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Steglujan®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ertugliflozin (als Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure), Sitagliptin (als Sitagliptinphosphat-Monohydrat).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, dibasisches Calciumphosphat wasserfrei, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Carnaubawachs, Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Eisen(II,III)-oxid/Eisenoxidschwarz.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Steglujan ist verfügbar in Form von Filmtabletten zum Einnehmen mit:

·6,48 mg Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure, was 5 mg Ertugliflozin entspricht, und 128,5 mg Sitagliptinphosphat-Monohydrat, was 100 mg Sitagliptin (Steglujan 5 mg/100 mg) entspricht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Steglujan (Ertugliflozin und Sitagliptin) wird zusätzlich zu Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 angewendet:

·anstelle von Ertugliflozin, wenn mit Ertugliflozin allein oder in Kombination mit anderen glukosesenkenden Arzneimitteln (ausgenommen DPP-4 Inhibitoren) keine adäquate glykämische Kontrolle erreicht wird,

·anstelle von Sitagliptin, wenn mit Sitagliptin allein oder in Kombination mit anderen glukosesenkenden Arzneimitteln (ausgenommen SGLT2-Inhibitoren) keine adäquate glykämische Kontrolle erreicht wird,

·als Ersatz für die separat verabreichten Wirkstoffe, Ertugliflozin und Sitagliptin.

Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Steglujan beträgt 5 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin einmal täglich morgens unabhängig von den Mahlzeiten.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt und auf Steglujan umgestellt werden, kann die Ertugliflozindosis beibehalten werden.

Bei Patienten mit Volumendepletion wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Steglujan zu korrigieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Beurteilung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Steglujan und regelmässig danach empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml/min/1,73 m2 oder Kreatininclearance (CrCl) unter 45 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglujan nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <45 ml/min/1,73 m2 bzw. <45 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglujan abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Steglujan erforderlich. Steglujan wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird für diese Patienten daher nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», Eingeschränkte Leberfunktion).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Steglujan aufgrund des Alters wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Steglujan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Ertugliflozin, Sitagliptinphosphat oder einem der Hilfsstoffe von Steglujan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Steglujan sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden.

Pankreatitis

Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin, eines Bestandteils von Steglujan, Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Steglujan und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch mit Ertugliflozin, einem Bestandteil von Steglujan, wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerzen, übermässigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollte bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ein Ketontest durchgeführt werden, um auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit Steglujan sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden. In beiden Fällen kann die Behandlung mit Steglujan fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Steglujan sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Volumendepletion

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, kann eine intravasale Volumenkontraktion verursachen, die sich mitunter als symptomatische Hypotonie oder akute vorübergehende Veränderungen des Kreatinins manifestieren kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min), höheres Alter (≥65 Jahre) sowie eine Behandlung mit Diuretika (einschliesslich Schleifendiuretika), ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB), stellen Risikofaktoren für eine Volumendepletion oder Hypotonie dar. Bei allen Patienten mit einem dieser Risikofaktoren sollte vor der ersten Verabreichung von Steglujan der Volumenstatus sorgfältig abgeklärt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome einer Volumendepletion überwacht werden.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese, erhöht das Serumkreatinin und vermindert die eGFR. Der Anstieg des Serumkreatinins und die Abnahme der eGFR waren grösser bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankung), wird bei Patienten, die Ertugliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Ertugliflozin vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach Beginn der Behandlung mit Steglujan kann es zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen, z.B. zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und zu einem Anstieg des Serumkreatinins. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen eintreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Wirksamkeit von Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, ist von der Nierenfunktion abhängig und reduziert bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion. Der andere Bestandteil von Steglujan, Sitagliptin, wird renal ausgeschieden.

Wegen zu erwartendem Ausbleiben der glykämischen Wirksamkeit wurde Steglujan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.

Die Behandlung mit Steglujan sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

·Vor dem Beginn der Behandlung mit Steglujan und mindestens einmal jährlich während der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 45 ml/min/1,73 m2 bzw. 45 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglujan abzusetzen.

·Vor Aufnahme einer Behandlung mit einem Arzneimittel, welches die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, gleichzeitig zu Steglujan.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulin-Sekretagoga

Es ist bekannt, dass Insulin und Insulin-Sekretagoga Hypoglykämie verursachen. In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum kann Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hypoglykämie wurde bei Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff beobachtet. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums erforderlich sein, um bei einer Kombination mit Steglujan das Hypoglykämierisiko möglichst gering zu halten.

Amputationen an den unteren Gliedmassen

Ähnlich wie für andere SGLT2-Inhibitoren beschrieben, wurde in einer grossen kardiovaskulären Studie (VERTIS-CV) mit Ertugliflozin (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») ein numerischer Anstieg der Inzidenz nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe/n) unter der Behandlung mit Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) im Vergleich zu Placebo beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patienten-Beobachtungsjahre: 0,59 versus 0,47). Der Unterschied in der Ereignisrate [95% KI] zwischen Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) und Placebo betrug 0,11 [-0,08; 0,34]. Risikofaktoren für eine Amputation, ausser den allgemeinen Risikofaktoren, sind keine bekannt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin+Sitagliptin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die das Risiko einer Amputation erhöhen könnten, abzuwägen. Als Vorsichtsmassnahmen sollten Patienten mit einem erhöhten Amputationsrisiko sorgfältig überwacht und Patienten bezüglich der Notwendigkeit von regelmässiger präventiver Fusspflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr beraten werden. Kommt es im Verlauf der Behandlung mit Ertugliflozin+Sitagliptin zu Ereignissen, welche einer Amputation vorausgehen können wie z.B. Hautulkus an den unteren Gliedmassen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangräne, kann bei diesen Patienten ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, erhöht das Risiko von genitalen Pilzinfektionen. In Studien mit SGLT2-Inhibitoren entwickelten sich mykotische Genitalinfektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit anamnestisch bekannten mykotischen Genitalinfektionen sowie bei unbeschnittenen Männern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten entsprechend überwacht und behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis (Fournier-Gangrän)

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren (Steglujan gehört zu dieser therapeutischen Gruppe) erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle. Patienten, die mit Steglujan behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Steglujan sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Steglujan wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussern. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten, und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Die Ärzte sollten Steglujan mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

·Einschränkung der Nierenfunktion

·Nicht-kontrollierte Hypothyreose

·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen

·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat

·Alkoholabhängigkeit

·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden

·Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einer Komponente von Steglujan, behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Steglujan abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).

