Information for healthcare professionals Print


Lynparza® 100 mg/150 mg Filmtabletten

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Olaparibum

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso obducto

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg bzw. 150 mg Olaparib.

Lynparza 100 mg Filmtabletten sind (dunkel)gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung «OP 100».

Lynparza 150 mg Filmtabletten sind grün/graue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung «OP 150».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovarialkarzinom:

Neu diagnostizierte Patientinnen

Monotherapie

Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit BRCA-mutiertem fortgeschrittenem (FIGO Stadium III und IV) high-grade serösem Ovarialkarzinom im Anschluss an eine (neo)adjuvante platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.

Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Lynparza Filmtabletten, in Kombination mit Bevacizumab (Bevacizumab Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»), sind indiziert als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III und IV) high-grade serösem Ovarialkarzinom bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission im Anschluss an eine mit Bevacizumab kombinierte Platin-Taxan-haltige Erstlinien-Chemotherapie und deren Ovarialkarzinom eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufweist (HRD Testung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patientinnen mit platin-sensitivem Rezidiv

Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, platin-sensitivem rezidiviertem high-grade serösem Ovarialkarzinom im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.

Mammakarzinom

Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem HER2-negativem Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation, die zuvor mit Anthracyclin und einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder metastasierter Situation behandelt wurden. Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollen unter angemessener vorangehender endokriner Therapie einen Progress gezeigt haben, oder für eine endokrine Behandlung als ungeeignet angesehen werden.

Adenokarzinom des Pankreas

Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit gBRCA-Mutation, deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Prostatakarzinom

Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit einem New Hormonal Agent fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lynparza muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Lynparza Tabletten (100 mg und 150 mg) dürfen nicht Milligramm per Milligramm durch Lynparza Kapseln (50 mg) ersetzt werden aufgrund von Unterschieden in der Dosierung und der Bioverfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Darreichungsform müssen daher eingehalten werden.

Bei Indikationen mit vorausgesetztem Nachweis schädigender oder mutmasslich schädigender BRCA-Mutationen

Der BRCA-Genmutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden (BRCA = breast cancer susceptibility gene).

Ovarialkarzinom neu diagnostiziert, nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie (Monotherapie):

Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin eine (am Tumorgewebe oder in der Keimbahn nachgewiesene) BRCA-Mutation vorliegt.

Ovarialkarzinom neu diagnostiziert, nach Platin-Taxan-haltiger Erstlinien-Chemotherapie (Kombinationstherapie mit Bevacizumab):

Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität vorliegt. Der Nachweis einer HRD mit genomischer Instabilität muss mit einer validierten Testmethode erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation:

Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass bei Patienten mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom eine Keimbahn BRCA-Mutation (gBRCA) vorliegt.

Metastasiertes Pankreaskarzinom, nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie:

Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom eine Keimbahn BRCA-Mutation (gBRCA) vorliegt.

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC):

Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass eine BRCA Genmutation vorliegt (unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder Keimbahn-DNA) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Patienten, die Lynparza erhalten, sollten zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten (siehe PROfound-Studie in «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Olaparib beträgt 300 mg (zwei 150 mg Filmtabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg pro Tag). Die 100 mg Dosierungsstärke dient ausschliesslich der Dosisanpassung und darf aufgrund einer möglichen höheren Olaparib-Exposition nicht dazu verwendet werden, eine Einzeldosis von 300 mg zu dosieren. Lynparza Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Filmtabletten sollen als Ganzes geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.

Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Die Dosierung von Bevacizumab beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen (gemäss PAOLA-1-Studie, siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit).

Therapiedauer

Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom nach Erstlinien-Chemotherapie:

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom kann die Behandlung mit Lynparza über einen Zeitraum von 2 Jahren bzw. bis zur Tumorprogression fortgesetzt werden. Bei Patientinnen, die sich nach 2 Jahren in kompletter Remission befinden (kein radiologischer Tumornachweis), sollte die Therapie beendet werden. Patientinnen mit nachweisbarer Erkrankung nach 2 Jahren, bei denen nach Meinung des behandelnden Arztes ein weiterer Nutzen durch eine Fortführung der Therapie zu erwarten ist, können auch länger als 2 Jahre behandelt werden.

Bevacizumab kann für eine maximale Dauer von 15 Monaten verabreicht werden (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit).

Rezidiviertes platin-sensitives Ovarialkarzinom, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom, metastasiertes Pankreaskarzinom und metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom:

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der zugrundeliegenden Erkrankung fortzusetzen. Es gibt keine Daten über die Nachbehandlung mit Lynparza nach erfolgtem Rückfall (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Verspätete Dosisgabe

Wurde die Einnahme einer Dosis Lynparza vergessen, ist die nächste normale Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.

Dosisanpassung

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Zur Minderung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen werden bis sich die Beschwerden zurückbilden. Danach kann die Therapie mit gleicher Dosierung fortgeführt werden. Bei wiederholtem Auftreten sollte die Therapie mit Lynparza erneut unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Empfohlen wird eine Dosisanpassung auf 250 mg (eine 150 mg Filmtablette und eine 100 mg Filmtablette) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 500 mg pro Tag).

