde und Sham kontrollierte und Teil 2 als Open-Label-Erweiterung durchgeführt wurde. In die Studie wurden symptomatische Patienten mit einer infantilen Form der SMA bei Säuglingen (≤6 Monate) oder später auftretender SMA (> 6 Monate) mit 2 oder 3 Kopien von SMN2, die aufgrund des Screening-Alters, des Screening-Verfahrens oder der SMN2-Kopienzahl nicht für eine Teilnahme an den Studien CS3B oder CS4 geeignet waren, eingeschlossen. Die Patienten wurden im Teil 1 der Studie über einen medianen Zeitraum von 302 Tagen beobachtet.

Alle mit Spinraza behandelten Patienten waren am Ende von Teil 1 der Studie am Leben, jedoch starb ein Patient im Kontrollarm am Studientag 289. Darüber hinaus benötigte kein Patient der Spinraza- oder Sham-Kontroll-Gruppe eine permanente Beatmung. Von den 13 Patienten mit infantiler SMA erreichten 7/9 (78 %; 95 % CI: 45, 94) der Spinraza-Gruppe und 0/4 (0 %; 95 % CI: 0, 60) mit Sham-Kontrolle den Wirksamkeitsendpunkt motorische Meilensteinentwicklung (HINE-Abschnitt 2). Von den 8 Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn haben 4/5 (80 %; 95 % CI: 38, 96) der Spinraza-Gruppe und 2/3 (67 %; 95 % CI: 21, 94) mit Sham-Kontrolle diesen Endpunkt erreicht.

Präsymptomatische Säuglinge

Studie CS5 (NURTURE)

Studie CS5 ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden.

Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich eine SMA des Typs I oder II entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage.

Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50,0 (zwischen 25 und 60) und die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0 - 6,7).

Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27,1 Monate (15,1 – 35,5 Monate) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durchschnittsalter von 26,0 Monaten hatten (14,0 – 34,4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2-Gen-Kopien, n = 15; 3 SMN2-Gen-Kopien, n = 10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.

Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100 %) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 22 (88 %) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht. Von den Patienten, die älter als das von der WHO definierte Zeitfenster für das erwartete Leistungsalter (95. Perzentile) waren, konnten 17 von 22 (77 %) ohne Unterstützung laufen. Der mittlere CHOP-INTEND-Score betrug bei der letzten Untersuchung bei Patienten mit 2 SMN2-Kopien 61,0 (46 - 64) und bei Patienten mit 3 SMN2-Kopien 62,6 (58 - 64). Alle Patienten konnten bei der letzten Untersuchung saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88 %) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl.

Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n = 16) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäss WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilensteine (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 11 Patienten (64 %) mit 2 SMN2-Kopien und keiner der 5 Patienten mit 3 SMN2-Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden.

Abbildung 2: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT-Population)

Abbildung 3: CHOP INTEND Score versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT-Population)

Weiterführung der Therapie bei Patienten mit SMA Typ II oder III ins Erwachsenenalter

Eine Zwischenauswertung liefert limitierte klinische Studiendaten von 7 jungen Erwachsenen mit SMA Typ II oder III (im Alter von 18,8 – 22,5 Jahren) mit Behandlungsbeginn als Adoleszente, die 5,3 – 6,8 Jahre in der CS2/CS12/SHINE-Studie beobachtet wurden, und weist auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen in diesen Patienten hin, wie der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und HFMSE zeigten.

Ergebnisse aus der Anwendung nach Markteinführung bei Erwachsenen

Literaturberichte von Beobachtungsstudien zur Anwendung von Nusinersen bei Patienten mit SMA Typ II und III und Therapiebeginn im Erwachsenenalter und einem Follow-Up über 10 bis 14 Monate, weisen auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen (HFMSE, 6MWT, RULM) bei Patienten verschiedenen Alters mit unterschiedlich schwerwiegendem Krankheitsverlauf hin, während bei unbehandelten SMA Patienten eine Abnahme der motorischen Funktion im Laufe der Zeit berichtet wurde.

Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten vor.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Nusinersen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe mittels intrathekaler Injektion wurde an pädiatrischen Patienten mit diagnostizierter SMA untersucht.

Absorption

Durch intrathekale Injektion in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) kann Nusinersen in vollem Umfang aus dem Liquor in die Zielgewebe des Zentralnervensystems (ZNS) verteilt werden.