Bullöses Pemphigoid

Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter Behandllung mit Steglujan ihren Arzt zu kontaktieren. Steglujan sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. In klinischen Studien wurde bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. Ausserdem ist in dieser Altersgruppe das Risiko von Therapieabbrüchen aufgrund von Ertugliflozin-assoziierten unerwünschten Wirkungen am stärksten erhöht. In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre). Ältere Patienten haben eher eine Niereninsuffizienz

Sonstige

Sitagliptin, ein Bestandteil von Steglujan, wurde in kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden untersucht, und Einzeldosen von bis zu 800 mg wurden allgemein gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QTc-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QTc-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QTc-Intervall verlängern.

Interaktionen

Ertugliflozin wird primär über eine UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)- und 2B7 (UGT2B7)-vermittelte Konjugation metabolisiert.

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Steglujan durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit Ertugliflozin und Sitagliptin, den einzelnen Komponenten von Steglujan, durchgeführt.

Ertugliflozin

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

In In-vitro-Studien hemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder die CYP450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Ertugliflozin inhibierte UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht und war ein schwacher Inhibitor (IC50>39 µM) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin-Glucuronide inhibierten UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Enzyme eliminiert werden, unwahrscheinlich. Ertugliflozin ist ein Substrat des P-Glycoprotein (P-Gp)- und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporters und ist kein Substrat organischer Anionentransporter (OAT1, OAT3), organischer Kationentransporter (OCT1, OCT2) oder organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine bedeutsame Inhibierung der P-Gp-, BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transporter oder der OATP1B1- und OATP1B3-transportierenden Polypeptide. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, unwahrscheinlich.

In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war mit bzw. ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin, Glimepirid, Sitagliptin und Simvastatin bei gesunden Probanden vergleichbar.

UGT- und CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit Rifampicin (Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) verminderte die Exposition gegenüber Ertugliflozin. Bei dieser verminderten Exposition gegenüber Ertugliflozin ist bei einem Grossteil der Patienten mit einer ausreichenden antihyperglykämischen Wirksamkeit zu rechnen. Wenn ein Induktor von UGT- oder CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Ertugliflozin verabreicht werden muss, wird keine Dosisanpassung von Ertugliflozin empfohlen.

UGT-Inhibitoren: Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und Cmax von Ertugliflozin um das 1,51- bzw. 1,19-Fache erhöhen könnte. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1).

Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Der Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 2).

Sitagliptinphosphat

In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf In-vitro-Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitaglitpin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.

Die wiederholte Verabreichung von Metformin zweimal täglich zusammen mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu keiner bedeutenden Änderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dabei konnte kein Hinweis auf eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Sitagliptin durch andere, bei Typ-2-Diabetikern häufig eingesetzte Arzneimittel festgestellt werden. Hierzu zählten: Cholesterin-senkende Arzneimittel (z.B. Statine, Fibrate, Ezetimibe), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Clopidogrel), Antihypertonika (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker, Calciumkanalblocker, Hydrochlorothiazid), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Naproxen, Diclofenac, Celecoxib), Antidepressiva (z.B. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (z.B. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Lansoprazol) und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion (z.B. Sildenafil).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Digoxin war ein leichter Anstieg der AUC (11%), sowie der Cmax (18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen scheinen klinisch nicht signifikant zu sein. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Sitagliptin wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100-mg-Dosis Januvia und einer einmaligen, oralen 600-mg-Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin oder anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) wird nicht empfohlen.

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Ertugliflozin Dosis/Regime

Verhältnis des Geometrischen Mittels (90% Vertrauensintervall) der Ertugliflozin Pharmakokinetik-Parameter mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel

Dosierungsempfehlung

Cmax

AUCinf

Sitagliptin

100 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

98,18% (91,20%, 105,70%)

102,27% (99,72%, 104,89%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Metformin

1000 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

97,14% (88,77%, 106,30%)

100,34% (97,43%, 103,34%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Glimepirid

1 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

98,20% (92,17%, 104,63%)

102,11% (97,19%, 107,27%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Simvastatin

40 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

105,16% (98,26%, 112,54%)

102,40% (99,57%, 105,31%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Rifampicin

600 mg q.d. x 10 Tage

15 mg Einzeldosis

84,62% (74,17%, 96,53%)

61,16% (57,22%, 65,37%)

keine Dosisanpassung empfohlen

 

Tabelle 2: Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Ertugliflozin Dosis/Regime

Analysierte Substanz

Verhältnis des Geometrischen Mittels (90% Vertrauensintervall) der Pharmakokinetik-Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels mit/ohne Ertugliflozin

Dosierungsempfehlung

Cmax

AUCinf

Sitagliptin

100 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

Sitagliptin

101,68% (91,65%, 112,80%)

101,67% (98,40%, 105,04%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Metformin

1000 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

Metformin

94,00% (82,94%, 106,55%)

100,94% (90,62%, 112,44%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Glimepirid

1 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

Glimepirid

97,39% (71,07%, 133,46%)

109,80% (98,14%, 122,86%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Simvastatin

40 mg Einzeldosis

15 mg Einzeldosis

Simvastatin

119,05% (97,22%, 145,77%)

123,83% (90,92%, 168,66%)

keine Dosisanpassung empfohlen

Simvastatinsäure

115,66% (95,74%, 139,71%)

130,46% (108,32%, 157,13%)

keine Dosisanpassung empfohlen

 

Tabelle 3: Einfluss von Sitagliptin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels*

Sitagliptin Dosis/Regime*

Analysierte Substanz

Verhältnis des Geometrischen Mittels

(Verhältnis mit/ohne Sitagliptin)

Kein Effekt= 1,00

Dosierungsempfehlung

AUCa

Cmax

Digoxin

0,25 mg q.d.^ x 10 Tage

100 mg q.d.^ x 10 Tage

Digoxin

1,11b

1,18

keine Dosisanpassung empfohlen, aber Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten überwacht werden.

