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Mylotarg®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Gemtuzumabum Ozogamicinum.

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC) und besteht aus dem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6; rekombinantes humanisiertes Immunglobulin [Ig] G4, Kappa-Antikörper, der von Säugertierzellkulturen in NS0-Zellen produziert wird), welcher kovalent an den zytotoxischen Wirkstoff N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin gebunden ist.

Hilfsstoffe

Dextranum 40, Saccharum, Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflasche mit 5 mg Gemtuzumab Ozogamicin.

Weisser bis cremefarbener Kuchen oder Pulver.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mylotarg wird angewendet für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin (AraC) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Mylotarg sollte nur unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmittelbar verfügbar sein.

Mylotarg sollte nur bei Patienten verwendet werden, die für eine intensive Induktionschemotherapie infrage kommen.

Mylotarg ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»). Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 h und unter engmaschiger klinischer Überwachung, (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. Mylotarg sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie Paracetamol wird 1 h vor der Verabreichung empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es sind geeignete Massnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer tumorlysebedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Dosierung

Induktion

Die empfohlene Dosis Mylotarg beträgt 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche), die an den Tagen 1, 4, und 7 über einen Zeitraum von 2 h infundiert wird, in Kombination mit DNR und AraC. DNR wird in der Dosis von 60 mg/m2/Tag, über 30 Minuten an Tag 1 bis Tag 3 infundiert, und AraC in der Dosis von 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7.

Wenn eine zweite Induktion erforderlich ist, sollte Mylotarg während der zweiten Induktionstherapie nicht verabreicht werden. Für die zweite Induktion sollen nur DNR und AraC in den folgenden Dosierungen verabreicht werden: DNR 35 mg/m2/Tag an den Tagen 1 und 2 und AraC 1 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1-3.

Konsolidierung

Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission [complete remission, CR] erreichen (definiert als weniger als 5% Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1.0x109 Zellen/l sowie einer Thrombozytenzahl von 100x109/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit DNR und AraC empfohlen. Intravenöses DNR (60 mg/m2 für einen Tag [erster Zyklus] bzw. zwei Tage [zweiter Zyklus]) wird in Kombination mit intravenösem AraC (1 g/m2 alle 12 h, infundiert über einen Zeitraum von 2 h von Tag 1 bis Tag 4 und mit intravenösem Mylotarg (3 mg/m2/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 h bis zu einer Maximaldosis von einer 5 mg Durchstechflasche am Tag 1 jedes Zyklus) gegeben.

Tabelle 1: Dosierungsschemata für Mylotarg in Kombination mit Chemotherapie

Behandlungszyklus

Mylotarg

Daunorubicin

Cytarabin

Erster Induktionstherapie-Zyklusa

3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 1, 4 und 7

60 mg/m2/Tag an den Tagen 1-3

200 mg/m2/Tag an den Tagen 1-7

Zweiter Induktionstherapie-Zyklus (falls erforderlich)

Mylotarg sollte während eines zweiten Induktionstherapiezyklus nicht verabreicht werden.

35 mg/m2/Tag an den Tagen 1 und 2

1 g/m2 alle 12 h, an den Tagen 1-3

Konsolidierungstherapie-Zyklus 1a,b

3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) am Tag 1

60 mg/m2/Tag an Tag 1

1 g/m2 alle 12 h, an den Tagen 1-4

Konsolidierungstherapie-Zyklus 2a,b

3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) am Tag 1

60 mg/m2/Tag an den Tagen 1-2

1 g/m2 alle 12 h, an den Tagen 1-4

a. Informationen zur Dosisanpassung, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4.

b. Bei Patienten, die nach der Induktionstherapie eine komplette Remission (CR) erreichen.

 

Dosierungsanpassungen

Anpassung des Behandlungsschemas bei Hyperleukozytose

Bei Patienten mit AML und Hyperleukozytose (Leukozytenzahl ≥30'000/mm3) wird eine Zytoreduktion 48 h vor der Gabe von Mylotarg mittels Leukapherese, oralem Hydroxycarbamid oder AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Anzahl weisser Blutkörperchen (WBK) empfohlen.

