▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Alunbrig®
Takeda Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Brigatinib.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (56,06 mg pro 30-mg-Tablette, 168,17 mg pro 90-mg-Tablette, 336,33 mg pro 180-mg-Tablette), Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht 0,13 - 0,19 mg Natrium pro 30-mg-Tablette, 0,38 - 0,57 mg Natrium pro 90-mg-Tablette, 0,76 - 1,13 mg Natrium pro 180-mg-Tablette), Hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Talk, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Titandioxid.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette (Tablette) mit 30 mg, 90 mg bzw. 180 mg Brigatinib.
Alunbrig 30 mg Filmtabletten
Weisse bis grau-weisse, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 7 mm und mit der Prägung «U3» auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
Alunbrig 90 mg Filmtabletten
Weisse bis grau-weisse, ovale Filmtablette mit einem Länge von etwa 15 mm und mit der Prägung «U7» auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
Alunbrig 180 mg Filmtabletten
Weisse bis grau-weisse, ovale Filmtablette mit einem Länge von etwa 19 mm und mit der Prägung «U13» auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Alunbrig ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert, die nicht mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt sind.
Alunbrig ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit Crizotinib indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Anwendung von Alunbrig sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.
Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Alunbrig bekannt sein. Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»). Die Bestimmung des ALK-positiven NSCLC-Status sollte von Laboratorien mit einer nachgewiesenen Erfahrung in der erforderlichen, speziellen Technik durchgeführt werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Alunbrig beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg, danach einmal täglich 180 mg.
Wenn die Einnahme von Alunbrig 14 Tage oder länger unterbrochen wird, wird eine erneute Dosiseskalation empfohlen: Die Behandlung sollte mit 90 mg einmal täglich für 7 Tage wieder aufgenommen werden, bevor sie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird, oder eine Stufe niedriger entsprechend den Empfehlungen für Dosismodifikationen. Für Dosismodifikationen aufgrund von unerwünschten Wirkungen sind die Angaben in Tabelle 2 zu beachten (siehe auch Rubrik «unerwünschte Wirkungen»).
Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wird oder Erbrechen nach der Einnahme auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden, sondern die nächste Dosis sollte zum geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
Die Behandlung sollte solange weitergeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu erkennen ist oder bis zu einer unkontrollierbaren Toxizität.
Dosisanpassung
Eine Unterbrechung der Einnahme bzw. eine Verringerung der Dosis kann je nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen erforderlich sein.
Die Dosisreduktions-Stufen von Alunbrig sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für Alunbrig
Dosis | Dosisreduktions-Stufen |
erstmalig | zweitmalig | drittmalig |
90 mg einmal täglich (in den ersten 7 Tagen) | auf 60 mg einmal täglich reduzieren | dauerhaft absetzen | nicht zutreffend |
180 mg einmal täglich | auf 120 mg einmal täglich reduzieren | auf 90 mg einmal täglich reduzieren | auf 60 mg einmal täglich reduzieren |
Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die einmal tägliche Einnahme von 60 mg nicht verträgt.
Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Alunbrig zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Bei Alunbrig empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
Unerwünschte Reaktion | Schweregrad* | Dosismodifikation |
Interstitielle Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis | Grad 1 | ·Tritt das Ereignis während der ersten 7 Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangszustands unterbrochen werden, dann bei gleicher Dosis wieder aufgenommen und die Dosis nicht auf einmal täglich 180 mg erhöht werden. ·Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7 Behandlungstagen ein, sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist und dann die gleiche Dosis wieder eingenommen werden. ·Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. |
Grad 2 | ·Tritt die ILD/Pneumonitis während der ersten 7 Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, dann die nächstniedrigere Dosis (s. Tabelle 1) wieder eingenommen und die Dosis nicht mehr auf einmal täglich 180 mg erhöht werden. ·Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7 Behandlungstagen ein, sollte Alunbrig abgesetzt werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Die Einnahme von Alunbrig sollte mit der nächstniedrigeren Dosis wie in Tabelle 1 beschrieben wieder aufgenommen werden. ·Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. |
Grad 3 oder 4 | ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden. |
Hypertonie | Hypertonie Grad 3
(systolisch ≥160 mmHg oder diastolisch ≥100 mmHg, ärztliche Intervention ist angezeigt, mehr als ein blutdrucksenkendes Arzneimittel oder eine intensivere Behandlung als bislang sind angezeigt) | ·Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie auf Grad ≤1 (systolisch <140 mmHg und diastolisch <90 mmHg) abgesetzt und dann in der gleichen Dosis wieder eingenommen werden. ·Tritt eine Hypertonie Grad 3 erneut auf, sollte Alunbrig solange nicht eingenommen werden, bis der Bluthochdruck auf Grad ≤1 gesenkt wurde, dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder dauerhaft abgesetzt werden. |
Hypertonie Grad 4
(lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention ist angezeigt) | ·Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie auf Grad ≤1 (systolisch <140 mmHg und diastolisch <90 mmHg) abgesetzt und dann mit der nächstniedrigeren Dosis (s. Tabelle 1) wieder eingenommen bzw. Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. ·Tritt eine Hypertonie Grad 4 erneut auf, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. |
Bradykardie (Herzfrequenz <60 Schläge pro Minute) | Symptomatische Bradykardie | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wird. ·Wenn ein Begleitmedikament, von dem bekannt ist, dass es eine Bradykardie verursacht, identifiziert und abgesetzt bzw. dessen Dosis angepasst wurde, sollte die Einnahme von Alunbrig in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder eine Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde. ·Wird kein Begleitmedikament, von dem bekannt ist, dass es eine Bradykardie verursacht, identifiziert, oder werden die eine Bradykardie mitverursachenden Arzneimittel nicht abgesetzt bzw. nicht in veränderter Dosierung gegeben, sollte die Einnahme von Alunbrig mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde. |
Bradykardie mit lebensbedrohlichen Folgen, dringende Intervention indiziert | ·Wenn ein mitverursachendes Begleitmedikament festgestellt und abgesetzt bzw. dessen Dosis angepasst wurde, sollte die Einnahme von Alunbrig in der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde; mit intensiver Überwachung, nach klinischer Massgabe. ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn kein mitverursachendes Begleitmedikament identifiziert wird. ·Alunbrig sollte bei erneutem Auftreten dauerhaft abgesetzt werden. |
Erhöhte CPK-Werte | Erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 (>5,0 × ULN) mit Muskelschmerzen oder -schwäche Grad ≥2 | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤2,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. ·Wenn erneut erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 in Verbindung mit Muskelschmerzen oder -schwäche Grad ≥2 auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤2,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder eingenommen werden. |
Erhöhte Lipase- oder Amylasewerte | Erhöhung der Lipase- oder Amylasewerte Grad 3 (>2,0 × ULN) | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. ·Wenn erneut erhöhte Lipase- oder Amylasewerte Grad 3 auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder eingenommen werden. |
Erhöhung der Lipase- oder Amylasewerte Grad 4 (>5,0 × ULN) | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden. |
Hepatotoxizität | Erhöhung der Alanin-Aminotransferase- (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase-Werte (AST) Grad 3 oder darüber (>5,0 × ULN) mit Bilirubin ≤ 2 × ULN | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis der Ausgangswert oder 3 × ULN oder darunter erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden. |
Erhöhung der ALT oder AST Grad 2 oder darüber (>3 × ULN) bei gleichzeitiger Gesamt-Bilirubin-Erhöhung >2 × ULN in Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse | ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden. |
Hyperglykämie | Grad 3 oder darüber (>250 mg/dl bzw. 13,9 mmol/l) | ·Wenn selbst bei optimaler medizinischer Behandlung keine adäquate Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht werden kann, sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochen werden, bis eine adäquate Einstellung erreicht ist. Liegen die Werte wieder im Normbereich, kann die Einnahme von Alunbrig entweder mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. |
Sehstörungen | Grad 2 oder 3 | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden. |
Grad 4 | ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden. |
Weitere Nebenwirkungen | Grad 3 | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. ·Wenn das Ereignis Grad 3 erneut auftritt, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. |
Grad 4 | ·Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden. ·Wenn das Ereignis Grad 4 erneut auftritt, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. |
min = Minute; CPK = Kreatinphosphokinase; ULN = Obergrenze des Normalwerts |
* Gradeinteilung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4).