Glibenclamid

1,25 mg

200 mg q.d.^ x 6 Tage

Glibenclamid

1,09

1,01

keine Dosisanpassung empfohlen

Simvastatin

20 mg

200 mg q.d.^ x 5 Tage

Simvastatin

Simvastatinsäure

0,85c

1,12c

0,80

1,06

keine Dosisanpassung empfohlen

Rosiglitazon

4 mg

200 mg q.d.^ x 5 Tage

Rosiglitazon

0,98

0,99

keine Dosisanpassung empfohlen

Warfarin

30 mg Einzeldosis, Tag 5

200 mg q.d.^ x 11 Tage

S(-)Warfarin

R(+)Warfarin

0,95

0,99

0,89

0,89

keine Dosisanpassung empfohlen

Ethinylestradiol und Norethindron

21 Tage q.d, 35 µg Ethinylestradiol mit Norethindron 0,5 mg x 7 Tage, 0,75 mg x 7 Tage, 1 mg x 7 Tage

200 mg q.d.^ x 21 Tage

Ethinylestradiol

Norethindron

0,99

1,03

0,97

0,98

keine Dosisanpassung empfohlen

Metformin

1000 mg b.i.d.^ x 14 Tage

50 mg b.i.d.^ x 7 Tage

Metformin

1,02#

0,97

keine Dosisanpassung empfohlen

 

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht ausser wenn anders spezifiziert.

a AUC ist angegeben als AUC0-∞ ausser wenn anders spezifiziert.

^ Mehrfachdosis

b AUC0-24hr

c AUC0-last

# AUC0-12hr

Tabelle 4: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels*

Sitagliptin Dosis/Regime*

Analysierte Substanz

Verhältnis des Geometrischen Mittels

(Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel)

Kein Effekt= 1,00

Dosierungsempfehlung

AUCa

Cmax

Cyclosporin

600 mg q.d.

100 mg q.d.

Sitagliptin

1,29

1,68

keine Dosisanpassung empfohlen

Metformin

1000 mg b.i.d.^ x 14 Tage

50 mg b.i.d.^ x 7 Tage

Sitagliptin

1,02#

1,05

keine Dosisanpassung empfohlen

 

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht ausser wenn anders spezifiziert.

a AUC ist angegeben als AUC0-∞ ausser wenn anders spezifiziert.

^ Mehrfachdosis

# AUC0-12hr

Ertugliflozin – Interferenz mit Labortests

Positiver Harnglukosetest

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mittels Harnglukosetests wird bei Patienten unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht empfohlen, da SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung im Harn steigern und daher zu positiven Harnglukosetests führen. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assay

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mit dem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-AG zur Überwachung der Glykämiekontrolle bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, unzuverlässig ist. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Steglujan oder seinen Einzelbestandteilen bei Schwangeren. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe «Präklinische Daten»). Steglujan wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen zum Übergang von Ertugliflozin oder Sitagliptin in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung vor. Ertugliflozin und Sitagliptin wurden bei laktierenden Ratten in der Milch nachgewiesen. Da die Reifung der menschlichen Nieren in utero und während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, in denen eine Exposition über das Stillen erfolgen könnte, kann ein Risiko für die Entwicklung der menschlichen Nieren nicht ausgeschlossen werden, basierend auf Daten mit Ertugliflozin (siehe «Präklinische Daten»).

Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen, sollte Steglujan während der Stillzeit nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Steglujan in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird, ebenso wie auf das erhöhte Risiko von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion, wie orthostatischer Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Ertugliflozin und Sitagliptin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils evaluiert in einem Pool von Studien zur Beurteilung von Steglujan 5 mg/100 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Steglujan 15 mg/100 mg

Die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Ertugliflozin und Sitagliptin wurde bei 990 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bewertet, die 26 Wochen lang in drei Studien behandelt wurden; einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg einmal täglich im Vergleich zu den einzelnen Komponenten, einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg als Add-on-Therapie zu Sitagliptin 100 mg und Metformin einmal täglich und einer placebokontrollierten Studie der initialen Therapie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg einmal täglich in Kombination mit Sitagliptin 100 mg einmal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen in diesen drei Studien waren ähnlich zu den bei Ertugliflozin beobachteten unerwünschten Wirkungen. Bei diesen drei Studien mit Sitagliptin wurden im Vergleich zu den drei placebokontrollierten Studien mit Ertugliflozin keine zusätzlichen unerwünschten Reaktionen festgestellt (siehe unten).

Ertugliflozin

Pool von placebokontrollierten Studien zur Beurteilung von Ertugliflozin 5 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Ertugliflozin 15 mg

Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Ertugliflozin wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Ertugliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Ertugliflozin 5 mg (N=519), Ertugliflozin 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die häufigste berichtete unerwünschte Wirkung Hypoglykämie, wenn Ertugliflozin in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum verwendet wurde.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) gruppiert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†, Harnwegsinfektionen

Häufig: Candida-Balanitis und andere Pilzinfektionen des männlichen Genitaltrakts*,†

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Insulin-Sekretagogum (35,8% unter Ertugliflozin 5 mg, 27,3% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†

Selten: Diabetische Ketoazidose*,†

Gefässerkrankungen

Häufig: Volumendepletion*,†

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Häufigeres Wasserlassen

Gelegentlich: Dysurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Häufig: Vulvovaginaler Pruritus

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Durst

Untersuchungen

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt, Low density Lipoprotein erhöht#

* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

siehe Unterkapitel unten für zusätzliche Angaben.

§ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.

Umfasst: Durst und Polydipsie.

# Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg.

Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Volumendepletion

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravasaler Volumenkontraktion und unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2). In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion (z.B. Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) bei Patienten unter Ertugliflozin nicht häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo; über Ereignisse wurde bei 0,8%, 1,0% und 1,7% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Eine höhere Inzidenz zeigte sich jedoch in einer Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; über Ereignisse wurde bei 4,4%, 1,9% und 0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypotonie auch bei anderen Patienten, die ein Risiko einer Volumenkontraktion aufweisen, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion, Eingeschränkte Nierenfunktion und Ältere Patienten).

Diabetische Ketoazidose

In der VERTIS-CV Studie wurde bei 19 (0,3%) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1%) Patienten unter Placebo eine Ketoazidose festgestellt. In sieben weiteren klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms wurde bei 3 (0,1%) Patienten unter Ertugliflozin (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).