Wenn AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Leukozytenzahl bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML mit Hyperleukozytose angewendet wird, die Mylotarg im Rahmen genannter Kombinationstherapie erhalten sollen, sollte die Behandlung der Hyperleukozytose mit AraC an Tag 1 beginnen, mit Mylotarg in der Dosierung 3 mg/m2 (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9 der Induktions-Chemotherapie, mit Anpassungen gemäss der medizinischen Standardpraxis (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3 für zusätzliche Informationen zur Dosisanpassung).

Tabelle 2: Anpassung des Behandlungsschemas zur Behandlung von Hyperleukozytose mit Cytarabin

Behandlungszyklus

Mylotarg

Daunorubicin

Cytarabin

Hydroxycarbamid

Erster Induktionstherapie-Zyklusa

3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9

60 mg/m2/d vom Tag 3 bis Tag 5

200 mg/m2/d vom Tag 1 bis Tag 7

Tag 1 (nach dem gängigen medizinischen Standard)

Dosisempfehlungen für den Konsolidierungstherapie-Zyklus, siehe Tabelle 1.

a. Weitere Informationen zur Dosisanpassung, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4.

 

Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen

Eine Dosisanpassung von Mylotarg wird je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bestimmte unerwünschte Wirkungen können Therapieunterbrechungen oder auch die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

In den Tabellen 3 und 4 sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei hämatologischen bzw. nicht hämatologischen Toxizitäten aufgeführt.

Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität

Hämatotoxizitäten

Dosisanpassungen

Persistierende Thrombozytopenie (Thrombozyten <100'000/mm3 zum geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapiezyklus)

·Beginn des Konsolidierungstherapie-Zyklus verschieben.

·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf ≥100'000/mm3 erholt haben: Konsolidierungstherapie-Zyklus einleiten (siehe Beschreibung in Tabelle 1).

·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf <100'000/mm3 und ≥50'000/mm3 erholt hat: Die Therapie mit Mylotarg sollte nicht wieder aufgenommen werden und die Konsolidierungstherapie sollte nur aus DNR und AraC bestehen.

·Wenn die Thrombozytenzahl über einen längeren Zeitraum als 14 d bei einem Wert von <50'000/mm3 bleibt, die Erholung länger als 14 d dauert oder keine Erholung der Thrombozytenzahl auf ≥50'000/mm3 stattfindet, sollte die Einleitung einer Konsolidierungstherapie re-evaluiert sowie eine Knochenmarkaspiration durchgeführt werden um den Zustand des Patienten neu zu bewerten.

Persistierende Neutropenie

·Wenn sich die Neutrophilenzahl nicht innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus (14 d nach vollständiger hämatologischer Regeneration von dem vorhergehenden Therapiezyklus) auf >500/mm3 erholt hat, sollte die Therapie mit Mylotarg beendet werden. Mylotarg sollte dann nicht in der Konsolidierungstherapie benutzt werden.

Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie AraC=Cytarabin; DNR=Daunorubicin.

 

Tabelle 4: Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten

Nicht-hämatologische Toxizitäten

Dosisanpassungen

VOD/SOS

Behandlung mit Mylotarg beenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gesamtbilirubin >2x ULN und AST und/oder ALT >2.5x ULN

Die Gabe von Mylotarg bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie AST und ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder neuer Gabe verschieben.

Bei sequentiellen Applikationen von Mylotarg sollte das Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als 2 d erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Infusion unterbrechen und eine geeignete medizinische Behandlung basierend auf der Schwere der Symptome einleiten. Patienten sind zu überwachen bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind und die Infusion fortgesetzt werden kann.

Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist eine dauerhafte Beendigung der Therapie zu erwägen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Toxizität

Die Therapie mit Mylotarg solange unterbrechen bis eine Erholung auf einen nicht mehr als milden Toxizitätsschweregrad erfolgt ist.

Bei sequentiellen Applikationen von Mylotarg sollte das Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als 2 d erwogen werden.