Dosisanpassung aufgrund Interaktionen
Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Kapitel «Interaktionen».
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen Daten zu einem Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) oder einer mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) sollte die Dosis von Alunbrig um ungefähr 40 % (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg, oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich.
In klinischen Studien nahmen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3–5 mit Verschlechterung der Nierenfunktion zu, und bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (N = 30).
Basierend auf Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) die Dosis von Alunbrig um ungefähr 50 % (d.h. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Alunbrig ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen und mit Wasser geschluckt werden. Alunbrig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgelistet sind.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Pulmonale Nebenwirkungen
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt werden, können schwere, lebensbedrohliche und tödliche pulmonale Nebenwirkungen auftreten, einschliesslich solcher mit Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die meisten pulmonalen Nebenwirkungen wurden in den ersten 7 Tagen der Behandlung beobachtet. Pulmonale Nebenwirkungen Grad 1 und 2 verschwanden mit Unterbrechung der Behandlung oder Dosismodifikation. Ein höheres Alter und kürzere Intervalle (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten Verabreichung von Crizotinib und der ersten Verabreichung von Alunbrig waren unabhängig mit einer Zunahme dieser pulmonalen Nebenwirkungen verbunden. Diese Faktoren sollten bei der Einleitung einer Behandlung mit Alunbrig berücksichtigt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD oder medikamenteninduzierter Pneumonitis waren von den Zulassungsstudien ausgeschlossen.
Bei einigen Patienten trat später im Lauf der Behandlung mit Alunbrig eine Pneumonitis auf.
Die Patienten sollten insbesondere in der ersten Behandlungswoche auf neue oder sich verschlechternde Symptome der Atemwege (z.B. Dyspnoe, Husten etc.) überwacht werden. Anzeichen einer Pneumonitis bei Patienten mit sich verschlechternden Symptomen der Atemwege sollten umgehend abgeklärt werden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden und der Patient auf andere Ursachen der Symptome hin untersucht werden (z.B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie). Die Dosis sollte entsprechend geändert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Hypertonie
Bluthochdruck trat bei mit Alunbrig behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Eine Hypertonie sollte gemäss den Standardrichtlinien zur Einstellung des Blutdrucks behandelt werden. Bei schwerer Hypertonie (Grad ≥3) sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochen werden, bis sich die Hypertonie auf Grad 1 oder zum Ausgangswert verbessert hat. Die Dosis sollte entsprechend geändert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
QT-Verlängerung
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, sind Fälle von QT-Verlängerung aufgetreten. Patienten mit bestehender Verlängerung des QTcF (nach der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall) waren von den zulassungsrelevanten Studien ausgeschlossen. Bei der Anwendung von Alunbrig bei Patienten mit QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie QT-verlängernd wirken, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).
Bradykardie
Bradykardie trat bei mit Alunbrig behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Anwendung von Alunbrig in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie verursachen, ist Vorsicht geboten. Herzfrequenz und Blutdruck sollten regelmässig überwacht werden.
Wenn eine symptomatische Bradykardie auftritt, sollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen und gleichzeitig eine Begleitmedikation auf Wirkstoffe überprüft werden, die bekannterweise eine Bradykardie verursachen können. Nach Abklingen der Symptome sollte die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie oder wenn keine Begleitmedikation gefunden wird, die bekanntermassen eine Bradykardie verursacht, oder bei einem Rezidiv muss die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Sehstörungen
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Sehstörungen als Nebenwirkung auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Sehbeschwerden zu melden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden sollten eine augenärztliche Untersuchung und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte CPK-Werte auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -verhärtungen oder -schwäche zu melden. Die CPK-Werte sollten während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Je nach dem Schweregrad der Erhöhung der CPK-Werte und je nach damit einhergehenden Muskelschmerzen oder -schwäche sollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Pankreasenzym-Werte
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sollten während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Je nach dem Schweregrad der Abweichungen der Laborwerte sollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Erhöhungen der Leberenzymwerte (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase) und Bilirubin auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion einschliesslich AST, ALT und Gesamtbilirubin sollte vor Beginn der Behandlung mit Alunbrig und dann während der ersten 3 Behandlungsmonate alle 2 Wochen untersucht werden. Danach sollte die Überwachung periodisch durchgeführt werden. Je nach dem Schweregrad der Abweichungen der Laborwerte sollte die Behandlung unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Hyperglykämie
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte Blutzuckerwerte auf. Der Nüchternblutzucker sollte vor Beginn der Behandlung mit Alunbrig untersucht und danach regelmässig überwacht werden. Eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln sollte nach Bedarf eingeleitet oder optimiert werden. Wenn der Blutzuckerspiegel auch bei optimaler medizinischer Behandlung nicht angemessen eingestellt werden kann, sollte Alunbrig solange abgesetzt werden, bis die angestrebte Einstellung des Blutzuckerwerts erreicht ist; anschliessend kann eine wie in Tabelle 1 beschriebene Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
Die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig erhöht werden (siehe «Interaktionen»).