Sollte eine weitere Dosisanpassung erforderlich sein, wird die Reduktion auf 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg pro Tag) empfohlen.

Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und die Gabe anderweitiger Arzneimittel sollte in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unumgänglich, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 100 mg (eine 100 mg Filmtablette) zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 150 mg (eine 150 mg Filmtablette) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg pro Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31-50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da keine Studien zu Sicherheit und Pharmakokinetik für diese Patienten vorliegen. Lynparza kann bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Lynparza kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A oder B) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification C) wird nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die vorliegenden klinischen Daten zur Anwendung bei Patienten ab 75 Jahren sind begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Lynparza ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologische Toxizität

Bei Patienten, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einem Patienten Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen. Entsprechende hämatologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn die Blutparameter nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza auffällig bleiben.

Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloide Leukämie

Unter Behandlung mit Olaparib wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) und/oder akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen Lynparza abzusetzen und die Patienten entsprechend zu behandeln.

Pneumonitis

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (<1%), die Lynparza erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen. Erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrundeliegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wurde Lynparza in klinischen Studien in Kombination mit anderen Therapien verwendet, wurde teilweise ein tödlicher Ausgang beobachtet. Wenn Patienten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine Abnormität bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und der Patient entsprechend zu behandeln.

Lungenentzündung

In der PROfound-Studie trat eine Lungenentzündung (einschliesslich Aspirationspneumonie) bei 6,6 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus Androgendeprivationstherapie (ADT) erhielten, verglichen mit 3,1 % der Patienten, die New Hormonal Agent (NHA) plus ADT erhielten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.

Lungenembolie

Beim Ovarial- und Prostatakarzinom wurden erhöhte Lungenembolie-Inzidenzraten beobachtet, wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab bzw. ADT verabreicht wurde, im Vergleich zu Bevacizumab Monotherapie bzw. NHA plus ADT.

In der PAOLA-1-Studie wurden venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, im Olaparib/Bevacizumab Arm häufiger (5%) beobachtet als im Placebo/Bevacizumab Arm (2%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, traten bei 7,8 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus ADT erhielten, verglichen mit 3,1 % der Patienten, die in der PROfound-Studie NHA plus ADT erhielten.

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome venöser Thrombosen und Lungenembolien überwacht und entsprechend behandelt werden.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Modulatoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Bei der Anwendung von Lynparza in Kombination mit Bevacizumab muss die Fachinformation von Bevacizumab für weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Klinische Studien zu Olaparib in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen, einschliesslich DNA-schädigenden Substanzen, deuten auf eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven toxischen Wirkung hin. Die für die Monotherapie mit Lynparza empfohlene Dosis eignet sich nicht für eine Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lynparza

Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren

CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Olaparib mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Telaprevir nicht empfohlen. Ebenfalls ist die gleichzeitige Einnahme von Olaparib mit Protease-Inhibitoren, welche durch Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden, nicht empfohlen.

Der gleichzeitige Gebrauch von Olaparib und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol und Verapamil wird nicht empfohlen.

Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Olaparib-Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Des Weiteren wird die Einnahme von Grapefruitsaft während der Olaparib-Therapie nicht empfohlen.

Starke und moderate CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) senkte die Olaparib Cmax um 71% und die AUC um 87%. Aus diesem Grund ist es möglich, dass CYP3A-Induktoren die klinische Wirksamkeit von Olaparib deutlich verringern könnten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Olaparib mit starken Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Carbamezepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Einnahme von Olaparib und moderaten CYP3A-Induktoren wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil wird nicht empfohlen.

Wirkung von Lynparza auf andere Arzneimittel

CYP Interaktionen

Sowohl die Induktion als auch die Inhibition von CYP3A4 wurden in vitro gezeigt, jedoch legen physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen und klinische Daten nahe, dass der Effekt von Olaparib in vivo eine schwache Hemmung des CYP3A ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn entweder sensitive CYP3A Substrate oder Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Simvastatin, Cyclosporin, Ergot Alkaloide, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Olaparib kombiniert werden.

In vitro wurde eine Induktion von CYP1A2 und 2B6 gezeigt, wobei CYP2B6 höchstwahrscheinlich bis zu einem klinisch relevanten Ausmass induziert wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Olaparib daher die Exposition dieser Stoffwechselenzyme gegenüber deren Substraten reduzieren.

Interaktionen von Olaparib mit Transportproteinen

Es wurde gezeigt, dass Olaparib in vitro als Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K agiert. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von Substraten gegenüber OATP1B1 (z.B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statinen und Valsartan), gegenüber OCT1 (z.B. Metformin), gegenüber OTC2 (z.B. Serum Kreatinin), gegenüber OAT3 (z.B. Furosemid und Methodextrat), gegenüber MATE1 (z.B. Metformin und Cisplatin) und gegenüber MATE2K (z.B. Metformin) erhöht. Vor allem ist Vorsicht geboten, wenn Lynparza in Kombination mit Statinen verabreicht wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Olaparib ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.

Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten während der Therapie mit Lynparza schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und das Risiko eines Aborts informiert werden.

Kontrazeption und Schwangerschaftstest

Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Lynparza und über einen Zeitraum von einem Monat nach der letzten Verabreichung eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Vor der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und ein Monat nach der letzten Verabreichung ist bei allen gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest durchzuführen.

Basierend auf Erkenntnissen aus genetischen Toxizitäts- und Reproduktionsstudien in Tieren, müssen männliche Patienten während der Therapie sowie in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau haben. Männliche Patienten dürfen während der Therapie und in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza kein Sperma spenden.

Stillzeit

Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Lynparza an stillende Frauen. Die Ausscheidung von Olaparib in die Milch wurde weder an Tieren noch an stillenden Frauen untersucht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Mütter sollen während der Behandlung mit Lynparza und bis einen Monat nach Erhalt der letzten Dosis nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 2901 Patienten mit soliden Tumoren, welche mit Lynparza als Monotherapie behandelt wurden.

Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 2901 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (32%), Diarrhö (24%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (12%), Anämie (36%), Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (10%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).

Für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich basierend auf Daten von 535 Patienten die folgenden erwähnenswerten Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu Lynparza Monotherapie: höhere Raten unerwünschter Wirkungen von Grad ≥3 (58% vs. 42%), schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (31% vs. 23%) sowie unerwünschter Wirkungen die zum Abbruch (20% vs. 9%), Unterbruch (54% vs. 40%) oder Dosisreduktion (41% vs. 21%) der Behandlung führten. Wesentliche Unterschiede mit höheren Raten für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich für Bluthochdruck (46% vs. 3%; Grad ≥3 19% vs. 1%; schwerwiegend 9% vs. 0%). Darüber hinaus wurden unter der Kombination häufiger Grad ≥3 Schleimhautentzündungen (1.1% vs. 0) und Grad ≥3 Proteinurie (0.9% vs. 0.3%) beobachtet.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Lynparza als Monotherapie berichtet und sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämiea (36%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (14%; Grad ≥3: 5,3%), Thrombozytopeniea (10%, Grad ≥3: 2,6%), Leukozytopeniea (11%; Grad ≥3: 2,6%)

Häufig: Lymphozytopeniea

Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Rasha

Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa, Angioödem*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (22%; Grad ≥3: 0,7%)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,2%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Hustena (15%, Grad ≥3: 0,2%), Dyspnoea (14%; Grad ≥3: 1,4%)

Gelegentlich: Pneumonitisa.

Gefässerkrankungen

Häufig: Lungenembolie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (60%; Grad ≥3: 1,5%), Erbrechen (32%; Grad ≥3: 1,8%), Diarrhö (24%; Grad ≥3: 1,1%) und Dyspepsie (12%; Grad ≥3: keine Angaben)

Häufig: Schmerzen im Oberbauch und Stomatitisa

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten)

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (55%; Grad ≥3: 5,1%)

Häufig: Periphere Ödeme.

a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B-Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert, Lymphopenie und B-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis. Pneumonitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung.

* Nach Markteinführung beobachtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloide Leukämie

MDS/AML trat in klinischen Studien über alle Indikationen hinweg bei Patienten während der Behandlung mit Olaparib und während der anschliessenden Langzeitbeobachtung zum Gesamtüberleben (einschliesslich aktiv erhobener Fälle) mit einer Häufigkeit von <1,5% auf.

Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägern der Keimbahn BRCA-Mutation, und manche Patienten hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie.

Es wurde ein höhere Inzidenz von MDS/AML beobachtet in Patientinnen mit BRCAm platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten und mit der Studientherapie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (Studie SOLO2, mediane Dauer der Olaparib-Exposition 2,3 Jahre). Die MDS/AML-Häufigkeit belief sich während des 5-jährigen Beobachtungszeitraums auf 8,2% in der Olaparib- und auf 4,0% in der Placebo-Gruppe. Im Olaparib-Arm traten 7 (3,6%) der MDS/AML-Fälle während der Behandlung mit und 9 Fälle (4,6%) nach Absetzen von Olaparib auf, während in der Placebo-Gruppe alle Fälle nach dem Absetzen der Studienmedikation berichtet wurden. Patienten, die an MDS/AML erkrankten, wurden zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren mit Lynparza behandelt. Das Risiko an MDS/AML zu erkranken, betrug nach 5-jähriger Beobachtung im Erstlinien-Setting 1,2%, wenn nach einer Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Olaparib über eine Dauer von 2 Jahren verabreicht wurde (Studie SOLO1).

Hämatologische Toxizität

Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (17%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 23% beim Hämoglobinspiegel, 19% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 6% bei der Thrombozytenzahl, 29% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).

Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig oder normal bei Baseline über die obere Normgrenze lag bei ca. 58%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen.