Anstieg des Kreatinins im Blut/Abnahme der glomerulären Filtrationsrate

Im Allgemeinen wurde im frühen Stadium der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Kreatinins und eine Abnahme der eGFR beobachtet. Diese Veränderungen waren im weiteren Verlauf der Behandlung im Allgemeinen reversibel. In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien betrug der mittlere Anstieg des Kreatinins von Studienbeginn bis zur Woche 6 2,41 bzw. 2,76 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,24 µmol/l für Placebo. Die mittlere Abnahme der eGFR gegenüber Studienbeginn betrug -2,7 bzw. -3,1 ml/min/1,73 m2 für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,3 ml/min/1,73 m2 für Placebo. In Woche 26 betrug die mittlere Differenz des Kreatinins gegenüber Studienbeginn -0,08 bzw. 0,8 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,57 µmol/l für Placebo. Die mittlere Differenz der eGFR in Woche 26 gegenüber Studienbeginn betrug 0,5 bzw. -0,6 ml/min/1,73 m2 für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,7 ml/min/1,73 m2 für Placebo. Der Anstieg des Kreatinins und die Abnahme der eGFR bis Woche 6 war stärker ausgeprägt bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn und nur teilweise reversibel bis Woche 26, jedoch vollständig reversibel nach Absetzen der Behandlung.

Auch in der VERTIS-CV Studie zeigte sich initial unter der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Serumkreatinins und eine Abnahme des eGFR. Langfristig (bis zu 60 Monate Beobachtungsdauer) war die Behandlung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo jedoch mit einem langsameren Anstieg des Serumkreatinins / Abfall der eGFR verbunden.

In der VERTIS-CV Studie betrug die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen (z.B. akute Nierenverletzung, Einschränkung der Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) in der Gesamtpopulation 4,7%, 4,2% bzw. 4,3% bei Patienten, die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden, und 10,2%, 9,7% bzw. 10,0% bei Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2, die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von dokumentierter Hypoglykämie war niedrig bei Patienten, die mit Ertugliflozin 5 mg (5,0%), Ertugliflozin 15 mg (4,5%) und Placebo (2,9%) in den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wenn Ertugliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu Metformin oder Add-On zu Metformin und Sitagliptin eingesetzt wurde. In dieser Population lag die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie bei 0,4% in jeder Gruppe. Wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion gegeben wurde, wurde Hypoglykämie bei 35,8%, 27,3% bzw. 36,1% der Patienten beobachtet, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Hypoglykämie trat bei 3,4%, 2,1% bzw. 2,3% der Patienten auf.

In den VERTIS-CV Teilstudien betrug die Inzidenz dokumentierter hypoglykämischer Ereignisse in den Studienarmen Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei Gabe von Ertugliflozin a) zusätzlich zu Insulin ± Metformin 39,4%, 38,9% und 37,5%, b) zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff 7,3%, 9,3% und 4,2%, und c) zusätzlich zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff 20,0%, 26,5% und 14,5%.

Genitale Pilzinfektionen

In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien traten mykotische Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (z.B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis) bei 9,1%, 12,2% bzw. 3,0% der Frauen unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,6% bzw. 0% der weiblichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Harnwegsinfektionen

In der VERTIS-CV Studie traten Harnwegsinfektionen (z.B. Harnwegsinfektionen, Zystitis, Dysurie) bei 12,2%, 12,0% und 10,2% der Patienten auf, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz schwerwiegender Harnwegsinfektionen betrug 0,9%, 0,4% und 0,8% mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.

Malignität

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wider, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.

Sitagliptin

In kontrollierten klinischen Studien wurde Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Placebo.

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Sitagliptin bei mehr als 3200 Patienten evaluiert, ein Teil davon wurde bis zu 2 Jahren behandelt.

In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Sitagliptin 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.

In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Sitagliptin 1,2%; Placebo 0,9%). In dieser Analyse wurden alle als Hypoglykämie bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Sitagliptin bzw. Placebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Sitagliptin 2,3%; Placebo 2,1%), Nausea (1,4%, 0,6%), Erbrechen (0,8%, 0,9%) und Diarrhö (3,0%, 2,3%).

In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Sitagliptin zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.

In allen Studien wurden alle als Hypoglykämie bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Sitagliptin, N=222; Placebo, N=219) war Hypoglykämie (Sitagliptin 9,5%; Placebo 0,9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.

Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N=372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N=364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3,5%; Metformin, 3,3%), Dyspepsie (1,3%; 1,1%), Flatulenz (1,3%; 0,5%), Erbrechen (1,1%; 0,3%) und Kopfschmerzen (1,3%; 1,1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1,1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0,5%.

Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=322) und häufiger als unter Placebo (N=319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Sitagliptin 15,5%; Placebo 7,8%), Influenza (4,0%; 3,8%) und Kopfschmerz (2,8%; 0,9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Sitagliptin, 1,5%; Placebo, 0,9%), Diarrhö (5,2%; 3,3%), Erbrechen (2,7%; 1,5%), peripheres Ödem (2,1%; 1,2%), Zellulitis (1,2%; 0,9%), Zystitis (1,2%; 0,0%), Pharyngitis (1,5%; 1,2%), Infektion der oberen Atemwege (4,6%; 1,8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,2%; 0,9%), Schwindelgefühl (1,5%; 1,2%), Husten (2,7%; 1,8%) und Hypertonie (1,8%; 1,5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25,2% für mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36,8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).

TECOS Studie: Die TECOS Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von der 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17,7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1,5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich wie bei der Gesamtpopulation.

Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2,7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2,5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten, welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder keinen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1,0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0,7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0,3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3,7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4,0% bei mit Placebo behandelten Patienten.

Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0,1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS Studie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).

Erfahrungen seit der Markteinführung:

Ertugliflozin

Nicht zutreffend.

Sitagliptin

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin und/ oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden. Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.

Labortests

Ertugliflozin

Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten unter Ertugliflozin dosisabhängige Anstiege des LDL-C- verzeichnet. Die mittleren prozentualen Veränderungen des LDL-C gegenüber Studienbeginn im Verhältnis zu Placebo betrugen 2,6% unter Ertugliflozin 5 mg und 5,4% unter Ertugliflozin 15 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 96,6 bis 97,7 mg/dl (2,50 bis 2,53 mmol/l).