Die Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann (siehe «Interaktionen»).
Lichtempfindlichkeit und Lichtdermatose
Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, trat Lichtempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Alunbrig und für mindestens 5 Tage nach Beendigung der Behandlung längere Sonnenexposition zu vermeiden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Freien einen Hut und Schutzkleidung zu tragen sowie einen Breitband-Ultraviolett A (UVA)/ Ultraviolett B (UVB)-Sonnenschutz und einen Lippenbalsam (LSF ≥30) zu verwenden, um sich vor einem möglichen Sonnenbrand zu schützen. Bei schweren Lichtempfindlichkeitsreaktionen (≥ Grad 3) sollte Alunbrig bis zur Erholung auf den Ausgangswert ausgesetzt werden. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Embryo-fötale Toxizität
Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Alunbrig bei der Anwendung bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen kann (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen, die Alunbrig erhalten, sollten auf das potentielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Lactose
Alunbrig enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Wirkung anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Brigatinib
Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
CYP3A4-Inhibitoren
In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP3A4/5 ist. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von mehreren 200-mg-Dosen Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zweimal täglich, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib die Cmax von Brigatinib um 21 %, die AUC0-INF um 101 % (auf das 2-Fache) und die AUC0-120 um 82 % (auf das 1,82-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte 90-mg-Brigatinib-Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf bestimmte antivirale Medikamente (z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Voriconazol) und Nefazodon sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig um ca. 50 % reduziert werden (z.B. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg). Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des starken CYP3A-Inhibitors toleriert wurde.
Moderate CYP3A-Inhibitoren (z.B. Diltiazem und Verapamil) können die AUC von Brigatinib um ungefähr 40 % erhöhen, auf Simulationen mit einem physiologischen pharmakokinetischen Modell basierend. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren mit Alunbrig sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig ungefähr 40% (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Inhibitors toleriert wurde.
Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
CYP3A-Induktoren
Bei gesunden Probanden führte die mehrfache gleichzeitige Gabe von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von 180 mg Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 60 %, der AUC0-INF um 80 % (auf das 0,2-Fache) und der AUC0-120 um 80 % (auf das 0,2-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte Dosis von 180 mg Brigatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Phenobarbital und Johanniskraut, sollte vermieden werden.
Mit Simulationen eines physiologisch-basiertem pharmakokinetischen Modells konnte gezeigt werden, dass moderate CYP3A-Induktoren die AUC von Brigatinib um ungefähr 50 % verringern können. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Etravirin und Nafcillin, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Induktoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig nach 7 Behandlungstagen mit der gegenwärtig vertragenen Dosis Alunbrig in 30 mg Schritten bis zu maximal der zweifachen Dosis Alunbrig, die vor der Gabe des moderaten CYP3A Induktors vertragen wurde, gesteigert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Induktors, sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Induktors toleriert wurde.
Andere Interaktionen
CYP2C8-Inhibitoren
In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP2C8 ist. Bei gesunden Probanden führte die mehrmalige gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib bezogen auf 90 mg allein verabreichtem Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 41 % (auf das 0,59-Fache), der AUC0-INF um 12 % (auf das 0,88-Fache) und der AUC0-120 um 15 % (auf das 0,85-Fache). Die Auswirkungen von Gemfibrozil auf die Pharmakokinetik von Brigatinib sind klinisch nicht bedeutsam, wobei der zugrunde liegende Mechanismus für die verringerte Exposition von Brigatinib unbekannt ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung von Alunbrig empfohlen.
P-gp- und BCRP-Inhibitoren
Brigatinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Angesichts der hohen Löslichkeit und hohen Gewebegängigkeit von Brigatinib wird nicht erwartet, dass die Hemmung von P-gp und BCRP zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der systemischen Exposition von Brigatinib führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung für Alunbrig empfohlen.
Inhibitoren anderer Transporter
Brigatinib ist kein Substrat der organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3), organischen Anionen-Transporter (OAT1, OAT3), organischen Kationen-Transporter (OCT1, OCT2), Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine (MATE1, MATE2K) oder der Gallensalzexportpumpe (BSEP).
Wirkung von Brigatinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
CYP3A-Substrate
In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass Brigatinib ein Induktor von CYP3A4 ist. Bei Krebspatienten verringerte die gleichzeitige Verabreichung von mehreren 180 mg-Tagesdosen von Alunbrig mit einer oralen Einzeldosis von 3 mg Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, die Cmax von Midazolam um 16% (auf das 0.84-Fache), die AUC0-INF um 26% (auf das 0.74-Fache) und die AUC0-last um 30% (auf das 0.70-Fache) im Vergleich zu einer allein verabreichten oralen Dosis von 3 mg Midazolam. Brigatinib verringert die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Chinidin, Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, hormonale Kontrazeptiva) vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann.
Alunbrig kann auch andere Enzyme und Transportsysteme (z.B. CYP2C, P-gp) über die gleichen Mechanismen induzieren, die für die Induktion von CYP3A verantwortlich sind (z.B. Pregnan-X-Rezeptor-Aktivierung).
Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung
Transportersubstrate ( P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, und MATE2K)
Brigatinib wirkt in vitro inhibierend auf P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 und MATE2K. Daher könnte Brigatinib bei gleichzeitiger Anwendung potenziell die Konzentrationen von Substraten dieser Transporter erhöhen. Patienten sollten engmaschig überwacht werden, wenn Alunbrig zusammen mit Substraten dieser Transporter mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexate) verabreicht wird.
Andere Interaktionen
Andere Transportersubstrate
Basierend auf in-vitro-Daten verursachte Brigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 oder BSEP.
Andere CYP-Substrate
Basiered auf in-vitro-Daten verursachte Brigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5.
Schwangerschaft, Stillzeit
Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Alunbrig behandelt werden, sollte angeraten werden, nicht schwanger zu werden. Männern, die mit Alunbrig behandelt werden, sollte angeraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund des Gentoxizitätspotentials müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Präklinische Daten»).