Eine Untersuchung des grossen Blutbilds bei Baseline und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter zu beobachten, die gegebenenfalls eine Dosisunterbrechung bzw. -verringerung und/oder eine weitere Behandlung erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kreatininwert im Blut

In klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE Grad (>ULN bis 1,5 ULN) ca. 77% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 15% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 92% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 7% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.

Übelkeit und Erbrechen

In der Regel wurde Übelkeit sehr früh, bei der Mehrheit der Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza berichtet. In der Regel wurde Erbrechen früh, bei den meisten Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb der ersten beiden Monate der Behandlung mit Lynparza berichtet. Übelkeit und Erbrechen waren meist von vorübergehender Dauer.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt und im Falle einer Überdosierung mit Lynparza ist keine spezielle Behandlung vorgesehen. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XK01

Wirkungsmechanismus

Olaparib ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo.

PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen.

Normalerweise werden diese DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen mit einer direkten oder indirekten Rolle in der HRR) können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mittels HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.

In BRCA-defizienten in vivo Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Neu diagnostiziertes BRCA-mutiertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach (neo)adjuvanter platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie (SOLO1 Studie)

SOLO1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 Tabletten zu 150 mg] zweimal täglich) bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadium III-IV) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) BRCA-mutiertem (BRCAm) Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Im Rahmen der Studie wurden 391 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 260 zu Olaparib und 131 zu Placebo), die sich nach Abschluss einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie in Remission befanden (CR [komplette Remission] oder PR [partielle Remission]). Die Patientinnen wurden nach ihrem Ansprechen auf die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert (CR oder PR). Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von 2 Jahren beziehungsweise bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Bei Patientinnen, die in kompletter klinischer Remission (kein radiologischer Tumornachweis) verblieben, betrug die Maximaldauer der Therapie 2 Jahre. Patientinnen, bei denen Hinweise auf Tumorstabilität vorlagen (kein Nachweis einer Tumorprogression), konnten Lynparza auch länger als 2 Jahre erhalten.

Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder mittels einer zentral oder lokal durchgeführten Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe in einem lokalen Test.

In SOLO1 wiesen 389 Patientinnen eine BRCA-Mutation in der Keimbahn und 2 Patientinnen eine somatische BRCA-Mutation auf.

Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patientinnen waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Behandlungsarm im Allgemeinen ausbalanciert. Das mittlere Alter lag in beiden Armen bei 53 Jahren. Die meisten Patientinnen (78%) wiesen einen Allgemeinzustand von ECOG 0 auf. Alle Patientinnen hatten in der ersten Linie eine platinbasierte Therapie erhalten; 82% bzw. 18% der Patientinnen zeigten ein komplettes bzw. partielles Ansprechen auf die vorangegangene platinbasierte Chemotherapie. 93% der Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Anwendung der platinbasierten Chemotherapie randomisiert. 246 von 391 Patientinnen hatten eine primäre zytoreduktive («debulking») chirurgische Behandlung, während 137 von 391 diese nach neoadjuvanter Chemotherapie erhielten. Die Therapie wurde bei 40% der Patientinnen im Placebo-Arm bzw. bei 15% der Patientinnen im Olaparib-Arm vorzeitig offengelegt, wobei die Entblindung in der Mehrzahl der Fälle nach der ersten Progression erfolgte und damit über die weitere Behandlung entschieden werden konnte.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und Progression – festgestellt durch den Prüfarzt anhand der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 – oder Tod. Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war unter anderem das Gesamtüberleben (OS).

In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25- 0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.

Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie; Olaparib in Kombination mit Bevacizumab (PAOLA-1-Studie)

PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion) mit derjenigen von Placebo plus Bevacizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadium IIIB-IV, FIGO-Klassifikation 1988) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom. In der Studie wurde kein Olaparib-Monotherapie-Arm mitgeführt.

In der Studie wurden 806 Patientinnen (2:1-Randomisierung: 537 Olaparib/Bevacizumab: 269 Placebo/Bevacizumab) randomisiert, bei denen nach Abschluss einer Erstlinienbehandlung mit kombinierter Platin-Taxan-Chemotherapie und Bevacizumab kein Tumor nachweisbar war (no evidence of disease - NED) oder sich in Voll- (CR) oder Teilremission (PR) befanden. Die Patientinnen wurden nach ihrem Behandlungsergebnis auf die Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebnis der zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf die Platin-Taxan-Chemotherapie) und nach dem tBRCAm-Status stratifiziert. Der tBRCAm-Status wurde prospektiv mit einem lokalen Test ermittelt. Während der Erhaltungstherapie führten die Patientinnen die Behandlung mit Bevacizumab fort; die Behandlung mit Lynparza wurde frühestens 3 und spätestens 9 Wochen nach Verabreichung der letzten Chemotherapie-Dosis eingeleitet. Die Behandlung mit Lynparza wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren bzw. bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Patientinnen, die nach Meinung des behandelnden Arztes weiteren Nutzen aus der fortgesetzten Behandlung ziehen konnten, konnten über 2 Jahre hinaus weiterbehandelt werden. Die Behandlung mit Bevacizumab erstreckte sich über insgesamt maximal 15 Monate. Dies schliesst den Zeitraum der Verabreichung zusammen mit der Chemotherapie und während der Erhaltungstherapie ein.