Anstieg des Hämoglobins

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen der Hämoglobinwerte gegenüber Studienbeginn bei 0,46 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 15 mg und -0,21 g/dl (-1,4%) unter Placebo. Die mittleren Hämoglobin-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 13,90 bis 14,00 g/dl. Am Ende der Behandlung wiesen 0,2%, 0,4% und 0,0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo einen Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl und über der oberen Normgrenze auf. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Anstieg des Serumphosphats

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats gegenüber Studienbeginn bei 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] unter Placebo. Die mittleren Serumphosphat-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 3,53 bis 3,54 mg/dl (1,14 bis 1,14 mmol/l). In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats in Woche 26 gegenüber Studienbeginn bei 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] unter Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Sitagliptin

Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Sitagliptin und Patienten unter Placebo vergleichbar. In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Während der Behandlung mit Sitagliptin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Sonstige).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ertugliflozin

In sieben klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Ertugliflozin waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Sitagliptin

In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Steglujan

Im Fall einer Überdosierung sind gemäss dem klinischen Zustand des Patienten die üblichen unterstützenden Massnahmen einzuleiten (z.B. Entfernung des nicht aufgenommenen Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Beginn einer unterstützenden Therapie).

Ertugliflozin

Die Entfernung von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Sitagliptin

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QTc-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien. In Phase-I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD24

Wirkungsmechanismus

Steglujan

Steglujan kombiniert zwei Antidiabetika mit ergänzenden Wirkungsmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu verbessern: Ertugliflozin, ein SGLT2-Inhibitor, und Sitagliptinphosphat, ein DPP-4-Inhibitor.

Ertugliflozin

SGLT2 ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich. Ertugliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Über die SGLT2-Inhibition reduziert Ertugliflozin die renale Rückresorption von gefilterter Glukose und senkt den Schwellenwert der Niere für Glukose, wodurch die urinäre Glukoseausscheidung erhöht wird.

Sitagliptinphosphat

Sitagliptinphosphat ist ein oral aktiver, potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Die DPP-4-Hemmer sind eine Wirkstoffklasse, die als Inkretinverstärker wirken. Durch Hemmung des Enzyms DPP-4 erhöht Sitagliptin die Konzentrationen der beiden bekannten aktiven Inkretin-Hormone GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide). Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas, was zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber führt. Dieser Mechanismus unterscheidet sich von dem bei Sulfonylharnstoffen bekannten Mechanismus; Sulfonylharnstoffe rufen auch bei niedrigen Glukosewerten eine Insulinfreisetzung hervor, was bei Typ-2-Diabetikern und Gesunden zu durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht. Sitagliptin unterscheidet sich in der chemischen Struktur und der pharmakologischen Wirkung von GLP-1-Analoga, Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Meglitiniden, Biguaniden, PPARγ-Agonisten (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists), Alpha-Glucosidase-Hemmern und Amylin-Analoga.

Pharmakodynamik

Ertugliflozin

Urinäre Glukoseausscheidung und Harnvolumen

Nach Gabe von Einzel- und multiplen Dosen von Ertugliflozin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dosisabhängige Anstiege der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet. Eine Dosis-Wirkungs-Modellierung deutet darauf hin, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen urinären Glukoseausscheidung (UGE) führen, wobei die Dosis von 15 mg gegenüber der Dosis von 5 mg eine inkrementell verstärkte UGE erbringt. Die verstärkte UGE bleibt nach Gabe multipler Dosen erhalten. Die mit Ertugliflozin erzielte UGE führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat erhielten 42 gesunde Probanden eine supratherapeutische orale Einzeldosis von 100 mg Ertugliflozin (entspricht dem 6,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Unter einer Dosis von 100 mg Ertugliflozin wurde keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Sitagliptin

Allgemeines

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bewirkt die Verabreichung einer oralen Einzeldosis Sitagliptin eine 24-stündige Hemmung der DPP-4-Enzymaktivität, was zu einer Steigerung der Blutspiegel von aktivem GLP-1 und GIP um das 2- bis 3-Fache, zu erhöhten Insulin- und C-Peptid-Konzentrationen im Plasma, zu verringerten Glucagonkonzentrationen, zu verringerter Nüchternglukose und zu einer reduzierten Glukoseexkursion nach einer oralen Glukosegabe oder einer Mahlzeit führt.

In einer Studie an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die unter Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt waren, waren die über den Tag beobachteten Blutzuckerwerte bei Patienten, die Sitagliptin 100 mg täglich (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin erhielten, signifikant niedriger im Vergleich zu Patienten, die Placebo mit Metformin bekamen (siehe Abb. 1).

Abbildung 1: 24-Stunden-Plasmaglukoseprofil nach 4-wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID mit Metformin oder Placebo mit Metformin

Bild 1

In klinischen Phase-III-Studien mit einer Dauer von 18 und 24 Wochen verbesserte die Behandlung mit Sitagliptin 100 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die Betazellfunktion erheblich, was durch mehrere Marker, einschliesslich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) und Proinsulin/Insulin-Quotient, und Messungen der Empfindlichkeit der Betazellen aus dem Mahlzeittoleranztest, mit häufiger Probenahme, bewertet wurde.

In Phase-II-Studien wurde mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich keine zusätzliche glykämische Wirkung im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg einmal täglich erzielt.

In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Double-Dummy, 4-Zeiträume Crossover-Studie bei gesunden erwachsenen Probanden wurden die Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von aktivem und Gesamt-GLP-1 sowie Glukose nach den Mahlzeiten nach gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin mit Metformin mit denen nach jeweils zweitägiger Verabreichung von Sitagliptin allein, Metformin allein oder Placebo verglichen. Die inkrementellen gewichteten mittleren Konzentrationen von aktivem GLP-1 vier Stunden nach der Mahlzeit waren nach Verabreichung von Sitagliptin allein oder Metformin allein im Vergleich zu Placebo um etwa das 2-Fache erhöht. Der Effekt auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen nach gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin mit Metformin war additiv, wobei die Konzentrationen von aktivem GLP-1 im Vergleich zu Placebo ungefähr um das 4-Fache anstiegen. Sitagliptin allein erhöhte nur die Konzentrationen von aktivem GLP-1, was die Hemmung von DPP-4 reflektiert, während Metformin allein die Konzentrationen von aktivem und Gesamt-GLP-1 in ähnlichem Umfang erhöhte. Diese Daten stimmen mit verschiedenen Mechanismen für die Erhöhung der Konzentrationen von aktivem GLP-1 überein. Die Ergebnisse der Studie haben ausserdem gezeigt, dass Sitagliptin, jedoch nicht Metformin, die Konzentrationen von aktivem GIP erhöht.