Schwangerschaft
Basierend auf tierexperimentellen Studien mit Brigatinib (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») und dessen Wirkmechanismus kann Alunbrig bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Alunbrig bei Schwangeren vor. Alunbrig darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass die Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der werdenden Mutter erforderlich ist. Wenn Alunbrig während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Brigatinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Alunbrig und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Alunbrig auf die Fertilität von Menschen vor. Die Ergebnisse von Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe deuten darauf hin, dass Alunbrig bei Männern zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der beobachteten Nebenwirkungen von Sehstörungen, Schwindelgefühl oder Müdigkeit, ist jedoch beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil beruht auf der Analyse von 274 Patienten, die in den Studien ALTA 1L, ALTA und Studie 101 eingeschlossen wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) bei Patienten, die mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte (68%), erhöhte CPK-Werte (64%), Hyperglykämie (61%), erhöhte Lipase-Werte (54%), Hyperinsulinämie (53%), Diarrhö (49%), erhöhte ALT-Werte (49%), erhöhte Amylase (47%), Anämie (47%), Übelkeit (40%), Erschöpfung (40%), Hypophosphatämie (39%), verringerte Lymphozytenzahl (39%), Husten (38%), erhöhte alkalische Phosphatase (37%), Hautausschlag (37%), verlängerte aPTT (36%), Myalgie (34%), Kopfschmerz (33%), Hypertonie (30%), verminderte Leukozytenzahl (28%), Dyspnoe (27%) und Erbrechen (26%).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 43% der mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %), die unter Alunbrig in der empfohlenen Dosierung auftraten und nicht mit einer Tumorprogression assoziiert waren, waren Pneumonie, Pneumonitis, Dyspnoe und Pyrexie.
Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Alunbrig in der empfohlenen Dosis auftraten und zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 32,8% der Patienten auf. Bei diesen Patienten mit einer toxizitätsbedingten Dosisreduktion wurde kein nachteiliger Einfluss auf die Wirksamkeit beobachtet.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die im empfohlenen Dosierungsschema gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt und nach Systemorganklasse, bevorzugter Bezeichnung und Häufigkeit aufgegliedert. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 3: Bei Patienten, die mit Alunbrig in der 180-mg-Dosierung (N = 274) behandelt wurden, gemeldete Nebenwirkungen (gemäss CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] Version 4.03)
Systemorganklasse | Häufigkeitskategorie | Unerwünschte Wirkungen† Aller Schweregrade | Unerwünschte Wirkungen Grad 3-4 |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Sehr häufig | Pneumoniea,b (15 %) Infektionen der oberen Atemwege (12 %) | |
Häufig | | Pneumoniea |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Anämie (47 %) Lymphozytenzahl vermindert (39 %) aPTT verlängert (36 %) Leukozytenzahl vermindert (28 %) Neutrophilenzahl vermindert (11 %) | Lymphozytenzahl vermindert |
Häufig | Thrombozytenzahl vermindert | aPTT verlängert Anämie |
Gelegentlich | | Neutrophilenzahl vermindert |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | Hyperglykämie (61 %) Hyperinsulinämiec (53 %) Hypophosphatämie (39 %) Hypomagnesiämie (22 %) Hyperkalzämie (21 %) Hyponatriämie (20 %) Hypokaliämie (19 %) Appetit vermindert (17 %) | |
Häufig | | Hypophosphatämie Hyperglykämie Hyponatriämie Hypokaliämie Appetit vermindert |
Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | Schlaflosigkeit | |
Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Kopfschmerzd (33 %) Periphere Neuropathiee (20 %) Schwindelgefühl (15 %) | |
Häufig | Eingeschränktes Erinnerungsvermögen Geschmacksstörung | Kopfschmerzd Periphere Neuropathiee |
Gelegentlich | | Schwindelgefühl |
Augenerkrankungen | Sehr häufig | Sehstörungenf (14 %) | |
Häufig | | Sehstörungenf |
Herzerkrankungen | Häufig | Bradykardieg QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm Tachykardieh Palpitationen | QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm |
Gelegentlich | | Bradykardieg |
Gefässerkrankungen | Sehr häufig | Hypertoniei (30 %) | Hypertoniei |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr häufig | Husten (38 %) Dyspnoej (27 %) | |
Häufig | Pneumonitisk | Pneumonitisk Dyspnoej |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Lipase erhöht (54 %) Diarrhö (49 %) Amylase erhöht (47 %) Übelkeit (40 %) Erbrechen (26 %) Abdominalschmerzl (22 %) Obstipation (21 %) Stomatitism (12 %) | Lipase erhöht |
Häufig | Trockener Mund Dyspepsie Blähungen | Amylase erhöht Übelkeit Abdominalschmerzl Diarrhö |
Gelegentlich | Pankreatitis | Erbrechen Stomatitism Dyspepsie Pankreatitis |
Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr häufig | AST erhöht (68 %) ALT erhöht (49 %) Alkalische Phosphatase erhöht (37 %) | |
Häufig | Laktatdehydrogenase im Serum erhöht Hyperbilirubinämie | ALT erhöht AST erhöht Alkalische Phosphatase erhöht |
Gelegentlich | | Hyperbilirubinämie |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig | Ausschlagn (37 %) Prurituso (17 %) | |
Häufig | Trockene Haut Lichtempfindlichkeitsreaktion | Ausschlagn Lichtempfindlichkeitsreaktion |
Gelegentlich | | Trockene Haut Prurituso |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr häufig | CPK im Blut erhöht (64 %) Myalgiep (34 %) Arthralgie (18 %) | CPK im Blut erhöht |
Häufig | Muskuloskelettale Brustschmerzen Schmerzen in den Extremitäten Muskuloskelettale Steifigkeit | |
Gelegentlich | | Schmerzen in den Extremitäten Muskuloskelettale Brustschmerzen Myalgiep |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr häufig | Kreatinin im Blut erhöht (21 %) | |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Erschöpfungq (40 %) Ödemer (18 %) Pyrexie (14 %) | |
Häufig | Nicht-kardialer Brustschmerz Beschwerden im Brustkorb Schmerzen | Erschöpfungq |
Gelegentlich | | Pyrexie Ödemer Nicht-kardialer Brustschmerz |
Untersuchungen | Häufig | Cholesterin im Blut erhöhts Gewicht vermindert | |
Gelegentlich | | Gewicht vermindert |