Patienten mit aktiver Herz-Kreislauf-Erkrankung, Anzeichen von Blutungsdiathese oder signifikanter Koagulopathie sowie Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem klinischen Verdacht auf Hirnmetastasen oder Rückenmarkkompression waren von der Studie ausgeschlossen.

Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale zwischen den beiden Armen waren im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 61 Jahren. In beiden Armen hatten die meisten Patientinnen (70%) einen ECOG-Allgemeinzustand von 0, 30% von 1. Bei 86% der Patientinnen war der Primärtumor ein Ovarialkarzinom. Die meisten Patientinnen wurden im FIGO-Stadium IIIC diagnostiziert (63%), 30% hatten eine Erkrankung im Stadium IV. Alle bis auf eine Patientin hatten in der Erstlinie eine Platin-Taxan-Therapie und Bevacizumab erhalten. 51% der Patientinnen hatten eine primäre Debulking-Operation, 42% eine Intervall-Debulking Operation und 7% hatten keine Debulking Operation. Die Patientinnen wurden unabhängig vom Ergebnis der Tumoroperation in die Studie eingeschlossen: 65% der Patientinnen hatten nach einer initialen oder Intervall-Debulking-Operation eine komplette Zytoreduktion erreicht und 35% der Patientinnen hatten eine residuelle makroskopische Erkrankung. Nach der Erstlinienbehandlung zeigten 78% der Patientinnen ein vollständiges Ansprechen bzw. keine Anzeichen einer Krankheit und 22% zeigten ein partielles Ansprechen.

Die mediane Dauer der Behandlung mit Lynparza belief sich auf 17,3 Monate; Placebo wurde über 15,6 Monate verabreicht. Die mediane Dauer der Therapie mit Bevacizumab nach der Randomisierung betrug 11,0 Monate im Lynparza-Arm und 10,4 Monate im Placebo-Arm.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und Progression – bestimmt anhand der modifizierten RECIST-Kriterien 1.1 – oder Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) und die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2). Tumorbeurteilungen nach RECIST 1.1 fanden zu Studienbeginn und in 24-Wochen-Abständen (CT/MRT nach 12 Wochen bei klinischer oder CA-125-Progression) über bis zu 42 Monate bzw. bis zur objektiven radiologischen Tumorprogression statt. Beim PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Olaparib-Arm 22,7 Monate und im Placebo-Arm 24,0 Monate.

In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0,49-0,72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 1 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.

Tabelle 1: PFS Biomarker-Subgruppenanalyse – PAOLA-1

Subgruppe

Olaparib/ Bevacizumab
(N=537)

Placebo/ Bevacizumab
(N=269)

tBRCA Mutationsstatusa

tBRCAm

 

Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%)

44/161 (27)

48/80 (60)

Medianes PFS (Monate)

37.2

22.0

HR (95% KI)

0.34 (0.23, 0.51)

Non-tBRCAm

 

Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%)

236/376 (63)

146/189 (77)

Medianes PFS (Monate)

18.9

16.0

HR (95% KI)

0.70 (0.57, 0.86)

HRD Statusb, c

HRD positiv (GIS ≥42) und/oder tBRCAm

 

Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%)

87/255 (34)

92/132 (70)

Medianes PFS (Monate)

37.2

17.7

HR (95% KI)

0.33 (0.25, 0.45)

HRD positiv (GIS ≥42) non-tBRCAm

 

Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%)

43/97 (44)

40/55 (73)

Medianes PFS (Monate)

28.1

16.6

HR (95% KI)

0.43 (0.28, 0.66)

HRD negativ (GIS< 42)

 

Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%)

145/192 (76)

66/85 (78)

Medianes PFS (Monate)

16.6

16.2

HR (95% KI)

1.00 (0.75, 1.35)

 

a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der  Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.28, 95% KI 0.19, 0.42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.77, 95% KI 0.62, 0.96).

b Bei 142 Patientinnen war der HRD Status unbekannt (Gestrichen/fehlgeschlagen/fehlend)

c Der HRD-Status wurde nach der Randomisierung mit dem Myriad myChoice®-Test gemessen, wobei das Vorhandensein von BRCAm oder GIS ≥42 als positives Ergebnis definiert wurde.

GIS = Genomic Instability Score

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der PFS2 Interimsdaten 39%, 196/537 Patientinnen (36,5%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 119/269 Patientinnen (44,2%) im Placebo/Bevacizumab-Arm hatten ein PFS2 Ereignis (HR 0.86; 95% KI 0,69-1,09).

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 26%; 139/537 Patientinnen (25,9%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 70/269 Patientinnen (26,0%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 1.01; 95% KI 0,76-1,36). Das mediane OS war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.