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; SOS = Sinusoidal Obstruction Syndrome; ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal); VOD = venookklusive Lebererkrankung

 

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubinwert ≤2x oberer Grenzwert (upper limit of normal, ULN) sowie Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2.5x ULN, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Gaben von Mylotarg sind (vor jeder neuen Gabe) bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie der AST/ALT auf ≤2.5x ULN zu verschieben (siehe Tabelle 4, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit milder bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mylotarg wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Für Patienten >70 Jahre siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lebertoxizität, einschliesslich venookklusiver Lebererkrankung/sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/SOS)

Lebertoxizität, einschliesslich lebensbedrohlichen und in manchen Fällen tödlichen Leberversagens und VOD/SOS, wurden bei mit Mylotarg behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren besteht bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie entweder vor oder nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) erhalten haben, sowie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer VOD (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Aufgrund des Risikos einer/eines VOD/SOS sind die Zeichen und Symptome von VOD/SOS engmaschig zu überwachen. Dazu zählen erhöhte Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase (diese sind vor jeder Gabe von Mylotarg zu kontrollieren), Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts allein werden möglicherweise nicht alle Patienten mit einem Risiko für VOD/SOS erkannt. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und klinischen Zeichen und Symptome von Lebertoxizität empfohlen. Bei Patienten, die im Verlauf eine HSCT erhalten, wird eine engmaschige Überwachung der Leberwerte während des Zeitraums nach der HSCT empfohlen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer VOD und dem Zeitpunkt der HSCT bei Verwendung höherer Dosen von Mylotarg als Monotherapie festgestellt. In der Studie ALFA-0701 wurde jedoch ein zeitlicher Abstand von 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der HSCT empfohlen.

Die Behandlung von klinischen Zeichen und Symptomen einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen VOD/SOS auftritt, sollte die Therapie mit Mylotarg dauerhaft beendet werden und eine spezifische Therapie der VOD/SOS gemäss medizinischem Standard eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie)

In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab Berichte über tödliche Infusionsreaktionen im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Zeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können Fieber und Schüttelfrost sowie in selteneren Fällen Hypotonie, Tachykardie und Atmungsbeschwerden sein, die in den ersten 24 h nach der Gabe auftreten können. Die Infusion von Mylotarg sollte unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) erfolgen. Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie mit Paracetamol wird 1 h vor der Gabe von Mylotarg empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen Zeichen für schwere Infusionsreaktionen, insbesondere Dyspnoe, Bronchospasmus oder klinisch signifikante Hypotonie, auftreten, sollte die Infusion unverzüglich unterbrochen werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten, bei denen klinische Zeichen und Symptome einer Anaphylaxie, einschliesslich schwerer Atmungsschwierigkeiten oder klinisch signifikanter Hypotonie, auftreten, sollte eine dauerhafte Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Myelosuppression

In klinischen Studien wurden Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie und Thrombozytopenie können unter anderem Infektionen oder Blutungsereignisse sein. Es wurde über Infektionen und Blutungsereignisse berichtet, einige davon waren lebensbedrohlich oder tödlich.

Vor jeder Gabe von Mylotarg sollte ein Blutbild angefertigt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten auf klinische Zeichen und Symptome einer Infektion, Blutung/ Hämorrhagie oder anderer Folgen einer Myelosuppression überwacht werden. Während und nach der Behandlung sind routinemässige klinische Kontrollen und Laborwertkontrollen angezeigt.

Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen Folgen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

In klinischen Studien wurde von TLS berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung wurde über tödliche Fälle von TLS aufgrund von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit AML mit Hyperleukozytose sollte eine Reduktion der Leukozytenzahl mit Hydroxycarbamid oder mittels Leukapherese in Erwägung gezogen werden, um die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut vor der Gabe von Mylotarg auf einen Wert von unter 30'000/mm3 zu senken und so das Risiko eines TLS zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten sollten auf klinische Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und gegebenenfalls nach medizinischem Standard behandelt werden. Es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen, um der Entwicklung einer tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. durch Hydratation und Gabe von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (z.B. Rasburicase).

AML mit Hochrisiko-Zytogenetik

Die Wirksamkeit von Mylotarg wurde bei AML-Patienten mit günstigem und mittlerem zytogenetischem Risiko nachgewiesen. Die Gabe von Mylotarg zusätzlich zu DNR und AraC verbesserte nicht das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) in der Untergruppe von Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR 1.11; 95% KI: 0.63–1.95).

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Spezielle Patientengruppen

Patienten >70 Jahre

In die Zulassungsstudie ALFA-0701 wurden Patienten in einem Alter von 50-70 Jahren eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg 3 mg/m2 in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin in der zugelassenen Indikation für Patienten >70 Jahre vor. In einer Studie zur Untersuchung von Mylotarg in experimenteller Kombination wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einem Alter von >70 Jahren im Vergleich zum Kontrollarm ohne Mylotarg beobachtet. Die erhöhte Mortalität war vornehmlich bedingt durch Grad 5-Infektionen (Sepsis und Pneumonien).