† Die Häufigkeiten von UAW-Termini für Veränderungen von chemischen und hämatologischen Laborwerten wurden anhand der Häufigkeit pathologischer Laborveränderungen gegenüber dem Ausgangswert bestimmt. a Einschliesslich atypischer Pneumonie, Pneumonie, Aspirationspneumonie, Pneumonie durch Kryptokokken, Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der unteren Atemwege, Infekte der Lunge b Einschliesslich Ereignisse vom Schweregrad 5 c Grad nicht zutreffend d Einschliesslich Kopfschmerzen, Nebenhöhlenkopfschmerzen, kranielle Beschwerden, Migräne, Spannungskopfschmerzen e Einschliesslich Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, periphere motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Brennen, postherpetische Neuralgie f Einschliesslich verändertem räumlichen Sehen, Katarakt, erworbene Farbenblindheit, Doppeltsehen, Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, Makulaödem, Photophobie, Photopsie, Netzhautödem, verschwommenes Sehen, verringerte Sehschärfe, Gesichtsfeldeinschränkungen, Sehbehinderung, Glaskörperablösung, Mouches volantes, Amaurosis fugax g Einschliesslich Bradykardie, Sinusbradykardie h Einschliesslich Sinustachykardie, Tachykardie, Vorhoftachykardie, Herzfrequenz erhöht i Einschliesslich Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie, Hypertonie, sysstolische Hypertonie j Einschliesslich Dyspnoe, Belastungsdyspnoe k Einschliesslich interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis l Einschliesslich abdominale Beschwerden, Blähungen, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, epigastrische Beschwerden m Einschliesslich Stomatitis aphtosa, Stomatitis, aphthöse Geschwüre, Geschwüre im Mund, Blasenbildung in der Mundschleimhaut n Einschliesslich akneiforme Dermatitis, Erythem, exfoliativer Ausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, fleckiger Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Dermatitis, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, generalisiertes Erythem, follikulärer Hautausschlag, Urtikaria, Medikamentenausschlag, toxischer Hautausschlag o Einschliesslich Pruritus, allergischer Pruritus, Pruritus generalisiert, genitaler Pruritus, vulvovaginaler Pruritus p Einschliesslich muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen, Muskelzuckungen, muskuloskelettale Beschwerden q Einschliesslich Asthenie, Erschöpfung r Einschliesslich Augenlidödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, periorbitale Ödeme, Schwellung der Gesichtshaut, generalisierte Ödeme, periphere Schwellung, Angioödem, Lippenschwellung, Schwellung um die Augenhöhle, Hautschwellung, Schwellung des Augenlids s Einschliesslich Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Pulmonale Nebenwirkungen
In der Studie ALTA 1L traten bei 2,9 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 8 Tagen) ILD/Pneumonitis aller Schweregrade auf; bei 2,2 % handelte es sich um ILD/Pneumonitis vom Schweregrad 3–4. Letal verlief die ILD/Pneumonitis in keinem Fall. Bei 3,7 % der Patienten trat ausserdem später im Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf.
In der ALTA-Studie traten bei 6,4 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 9 Tagen, medianer Beginn: 2 Tage) pulmonale Nebenwirkungen aller Schweregrade auf, einschliesslich ILD/Pneumonitis, Pneumonie und Dyspnoe; 2,7 % der Patienten hatten pulmonale Nebenwirkungen Grad 3 und 4, und bei einem Patienten (0,5 %) trat eine letale Pneumonie auf. Nach pulmonalen Nebenwirkungen Grad 1 und 2 wurde die Behandlung mit Alunbrig entweder unterbrochen und dann wieder aufgenommen oder die Dosis wurde reduziert. Frühe pulmonale Nebenwirkungen traten auch in einer Dosiseskalationsstudie auf (n = 137) (Studie 101), einschliesslich dreier Fälle mit letalem Ausgang (Hypoxie, akutes Atemnotsyndrom und Pneumonie). Darüber hinaus trat bei 2,3 % der ALTA-Patienten im späteren Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf, die bei 2 Patienten Grad 3 erreichte (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
In der ALTA-Studie traten bei 13,5 % der Patienten ≥65 Jahre frühe pulmonale Nebenwirkungen auf, verglichen mit 4,2 % der Patienten <65 Jahre.
Hypertonie
Bei 30 % der Patienten, die mit Alunbrig in der Dosierung von 180 mg/Tag behandelt wurden, trat eine Hypertonie auf; bei 11 % vom Schweregrad 3. Eine Dosisverringerung aufgrund von Hypertonie wurde bei 1,5 % der mit dem 180-mg-Dosisschema behandelten Patienten vorgenommen. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck stieg bei allen Patienten im Laufe der Zeit an (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bradykardie
Bei 8,4 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, trat eine Bradykardie auf.
Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute traten bei 8,4 % der Patienten unter 180 mg auf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehstörungen
Bei 14 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form von Sehstörungen auf. Dabei handelte es sich auch um 3 Nebenwirkungen (1,1 %) vom Schweregrad 3, einschliesslich Makulaödem und Katarakt.
Bei zwei mit 180 mg behandelten Patienten (0,7 %) wurde eine Dosisverringerung aufgrund von Sehstörungen vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Periphere Neuropathie
Bei 20 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form einer peripheren Neuropathie auf. Bei 33 % der Patienten verschwanden diese Nebenwirkungen wieder. Die mediane Dauer dieser Nebenwirkungen betrug 6,6 Monate mit einer maximalen Dauer von 28,9 Monaten.
Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)
In den Studien ALTA 1L und ALTA traten bei 64 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, erhöhte CPK-Werte auf. Die Inzidenz erhöhter CPK-Werte Grad 3 und 4 betrug 18 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der CPK-Erhöhungen betrug 28 Tage.
Bei 10 % der mit 180 mg behandelten Patienten wurde eine Dosisverringerung aufgrund von erhöhten CPK-Werten vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhte Pankreasenzym-Werte
Bei 47 % bzw. 54 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase bzw. Lipase auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der Amylase- bzw. Lipase-Werte 7,7 % bzw. 15 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Amylase- und Lipase-Erhöhung betrug 16 bzw. 29 Tage.
Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der Lipase- bzw. Amylase-Werte wurde bei 4,7 % bzw. 2,9 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhte Leberenzym-Werte
In der ALTA-Studie traten bei 49 % bzw. 68 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, Erhöhungen der ALT bzw. AST auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der ALT bzw. AST-Werte 4,7 % bzw. 3,6 %.
Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der ALT- bzw. AST-Werte wurde bei 0,7 % bzw. 1,1 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hyperglykämie
Bei 61 % der Patienten trat eine Hyperglykämie auf. Bei 6,6 % handelte es sich um eine Hyperglykämie vom Schweregrad 3.