Platin-sensitives rezidiviertes (PSR) Ovarialkarzinom

Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platinsensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) sowie bei Patientinnen mit PSR-Erkrankung (Studie 19) unterstützt. In beiden Studien wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.

PSR-Patientinnen mit BRCA-Mutation (SOLO2-Studie)

Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2x 150 mg Filmtabletten] zweimal täglich), angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) in Version 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zum Abbruch der Behandlung oder bis zum Tod (TDT), die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TFST), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TSST).

Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS Daten unreif. Nur bei 24% der Patientinnen waren Ereignisse aufgetreten (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht).

Die finale OS-Analyse wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 116 / 196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65 / 99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.

PSR-Patientinnen (Studie 19)

In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln (400 mg [8x 50 mg Kapseln] zweimal täglich) bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST 1.0.-Kriterien. Sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival). Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem statistisch signifikant und klinisch relevant verlängertem PFS unter der Olaparib-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25-0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate unter Olaparib gegenüber 4,8 Monate unter Placebo).

Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.

In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen.

Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136) zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib-behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten).

Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,33; 95%-KI 0,22-0,49; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,1 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,43; 95%-KI 0,29-0,64; Median 21,4 Monate gegenüber 15,3 Monaten).

Bei BRCA-Wild-Type Patientinnen zeigte sich ebenfalls eine Besserung in Bezug auf die TFST und die TSST. Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,0 Monate länger (HR 0,45; 95%-KI 0,30-0,66; Median 12,9 Monate gegenüber 6,9 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 2,3 Monate länger (HR 0,63; 95%-KI 0,43-0,94; Median 17,0 Monate gegenüber 14,7 Monaten).

Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen blieben 28% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 15% für ≥5 Jahre in Behandlung. Bei den mit Placebo-behandelten Patientinnen blieben 8% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 2% für ≥5 Jahre in Behandlung. Auch die TFST und TSST war für die Olaparib-behandelten Patientinnen signifikant länger.

HER2-negatives metastatisches Mammakarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) (OlympiAD)

Die Studie war eine randomisierte, offene, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Olaparib (300 mg [2x 150 mg Filmtabletten]), zweimal täglich eingenommen bis zur Progression, mit einem Kontrollarm, in dem eine vom Arzt ausgewählte Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) verabreicht wurde. In der Studie wurden 302 Patienten mit HER2-negativem, metastatischem gBRCAm Mammakarzinom randomisiert, die zuvor bis zu zwei Linien einer Chemotherapie zur Behandlung der metastatischen Erkrankung erhalten hatten (Randomisierung im Verhältnis 2:1: 205 Patienten zu Olaparib und 97 zum Kontrollarm). Die Patienten wurden auf Grundlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).

Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.

Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62/97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66-1,23).

Metastasiertes gBRCA-mutiertes Adenokarzinom des Pankreas nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie (POLO)

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie POLO wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und BRCA-Mutation in der Keimbahn mit Placebo verglichen. Für die Studie wurden 154 Patienten randomisiert (im Verhältnis 3:2, d.h. 92 Patienten auf Olaparib und 62 Patienten auf Placebo), deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten war. Es gab keine Obergrenze für die Dauer der erhaltenen Chemotherapie. Nach 16 Wochen kontinuierlicher platinhaltiger Chemotherapie konnte Platin aufgrund von Toxizität jederzeit abgesetzt und mit den anderen Wirkstoffen fortgefahren werden. Die Patienten waren für die Randomisierung geeignet, solange im Verlauf der Chemotherapie kein Hinweis auf eine Progression aufgetreten war. Alle Toxizitäten der vorherigen Krebstherapie mussten bis auf CTCAE-Grad 1 abgeklungen sein, ausser Alopezie, periphere Neuropathie vom Grad 3 und Hgb ≥9 g/dl. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt.

Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 57 Jahre und die meisten Patienten (67%) hatten den ECOG-Performance-Status 0. Die mediane Zeit von der Einleitung der platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,8 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate) und 49% der Patienten zeigten ein vollständiges oder partielles Ansprechen auf ihre letzte platinhaltige Behandlung.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST-Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Beim PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Beim OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm.

Die Studie zeigte unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo, mit einer HR von 0,53 (95%-KI 0,35-0,82; p = 0,0038; Median 7,4 Monate für Olaparib und 3,8 Monate für Placebo). Die Sensitivitätsanalyse für das PFS gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt (HR 0,51; 95%-KI 0,34 bis 0,78; p = 0,0017; Median 6,3 Monate unter Olaparib und 3,7 Monate unter Placebo) stimmte mit der verblindeten unabhängigen zentralen Auswertung des PFS überein. Gemäss Kaplan-Meier-Schätzern betrug der Anteil an Patienten ohne Krankheitsprogression nach 12, 24 bzw. 36 Monaten 34%, 28% bzw. 22% unter Olaparib und 15%, 10% bzw. 10% unter Placebo.