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien mit Mylotarg zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Gemtuzumab Ozogamicin

In vitro wird N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid vorwiegend durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin mit Cytochrom P450 (CYP) Inhibitoren oder Induktoren oder Arzneimittel metabolisierenden Uridindiphosphat Glucuronosyltransferase (UGT) Enzymen die Exposition gegenüber N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid verändert.

In vitro Studien zeigten, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) ist. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit Hydroxycarbamid, DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der PK von hP67.6 oder unkonjugiertem Calicheamicin führt.

Auswirkungen von Gemtuzumab Ozogamicin auf andere Arzneimittel

Auswirkungen auf CYP-Substrate

In vitro hatten N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für eine Hemmung der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur unter Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin geprüft), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. In vitro hatten N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Induktion der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.

Auswirkungen auf UGT-Substrate

In vitro hatte N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Auswirkungen auf Arzneimittel-Transportersubstrate

In vitro hatte N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Bile Salt Export Pump (BSEP), Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2, Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1 und MATE2K, organischem Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)1 und OCT2 und organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3.

Auswirkungen auf gleichzeitig verabreichte Chemotherapeutika

Basierend auf pharmakokinetischen (PK) Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der PK dieser Arzneimittel führt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg nicht schwanger zu werden.

Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Mylotarg darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der mögliche Nutzen für die Mutter gegenüber den potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder damit behandelte männliche Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Gemtuzumab Ozogamicin oder dessen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Wegen möglicher unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit Mylotarg und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).

Fertilität

Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Vor der Behandlung sollten sich Männer und Frauen über die Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mylotarg hat einen mässigen Einfluss auf Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Behandlung mit Mylotarg Müdigkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von Mylotarg basiert auf Daten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus Monotherapie-Studien sowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung.

Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von Mylotarg am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen (treatment emergent adverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie Studie waren Blutungen sämtlicher Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen. Diese TEAE wurden als unerwünschte Wirkungen eingestuft. Aufgrund der begrenzten Datensammlung werden Labordaten aus der Kombinationstherapie-Studie in Tabelle 5 aufgeführt. Informationen über unerwünschte Wirkungen aus Monotherapie-Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden in Tabelle 6 dargestellt, um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.

In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Lebertoxizität, einschliesslich VOD/SOS (3.8%), Blutung (9.9%), schwere Infektionen (41.2%) und Tumorlyse-Syndrom (1.5%). In den Monotherapie-Studien waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen ausserdem infusionsbedingte Reaktionen (2.5%), Thrombozytopenie (21.7%) und Neutropenie (34.3%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und Infektion. In den Monotherapie-Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen und Neutropenie.

Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutung und Infektion. Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in den Monotherapie-Studien zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multiorganversagen und VOD.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit unbekannt» (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Ausgewählte** unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg in der Kombinationstherapie-Studie (ALFA-0701) erhielten

Systemorganklasse

Häufigkeit

Mylotarg +
Daunorubicin + Cytarabin
(n = 131)

Daunorubicin + Cytarabin
(n = 137)

Alle Schweregrade
%

Schweregrad 3/4
%

Alle Schweregrade
%

Schweregrad 3/4
%

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektion*a

77.9

76.3

77.4

74.5

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Hämoglobin erniedrigt***

100

86.2

100

89.7

Thrombozyten erniedrigt***

100

100

100

100

Weisse Blutzellen erniedrigt***

100

100

99.3

99.3

Lymphozyten (absolut) erniedrigt***

98.5

90.7

97.8

89.6

Neutrophile erniedrigt***

97.7

96.1

98.5

97.0

Prothrombinzeit verlängert***

84.8

3.3

89.1

0

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert***

80.0

6.4

57.5

5.5

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyperglykämie***

92.0

19.2

91.1

17.8

Hyperurikämie***

32.5

2.6

28.5

0

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Blutung*b

90.1

20.6

78.1

8.8

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Venookklusive Lebererkrankung*c

4.6

2.3

1.5

1.5

Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht***

89.2

14.0

73.9

9.0

Alkalische Phosphatase erhöht***

79.7

13.3

68.9

5.3

Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht***

78.3

10.9

81.3

15.7

Bilirubin im Blut erhöht***

51.6

7.1

50.8

3.8

Abkürzungen: n = Anzahl der Patienten, PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT).