Bei keinem Patienten wurden Dosisverringerungen aufgrund Hyperglykämie vorgenommen.
Lichtempfindlichkeit
Lichtempfindlichkeit wurde bei 3,6 % der Patienten berichtet, die mit Alunbrig in der 180 mg Dosierung behandelt wurden. Lichtempfindlichkeit des Grades 3-4 trat bei 1,1 % der Patienten auf.
Eine Dosisreduktion aufgrund von Lichtempfindlichkeit trat bei zwei Patienten (0,7 %) auf, die mit Alunbrig in der 180 Dosierung behandelt wurden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Alunbrig. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») und eine angemessene unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01ED04
Wirkungsmechanismus
Brigatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen ALK, c-ros oncogene 1 (ROS1) und den Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) gerichtet ist. In in-vitro- und in-vivo-Assays hemmte Brigatinib die Autophosphorylierung von ALK sowie die ALK-vermittelte Phosphorylierung des nachgelagerten Signalproteins STAT3.
Brigatinib inhibierte die in-vitro-Proliferation von Zelllinien, die EML4-ALK- und NPM-ALK-Fusionsproteine exprimierten, und zeigte eine dosisabhängige Hemmung von EML4-ALK-positivem NSCLC-Xenotransplantat-Wachstum bei Mäusen. Brigatinib hemmte die in-vitro- und in-vivo-Lebensfähigkeit von Zellen, die mutierte Formen von EML4-ALK exprimierten, welche mit einer Resistenz gegen ALK-Inhibitoren assoziiert sind, darunter G1202R und L1196M.
Pharmakodynamik
EKG-Befunde
In Studie 101 wurde das QT-Intervall-Verlängerungspotenzial von Alunbrig bei 123 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen nach einmal täglicher Verabreichung von 30 bis 240 mg Brigatinib untersucht. Die maximale mittlere QTcF-Änderung (nach der Fridericia-Methode korrigiertes QT-Intervall) gegenüber dem Ausgangswert betrug weniger als 10 ms. Eine Expositions-QT-Analyse legte keine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls nahe. Die kombinierte Analyse der zulassungsrelevanten klinischen Studien ergab eine QTcF-Verlängerung um >60 ms bei 9,8 % (24/246) der Patienten, und bei 2,8 % (7/246) der Patienten mit einem QTcF <500 ms zu Studienbeginn stieg der QTcF auf >500 ms.
Klinische Wirksamkeit
ALTA 1L
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA 1L) an 275 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zuvor noch keine gegen ALK gerichtete Therapie erhalten haben, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem Test gemäss dem lokalen Versorgungsstandard sowie einem ECOG-Performance-Status von 0–2. Die Patienten durften mit bis zu 1 Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting vorbehandelt sein. Neurologisch stabile Patienten mit behandelten oder unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschliesslich Leptomeninx-Metastasen, konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamentenbedingter Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 180 mg Alunbrig nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg Alunbrig (n = 137) oder zweimal täglich 250 mg Crizotinib oral (n = 138). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und Chemotherapie-Vorbehandlung wegen lokal fortgeschrittener Krankheit oder Metastasierung (ja, nein).
Patienten im Crizotinib-Arm, bei denen eine Krankheitsprogression auftrat, wurde ein Crossover zur Behandlung mit Alunbrig angeboten. Von allen 121 Patienten, die in den Crizotinib-Arm randomisiert wurden, wechselten in der Studie 65 Patienten (54%) zur Behandlung mit Brigatinib.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v1.1) laut Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Gutachterkomitee (BIRC). Weitere vom BIRC evaluierte Endpunkte waren die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR), Zeit bis zum Ansprechen, Krankheitskontrollrate (DCR), intrakranielle ORR, intrakranielles PFS und intrakranielle DOR. Zu den vom Prüfarzt beurteilten Endpunkten zählten PFS und Gesamtüberleben.
Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studie ALTA 1L waren ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich: 27 bis 89 Jahre; 32 % waren 65 Jahre und älter); 59 % kaukasischer und 39 % asiatischer Abstammung; 55 % weiblich; 39 % ECOG PS 0 und 56 % ECOG PS 1, 58 % nie geraucht habende Nichtraucher, 93 % Stadium IV, 96 % mit Adenokarzinom, 30 % mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn, 14 % mit vorhergehender Bestrahlung des Gehirns und 27 % mit vorhergehender Chemotherapie. Lokalisationen extrathorakaler Metastasen waren das Gehirn (30 % der Patienten), die Knochen (31 % der Patienten) und die Leber (20 % der Patienten).
Bei der primären Analyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11 Monaten (Bereich 0 – 20) im Alunbrig-Arm durchgeführt wurde, erreichte die Studie ALTA 1L ihren primären Endpunkt und erbrachte den Nachweis einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS laut BIRC-Urteil. Eine planmässige Interim-Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 24,9 Monaten (Bereich: 0 - 34,1) im Alunbrig-Arm bildete die Grundlage für die Ergebnisse dieser Studie (Tabelle 4).
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-1L-Studie (ITT-Population) - Interim Analyse
Wirksamkeitsparameter | Alunbrig n = 137 | Crizotinib n = 138 |
Mediane Nachbeobachtungszeit (Monate) | 24,9(Bereich: 0–34,1) | 15,2(Bereich: 0,1–36) |
PFS (BIRC) |
Anzahl Patienten mit Ereignis, n (%) | 63 (46 %) | 87 (63 %) |
Krankheitsprogression, n (%) | 56 (40,9 %)a | 82 (59,4 %)b |
Tod des Patienten, n (%) | 7 (5,1 %) | 5 (3,6 %) |
Median (in Monaten) (95-%-KI) | 24 (18,5, NE) | 11 (9,2, 12,9) |
Hazard Ratio (95-%-KI) | 0,49 (0,35, 0,68) |
Log-Rank-p-Wertc | <0,0001 |
BIRC = verblindetes unabhängiges Gutachterkomitee; NE = nicht abschätzbar; KI = Konfidenzintervall a einschliesslich 2 Patienten mit palliativer Bestrahlung des Gehirns b einschliesslich 8 Patienten mit palliativer Bestrahlung des Gehirns c stratifiziert nach Vorliegen von iCNS-Metastasen bei Studienbeginn und vorheriger Chemotherapie wegen lokal fortgeschrittener oder metastasierender Erkrankung für den Log-Rank-Test bzw. Cochran-Mantel-Haenszel-Test |
Die PFS-Ergebnisse für Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,25, 95-%-KI: 0,14-0,46, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 18,37-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 5,6 Monate, 95-%-KI: 3,84–9,4) und ohne ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,65, 95-%-KI: 0,44-0,97, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 15,67-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 13 Monate, 95-%-KI: 9,46-21,13) deuteten auf einen therapeutischen Benefit von Alunbrig gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hin.