In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (84%) betrug die ORR nach BICR im Olaparib-Arm 23,1% und im Placebo-Arm 11,5%. Komplettes Ansprechen wurde bei 2 Patienten im Olaparib-Arm beobachtet, partielles Ansprechen wurde bei 16 Patienten im Olaparib-Arm und bei 6 Patienten im Placebo-Arm beobachtet. Der mediane DoR war 24,9 Monate im Olaparib-Arm und 3,7 Monate im Placebo-Arm und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,4 Monate unter Olaparib und 3,6 Monate unter Placebo.

Bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (46% Datenreife) betrug die HR 0,91 (95%-KI 0,56-1,46; Median 18,9 Monate unter Olaparib und 18,1 Monate unter Placebo).

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch)(PROfound)

PROfound war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) im Vergleich mit einem hormonellen Wirkstoff der nächsten Generation (new hormonal agent – NHA; Enzalutamid oder Abirateronacetat) gemäss Wahl des Studienarztes bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). Patienten mussten unter vorangegangener NHA-Anwendung zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC eine Progression gezeigt haben, und sie mussten eine schädigende oder mutmasslich schädigende Tumormutation in einem von 15 an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligten Genen aufweisen. Alle Patienten erhielten weiterhin eine Androgendeprivationstherapie (ADT), die entweder ein Analogon des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder eine bilaterale Orchiektomie umfasste.

Die Patienten wurden auf Grundlage ihres HRR-Genmutationsstatus in zwei Kohorten unterteilt. Patienten mit Mutationen in BRCA1, BRCA2 oder ATM wurden in Kohorte A randomisiert, während die Randomisierung von Patienten mit Mutationen in 12 anderen am HRR-Signalweg beteiligten Genen (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D oder RAD54L) in Kohorte B erfolgte. Patienten mit Co-Mutationen (BRCA1, BRCA2 oder ATM plus ein Kohorte-B-Gen) wurden in Kohorte A randomisiert.

Im Rahmen der Studie wurden 387 Patienten randomisiert (2:1-Randomisierung: 256 Olaparib und 131 Komparator); Kohorte A umfasste 245 Patienten (162 Olaparib und 83 Komparator) und Kohorte B 142 Patienten (94 Olaparib und 48 Komparator). Die Patienten wurden nach vorangegangener Anwendung eines Taxans sowie nach dem Vorliegen eines messbaren Tumors stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Tumorprogression fortgeführt. Den dem Komparator zugeteilten Patienten stand die Option offen, nach gesicherter radiologischer Progression gemäss BICR (Blinded Independent Central Review) mit Olaparib behandelt zu werden.

Patienten mit schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und aktiven Infektionen sowie Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder Rückenmarkkompressionen waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Identifikation der Patienten mit HRR-Genmutationen erfolgte auf Grundlage einer Untersuchung von Prostatakarzinom-Gewebeproben mithilfe des FoundationOne®-HRR-Assays für klinische Studien in einem CLIA-zertifizierten Labor (CLIA-HRR-Assay für klinische Studien) oder einer Reanalyse von Daten aus einem vorangegangenen Foundation-Medicine-Test.

Das mediane Alter lag in beiden Armen der Kohorte A bei 68 Jahren. 65% der Patienten im Olaparib-Arm waren zuvor mit einem Taxan, 41% mit Enzalutamid, 38% mit Abirateronacetat und 20% mit Enzalutamid plus Abirateronacetat behandelt worden. Im Komparator-Arm hatten zuvor 63% der Patienten ein Taxan, 48% Enzalutamid, 35% Abirateronacetat und 17% Enzalutamid plus Abirateronacetat erhalten. 58% der Patienten im Olaparib- und 55% der Patienten im Komparator-Arm wiesen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen messbaren Tumor auf. Der Anteil der Patienten mit Metastasen im Skelett betrug 85% im Olaparib- und 86% im Komparator-Arm, wobei der Anteil der Patienten mit ausschliesslich Knochenmetastasen 25.9% im Olaparib-Arm vs. 30.1% im Komparator-Arm betrug. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patienten (95%) einen ECOG von 0 oder 1. Im Vergleich zu Olaparib hatte der Komparator-Arm in Kohorte A einen numerisch höheren Anteil an Patienten im Alter ≥65 Jahre (72% vs. 67%), sowie einen numerisch höheren Anteil an Patienten mit BRCA2 Mutationen (62% vs. 54%), ECOG Performance Status 1/2 vs. 0 (59% vs. 48%), Baseline Schmerzwerten >3 (41% vs. 35%) und ISUP (International Society of Urological Pathology) Grad=5 [Gleason Score 9-10] (51% vs. 43%). 48% der Patienten im Komparator-Arm vs. 44% der Patienten im Olaparib-Arm hatten keine vorgängige Taxan-Behandlung für mCRPC erhalten. Darüber hinaus wiesen Patienten im Komparator-Arm deutlich höhere mediane PSA-Werte auf (113 µg/l vs. 62 µg/l), und weniger Patienten im Komparator-Arm waren mit kurativer Absicht behandelt worden (37% vs. 44%), einschliesslich einer radikalen Prostatektomie (19% vs. 31%).