In Studien mit gesunden Probanden führte Sitagliptin nicht zu einer Senkung der Blutzuckerwerte oder zu Hypoglykämie; dies deutet darauf hin, dass die insulinotropen und Glucagon-suppressiven Wirkungen des Medikaments glukoseabhängig sind.

Effekte auf den Blutdruck

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie bei Patienten mit Hypertonie unter einem oder mehreren Antihypertensiva (einschliesslich Angiotensin-konvertierende Enzymhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Calciumkanalblocker, Betablocker und Diuretika) wurde die gleichzeitige Verabreichung mit Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei diesen Patienten hatte Sitagliptin eine moderate blutdrucksenkende Wirkung; 100 mg Sitagliptin täglich senkte den 24-stündigen mittleren ambulanten systolischen Blutdruck im Vergleich zu Placebo um ca. 2 mmHG. Bei Probanden mit normalem Blutdruck wurden keine Blutdrucksenkungen beobachtet.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 79 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von Sitagliptin 100 mg, Sitagliptin 800 mg (entspricht dem 8-Fachen der empfohlenen Dosis) oder Placebo verabreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 100 mg gab es bei der maximalen Plasmakonzentration oder zu jedem anderen Zeitpunkt während der Studie keinen Effekt auf das QTc-Intervall. Nach der 800-mg-Dosis betrug die maximale Steigerung der durch Placebo korrigierten mittleren Veränderung des QTc-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 3 Stunden nach der Dosisgabe 8,0 ms. Diese geringe Steigerung wurde als klinisch nicht signifikant betrachtet. Bei der 800-mg-Dosis waren die maximalen Sitagliptin-Konzentrationen im Plasma ca. 11-mal höher als die maximalen Konzentrationen nach einer 100-mg-Dosis.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Sitagliptin 100 mg (N=81) oder Sitagliptin 200 mg (N=63) täglich erhielten, wurden basierend auf den EKG-Daten, die zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Plasmakonzentration erzielt wurden, keine bedeutenden Änderungen des QTc-Intervalls festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Glykämische Kontrollstudien in Patienten mit Diabetes Typ 2

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin wurden in 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei 1'985 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt. Diese Studien umfassten verschiedene Untergruppen bezüglich Rasse (Weisse, Schwarze, Asiaten und andere) oder Ethnie (Hispanier und Personen anderer ethnischer Zugehörigkeit); die Patienten waren 21 bis 85 Jahre alt.

Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglukose (FPG) gegenüber Placebo oder einem aktiven Vergleichspräparat.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin behandelt wurden, fiel die Verbesserung des HbA1c in den nach Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit definierten Teilgruppen allgemein ähnlich aus.

Faktorielle Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 5). Unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks.

Tabelle 5: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*

 

Ertugliflozin 5 mg

Sitagliptin 100 mg

Ertugliflozin 5 mg + Sitagliptin 100 mg

HbA1c (%)

N = 250

N = 247

N = 243

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

8,6

8,5

8,6

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-1,0

-1,1

-1,5

Unterschied gegenüber

 

 

 

Sitagliptin

Ertugliflozin 5 mg
(LS-Mittel
, 95%-KI)

 

 

-0,4 (-0,6; -0,3)

-0,5 (-0,6; -0,3)

Patienten [N (%)] mit HbA1c <7%

66 (26,4)

81 (32,8)

127 (52,3) §

FPG (mg/dl)

N = 250

N = 247

N = 243

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

184,1

177,4

183,8

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-35,7

-25,6

-44,0

Unterschied gegenüber

 

 

 

Sitagliptin

Ertugliflozin 5 mg
(LS-Mittel
, 95%-KI)

 

 

-18,4 (-24,0; -12,8)

-8,2 (-13,8; -2,7)

Körpergewicht (kg)

N = 250

N = 247

N = 243

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

88,6

89,8

89,5

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-2,7

-0,7

-2,5

Unterschied gegenüber Sitagliptin

(LS-Mittel, 95%-KI)

 

 

-1,8 (-2,5; -1,2)

Systolischer Blutdruck (mmHg)

N = 250

N = 247

N = 243

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

129,7

128,3

130,2

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-3,9

-0,7

-3,4

Unterschied gegenüber Sitagliptin

(LS-Mittel, 95%-KI)

 

 

-2,8 (-4,7; -0,8)

 

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

§ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

p≤0,005 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*

 

Ertugliflozin 5 mg

Placebo

HbA1c (%)

N = 156

N = 153

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

8,1

8,0

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-0,8

-0,1

Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel, 95%-KI)

-0,7 (-0,9; -0,5)

 

Patienten [N (%)] mit HbA1c <7%

50 (32,1)§

26 (17,0)

FPG (mg/dl)

N = 156

N = 153

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

167,7

169,6

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-26,9

-1,8

Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel, 95%-KI)

-25,2 (-32,8; -17,5)

 

Körpergewicht (kg)

N = 156

N = 153

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

87,6

86,5

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-3,3

-1,3

Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel, 95%-KI)

-2,0 (-2,6; -1,4)

 

Systolischer Blutdruck (mmHg)

N = 156

N = 153

Wert zu Studienbeginn (Mittel)

132,1

130,2

Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel)

-3,8

-0,9

Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel, 95%-KI)

-2,9 (-5,4; -0,5)

 

 

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

§p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

p<0,05 im Vergleich zu Placebo.

Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (VERTIS-CV Studie)

Ertugliflozin

Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierten, stabilen, atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen wurde in der VERTIS-CV Studie untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie. In der Studie wurde das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisses (MACE) zwischen Ertugliflozin und Placebo verglichen. Beide Gruppen wurden unter der Studie gemäss der aktuellen Therapierichtlinien behandelt.

Insgesamt wurden 8246 Patienten randomisiert (Ertugliflozin 5 mg N=2752, Ertugliflozin 15 mg N=2747 oder Placebo N=2747) und über einen Median von 3 Jahren beobachtet. Etwa 88% der Studienpopulation war kaukasisch, 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren und etwa 70% waren männlich.

Alle Patienten in der Studie hatten zu Studienbeginn einen ungenügend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c ≥7%). Die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 betrug 13 Jahre, das mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere eGFR 76 ml/min/1,73 m2. Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32%) oder mehreren (67%) Antidiabetika behandelt, darunter Metformin (76%), Insulin (47%), Sulfonylharnstoffe (41%), DPP-4-Inhibitoren (11%) und GLP-1-Rezeptoragonisten (3%).