Die mittleren Liquor-Talkonzentrationen von Nusinersen akkumulierten nach mehreren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen ungefähr auf das 1,4- bis 3-Fache und erreichten innerhalb von ungefähr 24 Monaten einen Steady State. Nach Erreichen des Steady State sollte auch bei Gabe zusätzlicher Dosen keine weitere Akkumulierung im Liquor oder in ZNS-Gewebe stattfinden. Die Plasma-Talkonzentrationen von Nusinersen waren nach intrathekaler Verabreichung im Vergleich zur Liquor-Talkonzentration relativ niedrig. Die medianen T_max-Werte im Plasma lagen im Bereich von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren C_max- und AUC-Werte im Plasma stiegen im untersuchten Dosisbereich ungefähr dosisproportional an. Nach Mehrfachdosierung findet keine Akkumulierung in Bezug auf Plasmaexpositionsindikatoren (C_max und AUC) statt.

Distribution

Die Sektionsbefunde bei Patienten (n = 3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen im ZNS weit verteilt wird und dass in den Zielgeweben im Rückenmark therapeutische Konzentrationen erreicht werden. Nusinersen wurde auch in Neuronen und in anderen Zelltypen im Rückenmark und im Gehirn sowie in peripheren Geweben, wie etwa im Skelettmuskel, in der Leber und in der Niere, nachgewiesen.

Metabolismus

Nusinersen wird langsam über Exonuklease (3'- und 5')-vermittelte Hydrolyse metabolisiert und ist weder ein Substrat, noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen.

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Liquor beträgt schätzungsweise 135 bis 177 Tage. Die Elimination erfolgt vermutlich hauptsächlich durch Ausscheidung von Nusinersen und seinen Metaboliten im Urin.

Interaktionen

In vitro-Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450-vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnte angesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienz aufweisen, im populationspharmakokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinischchemischen Leber- und Nierenmarkern und der Variabilität zwischen Subjekten.

Nierenfunktionsstörungen

Siehe unter «Leberfunktionsstörungen»

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nusinersen hat.

Präklinische Daten

Mutagenität

Spinraza zeigt keine Anzeichen von Genotoxizität.

Kanzerogenität

Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie mit Nusinersen wurde an Mäusen durchgeführt.

Nusinersen wurde Mäusen über einen Zeitraum von 104 Wochen alle zwei Wochen mittels subkutaner Injektion in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg verabreicht. Diese Dosen führten zu einem Plasmaexpositionsniveau, das 6-mal, 20-mal bzw. 104-mal höher war als die Exposition bei Patienten mit einer Nusinersen-Erhaltungsdosis von 12 mg.

Nusinersen hatte bei Mäusen keine Auswirkungen auf das Überleben oder die Inzidenz palpierbarer Massen, mikroskopischer Neoplasien oder nicht-neoplastischer Hyperplasien. Es gab somit keinen Hinweis auf eine onkogene Wirkung von Nusinersen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnten bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenile Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i. t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel.

In der 53-wöchigen Studie mit i. t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wenn keine Kühllagerung möglich ist, kann Spinraza vor Licht geschützt bis zu 14 Tage lang bei höchstens 30 °C in der Originalverpackung und Originalkarton aufbewahrt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Spinraza können, falls erforderlich, vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen und wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Nach der Entnahme aus der Originalverpackung sollte das Präparat insgesamt nicht länger als 30 Stunden ungekühlt (bei maximal 25 °C) aufbewahrt werden.

Injektionslösung

Spinraza ist eine klare und farblose sterile Lösung, die 2,4 mg Nusinersen in 1 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit enthält.

5 ml Spinraza ist in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Brombutylgummistopfen unter einer Aluminiumversiegelung mit Kunststoffkappe.

Jede Durchstechflasche enthält 12,6 mg Nusinersen-Natrium, was 12 mg Nusinersen als freie Säure entspricht.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Hinweise für die Handhabung

1.Die Durchstechflasche mit Spinraza sollte vor der Verabreichung auf Partikel überprüft werden. Wenn Partikel vorhanden sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht klar und farblos ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

2.Die Zubereitung der Spinraza-Lösung für die intrathekale Verabreichung sollte aseptisch erfolgen.

3.Die Durchstechflasche sollte vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen werden, um sie Raumtemperatur (25 °C) annehmen zu lassen, ohne dass externe Wärmequellen dazu verwendet werden.

4.Wenn die Durchstechflasche ungeöffnet bleibt und die Lösung nicht verwendet wird, sollte die Durchstechflasche zurück in den Kühlschrank gestellt werden.

5.Direkt vor der Verabreichung die Spritzennadel durch die Mitte der Versiegelung über dem Stopfen in die Durchstechflasche einführen und das erforderliche Volumen entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Spinraza darf nicht verdünnt werden. Die Verwendung von externen Filtern ist nicht notwendig.

6.Wenn die Lösung nach dem Aufziehen in die Spritze nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, ist sie zu verwerfen.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66495 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit einer Durchstechflasche mit 12 mg Nusinersen in 5 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit.

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Dezember 2023