Der primäre Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) in Kohorte A, ermittelt mittels BICR anhand RECIST 1.1 (Weichgewebe) und PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3)-Kriterien (Skelett). Die wichtigsten sekundären Endpunkte in Kohorte A bestanden in der gesicherten objektiven Ansprechrate (ORR) gemäss BICR (Kohorte A), Zeit bis zur Schmerzprogression (TTPP) und Gesamtüberleben (OS).

Die mediane Dauer der Behandlung belief sich auf 7,5 Monate im Olaparib-Arm und auf 3.9 Monate im Komparator-Arm (Kohorte A; DCO 04. Juni 2019). Die mediane Studiendauer für rPFS, ORR and TTPP betrug im Olaparib-Arm 11,4 Monate und im Komparator-Arm 10,4 Monate.

In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.
In Patienten mit
BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9,8 Monate für Olaparib und 3,0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15–0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.

Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten.
In Patienten mit
BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44% (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.

In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC zeigte die Studie für Olaparib eine Verlängerung der TTPP gegenüber dem Komparator-Arm mit einer HR von 0,27 (95%-KI 0,11–0,69) und einer Ereignisrate von 9/102 im Olaparib-Arm und 10/58 im Komparator-Arm.

Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (DCO 20. März 2020) betrug die Datenreife in Kohorte A 60,4%; die mediane Studiendauer betrug 17,0 Monate im Olaparib-Arm vs. 14,0 Monate im Vergleichsarm. 91/162 Patienten (56%) im Olaparib-Arm sowie 57/83 (69%) Patienten im Komparatorarm waren zu diesem Zeitpunkt verstorben.
In Patienten mit
BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Analyse 20,1 Monate im Olaparib-Arm und 14,4 Monate im Komparator-Arm, HR 0,63 (95%-KI 0,42-0,95). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des OS nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der Dosis von 300 mg zeichnet sich durch eine Plasma-Clearance von etwa 7 l/h, ein Verteilungsvolumen von etwa 158 l und eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden aus. Bei Mehrfachdosierung wurde ein AUC-Akkumulationsverhältnis von 1,8 beobachtet. Die PK schien in geringem Masse zeitabhängig zu sein.

Absorption

Olaparib wird nach oraler Gabe der Filmtabletten (2x 150 mg) rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1,5 Stunden erreicht.

Bei Verabreichung mit Nahrung ist tmax um 2,5 Stunden verzögert und Cmax um ca. 21% reduziert. Die AUC hingegen ist nicht signifikant beeinflusst. Daher können Lynparza Filmtabletten unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Die Proteinbindung von Olaparib beträgt ~82% bei 10 µg/mL was etwa Cmax entspricht.

In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig. Die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml bzw. 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen gereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu abnehmender Bindung bei höheren Konzentrationen.

Metabolismus

In vitro sind in erster Linie die Enzyme CYP3A4/5 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich.

Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen, welches auch die Hauptkomponente sowohl im Urin als auch in den Fäzes bildete (15% bzw. 6% der Dosis). Olaparib wird extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an den Piperazin- und Fluorobenzyl-Ringsystemen statt und lässt sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstehenden Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete Piperazin-3-ol-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes).

In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B/7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E132 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP Enzyme sein wird. Olaparib hemmte UGT1A1 in vitro. Allerdings deuten PBPK-Simulationen darauf hin, dass dies nicht von klinischer Bedeutung ist. Basierend auf der Auswertung der Enzymaktivität war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Inhibitor des Effluxtransporters P-gp (IC50=76 μmol), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.

In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 agiert, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 14C-Olaparib wurden etwa 86% der Radioaktivität innerhalb von 7 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden: etwa 44% im Urin und etwa 42% im Stuhl. Der Grossteil des Wirkstoffs wurde in metabolisierter Form ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Leichte Nierenfunktionsstörung

Nachdem Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 51-80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.

Mittelschwere Nierenfunktionsstörung

Nachdem Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium vor (Kreatinin-Clearance: <30 ml/min).

Leberfunktionsstörungen

Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung

Nachdem Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion; bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification B) erhöhte sich die AUC um 8% und Cmax sank um 13%. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es liegen keine Daten für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor (Child-Pugh classification C).

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.

Studien mit menschlichen Knochenmarkzellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkzellen führen kann.

Mutagenität

Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.

Karzinogenität

Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.Reproduktionstoxizität

Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilität waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratten verursachte Olaparib in Dosismengen, die keine signifikante mütterliche Toxizität induzierten, verringertes embryofötales Überleben, verringertes fötales Gewicht und fötale Entwicklungsstörungen (darunter viszerale und skelettale Anomalien sowie gravierende Augen- und Wirbel-/Rippenfehlbildungen).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66745 (Swissmedic)

Packungen

Lynparza 100 mg Filmtabletten: Packung mit 56 und 112 Filmtabletten [A].

Lynparza 150 mg Filmtabletten: Packung mit 56 und 112 Filmtabletten [A].

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Juni 2021