Fast alle Patienten (99%) hatten zu Studienbeginn eine etablierte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, darunter: eine dokumentierte Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit (76%), zerebrovaskulärer Erkrankung (23%) oder peripherer Arterienerkrankung (19%). Ungefähr 24% der Patienten hatten eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (HF). Zu Studienbeginn lag der mittlere systolische Blutdruck bei 133 mmHg, der mittlere diastolische Blutdruck bei 77 mmHg, der mittlere LDL-Wert bei 89 mg/dl und der mittlere HDL-Wert bei 44 mg/dl. Zu Studienbeginn wurden etwa 81% der Patienten mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, 69% mit Betablockern, 43% mit Diuretika, 82% mit Statinen, 4% mit Ezetimib und 89% mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt.

Primärer Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse Cardiac Event, MACE). Ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde definiert als das Auftreten entweder eines kardiovaskulären Todes oder eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder eines nicht-tödlichen Schlaganfalls.

Die Inzidenzrate von MACE war zwischen den Ertugliflozin-behandelten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die geschätzte Hazard Ratio von MACE in Verbindung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo betrug 0,97 bei einem Konfidenzintervall von 95,6% (0,85, 1,11). Die obere Grenze dieses Konfidenzintervalls schloss ein Risiko grösser als 1,3 aus. (Tabelle 7). Die Ergebnisse für die einzelnen 5 mg und 15 mg Dosen stimmten mit den Ergebnissen für die kombinierte Dosisgruppe überein.

Tabelle 7: Analyse von MACE und seinen Komponenten und Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz aus der VERTIS-CV Studie*

 

Placebo (N=2747)

Ertugliflozin (N=5499)

 

Endpunkt

N (%)

Ereignisrate (pro 100 Personenjahre)

N (%)

Ereignisrate (pro 100 Personenjahre)

Hazard Ratio vs Placebo

(CI)

MACE (KV Tod, nicht-tödlicher MI, od. nicht-tödlicher Schlaganfall)

327 (11,9)

4,0

653 (11,9)

3,9

0,97

(0,85; 1,11)

Nicht-tödlicher MI

148 (5,4)

1,6

310 (5,6)

1,7

1,04

(0,86; 1,27)

Nicht-tödlicher Schlaganfall

78 (2,8)

0,8

157 (2,9)

0,8

1,00

(0,76; 1,32)

KV Tod

184 (6,7)

1,9

341 (6,2)

1,8

0,92

(0,77; 1,11)

 

N=Anzahl Patienten, CI=Konfidenzintervall, KV=Kardiovaskulär, MI=Myokardinfarkt.

* Intent-to-treat Analysesatz.

MACE wurde bei Probanden ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen, und bei Probanden, die die Studienmedikation vor dem Ende der Studie absetzten, zensierte Ereignisse, die mehr als 365 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auftraten. Andere Endpunkte wurden unter Verwendung aller randomisierten Probanden und Ereignisse ausgewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum letzten Kontaktdatum auftraten. Die Gesamtzahl der ersten Ereignisse wurde für jeden Endpunkt analysiert.

Für MACE wird ein CI von 95.6%, für andere Endpunkte ein CI von 95% dargestellt.

Sitagliptin

TECOS Studie

Die TECOS Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6,5 bis 8,0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren, und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) hatten.

Die Patienten in der Sitagliptin-Gruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,72; 95% KI, 0,68-0,77; p ≤0,001). Zudem war bei Patienten, die bei Studieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich (Hazard-Ratio 0,70; 95% KI, 0,63-0,79; p <0,001).

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse

 

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard Ratio

(95% KI)

p-Wert

N (%)

Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre*

N (%)

Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre*

Analyse der Intention-to-Treat Population

Anzahl Patienten

7332

7339

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Zusammengesetzter primärer Endpunkt

(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt

(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89-1,10)

<0,001

Sekundäre Ereignisse

Kardiovaskulärer Tod

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81-1,11)

0,487

Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79-1,19)

0,760

Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70-1,16)

0,419

Tod jeglicher Ursache

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90-1,14)

0,875

Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83-1,20)

0,983

 

* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).

Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1,3. Für alle anderen Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.

Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Steglujan

Steglujan ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der entsprechenden Dosen von Ertugliflozin- und Sitagliptin-Tabletten.

Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (Cmax) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.

Sitagliptin

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100-mg-Dosis bei gesunden Probanden wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100-mg-Dosis bei gesunden Probanden betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8,52 μM•hr, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) betrug 12,4 Stunden. Im Steady-State akkumulierte Sitagliptin auf das 1,14-Fache im Vergleich zur ersten Einnahme von 100 mg. Die intraindividuelle und interindividuelle Variabilität der Sitagliptin-AUC waren gering (Variationskoeffizienten von 5,8% und 15,1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ähnlich.

Absorption

Steglujan

Die Auswirkungen einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Sitagliptin bei Verabreichung als Steglujan Tabletten sind mit den Effekten vergleichbar, die für die einzelnen Tabletten angegeben werden. Bei Einnahme von Steglujan mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt sank die Cmax von Ertugliflozin auf das 0,7-Fache und hatte keinen bedeutenden Effekt auf die AUCinf von Ertugliflozin oder die AUCinf und Cmax von Sitagliptin.

Ertugliflozin

Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin-Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane Tmax) erreicht. Ertugliflozin Cmax und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.

Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin Cmax auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von Tmax um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Sitagliptinphosphat

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Die gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptinphosphat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Distribution

Ertugliflozin

Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.

Sitagliptinphosphat

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).

Metabolismus

Ertugliflozin

Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).

Sitagliptinphosphat

Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptins werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch In-vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin verantwortlich ist.

Elimination

Ertugliflozin

Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [14C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.

Sitagliptinphosphat

Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t1/2 nach einer oral verabreichten 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, reduzierte die renale Clearance von Sitagliptin jedoch nicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Steglujan

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Sitagliptin nach Verabreichung von Steglujan an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung», Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Ertugliflozin

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Ertugliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.

Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.

Sitagliptinphosphat

Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² waren die Erhöhungen der Plasma-AUC von Sitagliptin klinisch nicht relevant (weniger als 2-fach). Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m² wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13,5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde).

Eingeschränkte Leberfunktion

Ertugliflozin

Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das 0,79-Fache verminderten Cmax von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.

Sitagliptinphosphat

Nach Verabreichung einer einzelnen 100-mg-Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin um das ca. 1,21-Fache bzw. 1,13-Fache im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.

Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Steglujan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Ertugliflozin

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.

Sitagliptinphosphat

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse und einer zusammenfassenden Analyse der verfügbaren pharmakokinetischen Daten wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, des Body-Mass-Index', des Geschlechts und der Rasse auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin gefunden. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Ertugliflozin

Einzeldosen von Ertugliflozin von 5 oder 50 mg/kg wurden von männlichen und weiblichen Beagle-Hunden gut vertragen (entspricht etwa dem 180-Fachen der Humanexposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg/Tag basierend auf AUC). Allerdings führte eine Dosis von 500 mg/kg zu Erbrechen.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe oraler Dosen wurden in Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Adverse Effekte waren generell bei Expositionen zu beobachten, die dem ≥77-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entsprachen. Die meisten toxischen Effekte waren mit der Pharmakologie von Ertugliflozin, der forcierten Glukoseausscheidung über den Urin, in Zusammenhang zu bringen und schlossen vermindertes Körpergewicht und Körperfett, vermehrte Nahrungsaufnahme, Durchfall, Dehydratation, verminderte Serumglukose und Erhöhungen anderer Serumparameter, die einen erhöhten Proteinstoffwechsel, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewichte widerspiegelten, sowie urinäre Veränderungen wie Polyurie, Glukosurie und Calciurie mit ein. Mikroskopische Veränderungen in Verbindung mit Glukosurie und/oder Calciurie, die nur bei Nagern beobachtet wurden, umfassten renal-tubuläre Dilatation, Hypertrophie der Zona glomerulosa der Nebennieren (Ratten) und vermehrter trabekulärer Knochen (Ratten). In Hunden wurden bei einer Exposition, die dem 379-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entspricht, keine unerwünschten toxischen Befunde beobachtet.

Sitagliptinphosphat

In nicht-klinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betracht gezogen werden müssen.

In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26-Fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich-schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL-Bereich lag in der 27-Wochen-Studie (2 mg/kg/Tag) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.

Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28-Fache der systemischen Exposition einer 100-mg-Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten Antemortem- und Postmortem-Befunde.

In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27-Fache der systemischen Exposition einer 100-mg-Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten Antemortem- und Postmortem-Befunde.

Kombinations-Toxizität

In der 13-wöchigen Ertugliflozin+Sitagliptin-Kombinationsstudie in Ratten konnten alle Beobachtungen den einzelnen Testkomponenten zugeordnet werden, und es gab keine Evidenz für additive oder synergistische Interaktionen zwischen Ertugliflozin und Sitagliptin.

Mutagenität

Ertugliflozin

Ertugliflozin war im mikrobiellen Rückmutationstest, im zytogenetischen In-vitro-Test (menschliche Lymphozyten) und im In-vivo-Mikronukleustest (Ratten) mit oder ohne metabolischer Aktivierung weder mutagen noch klastogen.

Sitagliptinphosphat

Sitagliptin war in einer Reihe von genetischen Toxikologiestudien, einschliesslich Ames-Test (bakterieller Mutagenese-Test), Chromosomenaberrationstest bei Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen), eines zytogenetischen in-vitro-Tests unter Verwendung von CHO-Zellen, eines alkalischen in-vitro-DNA-Elutionstests an Rattenhepatozyten und eines in-vivo-Mikronukleustests, weder mutagen noch klastogen.

Karzinogenität

Ertugliflozin

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Mäusen wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 41-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) gab es keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde. In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag appliziert. Zu den Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden zählten eine erhöhte Inzidenz von gutartigen adrenalen medullären Phäochromozytomen bei männlichen Ratten bei 15 mg/kg/Tag. Dieser Befund wurde einer Kohlenhydrat-Malabsorption zugeschrieben, die zu einer veränderten Calcium-Homöostase führt, wie dies von anderen SGLT2-Inhibitoren bekannt ist. Dieser Befund wurde im Hinblick auf das Risiko beim Menschen als nicht relevant eingestuft. Der No-observed-Effect-Level (NOEL) für Neoplasien lag bei 5 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 16-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 15 mg/Tag).

Sitagliptinphosphat

Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500-mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-Fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-Fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100-mg-Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktion und Entwicklung

Ertugliflozin

In der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit Ertugliflozin in einer Dosis von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag behandelt. Bei 250 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 386-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde Ertugliflozin (50, 100 und 250 mg/kg/Tag) Ratten an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 bis 19 oral verabreicht. Ertugliflozin führte in Ratten bei maternalen Expositionen, die basierend auf der AUC dem 239-Fachen der Humanexposition nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag entsprachen, nicht zu Entwicklungsstörungen. Unter einer maternaltoxischen Dosis in Ratten (250 mg/kg/Tag) wurden bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 510-Fachen der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag eine geringere Überlebensfähigkeit der Föten, ein tieferes maternales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz viszeraler Missbildungen (membranöser Ventrikelseptumdefekt) und Skelettveränderungen beobachtet. In Kaninchen führte Ertugliflozin bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 1069-Fachen der Humanexposition basierend auf der AUC nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag nicht zu Entwicklungsstörungen.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde in Ratten, die von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 Ertugliflozin in einer Dosis von ≥100 mg/kg/Tag erhielten (schätzungsweise das 239-Fache der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag basierend auf AUC), eine Verminderung des postnatalen Wachstums und der postnatalen Entwicklung beobachtet.

Die orale Verabreichung von Ertugliflozin in juvenilen Ratten vom Tag 21 nach Geburt bis Tag 90 nach Geburt führte ab einer Dosis von 5 mg/kg (13-Faches der Humanexposition) zu einem erhöhten Gewicht der Nieren, zu einer renal-tubulären und renal-pelvinen Dilatation und zu einer renalen Mineralisierung. Diese adversen Effekte bildeten sich in der einmonatigen behandlungsfreien Erholungsphase nicht vollständig zurück. Ähnliche Wirkungen zeigten sich auch bei adulten Mäusen und Ratten.

Sitagliptinphosphat

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100-Fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).

Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32-Fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66578 (Swissmedic).

Packungen

Steglujan 5 mg/100 mg: 28 und 98 Filmtabletten in nicht-perforierten Blisterpackungen (B).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern

Stand der Information

Dezember 2021

CCDS-MK8835A-T-102020+CCDS122021(vertis)/RCN000018883-CH