In der finalen Analyse betrug die bestätigte ORR durch BIRC 74,5 % (102/137) für Alunbrig und 62,3% (86/138) für Crizotinib (p-Wert = 0,0330). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 24,1 % der mit Alunbrig behandelten Patienten und bei 13,0 % der mit Crizotinib behandelten Patienten beobachtet.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit des Alunbrig Arms von 40,4 Monaten, betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) 33,2 Monate (95% - KI: 22,1; NE) im Alunbrig Arm und 13,8 Monate (95% - KI: 10,4; 22,1) im Crizotinib Arm.
Die Daten zum Gesamtüberleben waren bei der finalen Analyse noch nicht reif. Insgesamt waren 92 Patienten verstorben, 41 (29,9%) im Alunbrig Arm und 51 (37.0%) im Crizotinib Arm (Hazard Ratio = 0.81 [95% CI: 0.53, 1.22]).
Die Dauer des intrakraniellen Ansprechens wurde vom Tag des ersten intrakraniellen Ansprechens bis zur intrakraniellen Krankheitsprogression (neue Läsionen, Wachstum intrakranieller Target-Läsionen um ≥20 % gegenüber dem geringsten Längendurchmesser, oder eindeutige Progression von intrakraniellen Non-Target-Läsionen) oder Tod gemessen.
Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die vom BIRC bestätigte intrakranielle ORR zum Zeitpunkt der interim Analyse 77,8 % (14/18) für Alunbrig und 26,1 % (6/23) für Crizotinib (p-Wert = 0,0014). Ein vollständiges Ansprechen war bei 27,8 % der mit Alunbrig und keinem der mit Crizotinib behandelten Patienten zu verzeichnen. Die intrakranielle mediane DOR wurde bei Alunbrig nicht erreicht (95-%-KI: 5,7, –nicht berechenbar); bei Crizotinib betrug sie 9,2 Monate (95-%-KI: 3,9; 9,2).
ALTA
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA) an 222 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC, bei denen es unter Crizotinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem validierten Test, ECOG-Performance-Status von 0–2, und vorausgegangener Chemotherapie. Darüber hinaus wurden Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen, sofern diese neurologisch stabil waren und keine steigenden Kortikosteroiddosen benötigten. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder medikamentenbedingter Pneumonitis wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 90 mg Alunbrig (90-mg-Arm; n = 112) oder einmal täglich 180 mg nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg (180-mg-Arm; n = 110). Die mediane Nachuntersuchungsdauer im 180-mg-Arm betrug 28,3 Monate. Die Randomisierung wurde hinsichtlich Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und dem besten vorherigen Ansprechen auf die Behandlung mit Crizotinib (vollständiges oder teilweises Ansprechen, jedes andere Ansprechen/unbekannt) stratifiziert.
Primärer Endpunkt war die bestätigte objektive Gesamtansprechrate (ORR) laut Prüfarzturteil gemäss RECIST v1.1. Zu den weiteren Endpunkten gehörten die von einem unabhängigen Gutachterkomitee (IRC) bestätigte ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechdauer (DOR), das Gesamtüberleben und die intrakranielle ORR sowie die intrakranielle DOR, jeweils durch ein IRC bewertet.
Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der ALTA-Studie waren ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 18 bis 82 Jahre; 23 % waren 65 Jahre und älter); 67 % kaukasischer und 31 % asiatischer Abstammung; 57 % weiblich; 34 % ECOG PS 0, 58 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2; 1 % fehlender ECOG-Status; 60 % nie geraucht habende Nichtraucher, 35 % ehemalige Raucher, 5 % Raucher, 98 % Stadium IV, 97 % mit Adenokarzinom und 74 % mit vorhergehender Chemotherapie. Die häufigsten Lokalisationen extrathorakaler Metastasierung waren mit 69 % das Gehirn (von denen 62 % eine vorherige Bestrahlung des Gehirns erhalten hatten), in 39 % das Skelett und in 26 % der Fälle die Leber.
Die Wirksamkeitsergebnisse des 180-mg-Arms der ALTA-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-Studie des 180-mg-Arms† (N=110)
Wirksamkeitsparameter | Beurteilung durch den Prüfarzt | IRC-Beurteilung |
Objektive Ansprechrate |
(%) | 57 % | 56 % |
KI‡ | (46, 68) | (47, 66) |
Zeit bis zum Ansprechen |
Median (Monate) | 1,9 | 1,9 |
Ansprechdauer |
Median (Monate) | 13,8 | 15,7 |
95-%-KI | (10,8, 17,6) | (13,6, 22,1) |
KI = Konfidenzintervall;
† Arm einmal täglich 180 mg mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg
‡ Das Konfidenzintervall der vom Prüfarzt bewerteten ORR beträgt 97,5 % und bei der vom IRC bewerteten ORR 95 %.
Das mediane PFS laut IRC-Beurteilung betrug bei den mit 180 mg Alunbrig behandelten Patienten 16,7 Monate (95-%-KI: 11,6, 21,4). Die mediane Gesamtüberlebenszeit dieser Patienten betrug 40,6 Monate (95-%-KI: 32,5, NE) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 43,1 %.
Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen gemäss RECIST 1.1 zu Studienbeginn betrugen die intrakranielle ORR und intrakranielle Krankheitskontrollrate im 180-mg-Arm 67 % (95-%-KI: 41, 87) bzw. 83 % (95-%-KI: 59, 96) (N = 18). Die mediane Dauer des intrakraniellen Ansprechens betrug bei diesen Patienten 16,6 Monate (95-%-KI: 3,7, NE).
Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakranielle Krankheitskontrollrate 86,5 % (95-%-KI: 77, 93) im 180-mg-Arm (n = 74).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Alunbrig eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Lungenkarzinomen (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) gewährt (zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Pharmakokinetik
Absorption
Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis Brigatinib (30–240 mg) betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) 1–4 Stunden. Nach einer Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich von 60–240 mg einmal täglich dosisproportional. Bei wiederholter Einnahme wurde eine mässige Akkumulation beobachtet (mittleres geometrisches Akkumulationsverhältnis: 1,9 bis 2,4). Die geometrische mittlere Cmax von Brigatinib im Steady State in Dosen von einmal täglich 90 mg und 180 mg betrug 552 bzw. 1'452 ng/ml, und die entsprechende AUC0-τ betrug 8'165 bzw. 20'276 h∙ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporterproteine P-gp und BCRP.
Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand die Cmax von Brigatinib um 13 %, ohne dass sich dies auf die AUC auswirkte.
Distribution
Brigatinib war moderat an humane Plasmaproteine gebunden (91 %), wobei die Bindung nicht konzentrationsabhängig war. Das Blut:Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,69. Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Brigatinib im Steady State 307 l, was auf eine mässige Verteilung im Gewebe hinweist.
Metabolismus
In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib bevorzugt durch CYP2C8 und CYP3A4 und in deutlich geringerem Masse durch CYP3A5 verstoffwechselt wird.
Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib an gesunde Probanden waren die N-Demethylierung und die Cystein-Konjugation die beiden wichtigsten Stoffwechselwege für die Clearance. Im Urin und Stuhl wurden zusammengenommen 48 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, 27 % als N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) und 9,1 % als Brigatinib-Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächliche zirkulierende radioaktive Komponente (92 %), zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären Metaboliten. Bei Patienten betrug die Plasma-AUC von AP26123<10 % der Brigatinib-Exposition im Steady State. In in-vitro-Kinase- und -Zellassays zeigte der Metabolit AP26123 eine etwa 3-mal weniger potente Hemmung der ALK als Brigatinib.
Elimination
Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 8,9 l/h und die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden.
Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine einzelne orale 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib gegeben wurde, wurden 65 % der verabreichten Dosis im Stuhl und 25 % im Urin detektiert. Unverändertes Brigatinib stellte 41 % bzw. 86 % der gesamten Radioaktivität in Stuhl und Urin dar, der Rest waren Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Brigatinib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 6) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, n = 6) untersucht. Die Pharmakokinetik von Brigatinib war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung vergleichbar. Die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils lag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion 37 % höher (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie lag die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) um 92 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse wiesen auf eine ähnliche Pharmakokinetik von Brigatinib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=190) und bei Patienten mit leichter (n=209) oder mittelschwerer (n=44) Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) hin.
Ethnische Abstammung und Geschlecht
In populationspharmakokinetischen Analysen wurden keine Effekte der ethnischen Abstammung sowie des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Brigatinib gefunden.
Alter, Körpergewicht und Albumin-Konzentration
In populationspharmakokinetische Analysen wurden keine klinisch bedeutsamen Effekte des Körpergewichts, Alters und der Albuminkonzentration auf die Pharmakokinetik von Brigatinib gefunden.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Studien zur Sicherheitspharmakologie von Brigatinib zeigten Potenzial für unerwünschte Wirkungen auf die Lunge (veränderte Respirationsrate unter 1- bis 2-facher humantherapeutischer Cmax), kardiovaskuläre Effekte (veränderter Puls und Blutdruck unter der 0,5-fachen humantherapeutischen Cmax) sowie renale Effekte (verminderte Nierenfunktion unter der 1- bis 2,5-fachen humantherapeutischen Cmax), jedoch keine Anzeichen einer QT-Verlängerung oder neurofunktioneller Auswirkungen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit möglicher klinischer Relevanz, die bei Tieren im humantherapeutischen Expositionsbereich beobachtet wurden, betrafen folgende Organsysteme: Gastrointestinaltrakt, Knochenmark, Augen, Hoden, Leber, Niere, Knochen und Herz. Diese Effekte waren, mit Ausnahme der Wirkungen auf Augen und Hoden, im Allgemeinen während der dosierungsfreien Intervalle reversibel.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Lungenveränderungen (schaumhaltige Alveolarmakrophagen) bei Affen bei Anwendung der ≥0,2-fachen humantherapeutischen AUC beobachtet; diese waren jedoch nur sehr gering ausgeprägt und ähnlich denen, die in der Kontrollgruppe unbehandelter Affen beschrieben wurden, und es gab auch keine klinischen Anzeichen von Atemnot bei diesen Affen.
Gentoxizität und Kanzerogenität
Brigatinib zeigte in vitro im bakteriellen Ames-Test oder im Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen kein gentoxisches Potential, erhöhte jedoch in vivo geringfügig die Anzahl der Mikronuklei im Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleusinduktion war eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenizität). Dieser Effekt wurde ab einer Dosis beobachtet, die etwa dem Zweifachen der humantherapeutischen Exposition durch 180 mg einmal täglich entspricht.
Kanzerogenitätsstudien wurden mit Brigatinib nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Tierstudien zu Untersuchung von Effekten auf die Fertilität durchgeführt. In den Toxizitätsstudien wurde Hodentoxizität beobachtet. Bei Ratten wurden ein geringeres Gewicht von Hoden, Samenbläschen und Prostatadrüsen sowie eine tubuläre Degeneration des Hodens festgestellt. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls nicht reversibel. Bei Affen wurden eine verringerte Grösse der Hoden zusammen mit mikroskopischen Anzeichen einer Hypospermatogenese beobachtet. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls reversibel. Insgesamt traten diese Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen bei einer Exposition von ≥0,2-facher AUC (beobachtet bei Patienten nach 1 mal täglich 180 mg) auf. In allgemeinen toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Effekte an weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet.
In einer embryonal-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten tägliche Dosen von Brigatinib während der Organogenese verabreicht wurden, wurden dosisabhängige Skelettanomalien bei einer Exposition beobachtet, die etwa dem 0,7-fachen der humanen AUC unter der einmal täglichen 180-mg-Dosis entsprach. Die Ergebnisse zeigten Embryoletalität, geringeres fetales Wachstum und Skelettanomalien.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
66738 (Swissmedic)
Packungen
Alunbrig 30 mg: Schachtel mit 28, 56 oder 112 Filmtabletten (Schachtel mit 56 und 112 Filmtabletten derzeit nicht im Handel) [A].
Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 oder 28 Filmtabletten [A].
Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 28 Filmtabletten [A].
Alunbrig ist für die Initiierung der Behandlung als Bündelpackung erhältlich. Jede Bündelpackung besteht aus einer Aussenschachtel, die zwei Innenschachteln mit folgendem Inhalt enthält:
Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 Filmtabletten [A].
Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 21 Filmtabletten [A].
Zulassungsinhaberin
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Stand der Information
Juni 2023