*Einschliesslich tödlichen Verlaufs.

** In dieser Studie zu neu diagnostizierter AML wurden nur ausgewählte Sicherheitsdaten gesammelt.

*** Häufigkeit basierend auf Laborwerten (Schweregrad gemäss CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03).

a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (53.4%), Pilzinfektion (15.3%), Infektion der unteren Atemwege (5.3%), bakterielle Infektion (9.2%), gastrointestinale Infektion (8.4%), Hautinfektion (2.3%) und sonstige Infektionen (28.4%).

b. Blutung, umfasst Blutung im Zentralnervensystem (3.1%), obere gastrointestinale Blutung (33.6%), untere gastrointestinale Blutung (17.6%), subkutane Blutung (60.3%), sonstige Blutungen (64.9%) und Epistaxis (62.6%).

c. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT: venookklusive Erkrankung und venookklusive Lebererkrankung*.

 

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg in Monotherapie-Studien*** und nach der Markteinführung erhielten

Systemorganklasse

Häufigkeit

Alle Schweregrade
%

Schweregrad 3/4
%

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektion*a

68.2

32.9

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Febrile Neutropenie

19.1

11.6

Thrombozytopenieb

48.4

48.0

Neutropeniec

30.3

29.2

Anämied

27.1

24.2

Leukopeniee

26.7

26.7

Häufig

Panzytopenief

5.0

4.3

Lymphopenieg

3.6

3.2

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Infusionsbedingte Reaktionh

7.6

3.6

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyperglykämiei

11.2

6.9

Appetitverlust

27.1

6.1

Häufig

Tumorlyse-Syndrom**

2.5

1.8

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

38.3

12.3

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Tachykardiej

13.0

4.3

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Blutung*k

67.2

23.8

Hypotoniel

20.2

14.8

Hypertoniem

17.3

10.5

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Dyspnoen

27.4

12.6

Häufigkeit unbekannt

Interstitielle Pneumonie*

 

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Erbrechen

60.7

33.6

Diarrhö

33.9

14.8

Bauchschmerzeno

33.2

7.2

Übelkeit

71.1

39.4

Stomatitisp

36.1

12.3

Obstipation

25.3

5.0

Häufig

Aszites

2.9

0.4

Dyspepsie

8.7

1.1

Ösophagitis

1.8

0.7

Häufigkeit unbekannt

Neutropenische Kolitis*

 

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Transaminasen erhöhtq

24.5

18.8

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

16.6

7.2

Hyperbilirubinämier

13.0

10.5

Häufig

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

8.7

6.1

Venookklusive Lebererkrankung*s

2.9

1.1

Hepatomegalie

2.5

0.7

Ikterus

2.2

1.1

Leberfunktion abnormalt

2.5

1.4

Gamma-Glutamyltransferase erhöht

1.8

0.7

Gelegentlich

Leberversagen*#

0.4

0.4

Budd-Chiari-Syndrom#

0.4

0.4

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Ausschlagu

19.9

5.8

Häufig

Erythemv

9.4

2.2

Pruritus

5.4

0.4

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufigkeit unbekannt

Hämorrhagische Zystitis*

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Pyrexiew

82.7

52.4

Ödemx

21.3

3.3

Fatiguey

41.2

11.2

Schüttelfrost

67.9

17.3

Häufig

Multiorganversagen*

2.2

0.7

* Einschliesslich tödlichen Verlaufs

** Einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen nach der Markteinführung

*** Mylotarg zur Behandlung rezidivierter AML (9 mg/m2)

# Einzelne Fälle

Abkürzung: PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT).

a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (25.6%), Pilzinfektion (10.5%), Infektion der unteren Atemwege (13.0%), Infektion der oberen Atemwege (4.3%), bakterielle Infektion (3.6%), Virusinfektion (24.2%), gastrointestinale Infektion (3.3%), Hautinfektion (7.9%) und sonstige Infektionen (19.5%). Ausserdem wurden nach der Markteinführung (mit der Häufigkeit «nicht bekannt») auch Pilzinfektionen der Lunge, einschliesslich Lungenmykose und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie*, sowie bakterielle Infektionen, einschliesslich Stenotrophomonas-Infektionen, berichtet.

b. Thrombozytopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie*.

c. Neutropenie umfasst die folgenden berichteten PT: Neutropenie, Granulozytopenie und Neutrophilenzahl vermindert.

d. Anämie umfasst die folgenden berichteten PT: Anämie und Hämoglobin erniedrigt.

e. Leukopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Leukopenie und Leukozytenzahl vermindert.

f. Panzytopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Panzytopenie und Knochenmarksversagen.

g. Lymphopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Lymphopenie und Lymphozytenzahl vermindert.

h. Infusionsbedingte Reaktion umfasst die folgenden berichteten PT: infusionsbedingte Reaktion, Urtikaria, Überempfindlichkeit, Bronchospasmus, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Urtikaria an der Injektionsstelle#.

i. Hyperglykämie umfasst die folgenden berichteten PT: Hyperglykämie und Glukose im Blut erhöht#.

j. Tachykardie umfasst die folgenden berichteten PT: Tachykardie, Sinustachykardie, Herzfrequenz erhöht# und supraventrikuläre Tachykardie#.

k. Blutung umfasst Blutung im Zentralnervensystem (5.1%), obere gastrointestinale Blutung (21.3%), untere gastrointestinale Blutung (15.2%), subkutane Blutung (28.5%), sonstige Blutung (32.9%) und Epistaxis (28.5%).

l. Hypotonie umfasst die folgenden berichteten PT: Hypotonie und Blutdruck erniedrigt.

m. Hypertonie umfasst die folgenden berichteten PT: Hypertonie und Blutdruck erhöht.

n. Dyspnoe umfasst die folgenden berichteten PT: Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

o. Bauchschmerzen umfasst die folgenden berichteten PT: Bauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Oberbauchbeschwerden und abdominaler Druckschmerz.

p. Stomatitis umfasst die folgenden berichteten PT: Schleimhautentzündung, oropharyngeale Schmerzen, Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis aphthosa, Zungengeschwür, Glossodynie, Rötung der Mundschleimhaut, Glossitis# und oropharyngeale Bläschen#.

q. Transaminasen erhöht umfasst die folgenden berichteten PT: Transaminasen erhöht, hepatozelluläre Schädigung, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht und Leberenzym erhöht.

r. Hyperbilirubinämie umfasst die folgenden berichteten PT: Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.

s. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT: venookklusive Erkrankung und venookklusive Lebererkrankung*#.

t. Leberfunktion abnormal umfasst die folgenden berichteten PT: Leberfunktionstest abnormal und Leberfunktion abnormal.

u. Ausschlag umfasst die folgenden berichteten PT: Ausschlag, Dermatitis#, allergische Dermatitis#, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis, Dermatitis exfoliativa#, Medikamentenausschlag, allergischer Pruritus# und erythematöser Ausschlag#, makulöser Ausschlag#, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Ausschlag#.

v. Erythem umfasst die folgenden berichteten PT: Erythem an der Katheterstelle, Erythem und Erythem an der Infusionsstelle#.

w. Pyrexie umfasst die folgenden berichteten PT: Pyrexie, Körpertemperatur erhöht und Hyperthermie.

x. Ödem umfasst die folgenden berichteten PT: Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem, geschwollenes Gesicht, generalisiertes Ödem und Periorbitalödem.

y. Fatigue umfasst die folgenden berichteten PT: Fatigue/Müdigkeit, Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.

 

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Lebertoxizität, einschliesslich venookklusiver Lebererkrankung / sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/SOS)

In der Kombinationstherapie-Studie wurden Daten zu VOD und die Leber betreffende Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Lebertoxizität bedingten unerwünschten Wirkungen liefern die Monotherapie-Studien.

In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf.

Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie erhalten hatten, bestand bei Patienten, die vor der Exposition gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten hatten, eine 2.6x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.448-4.769) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT vor der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die eine HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin erhalten hatten, bestand eine 2.9x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.502-5.636) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die zu Studienbeginn eine mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung aufwiesen, bestand eine 8.7x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.879-39.862) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn.

Die Patienten sollten gemäss der Empfehlung in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» im Hinblick auf eine Lebertoxizität überwacht werden. Die Behandlung der klinischen Zeichen und Symptome einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Myelosuppression

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom Schweregrad 3/4 bei 131 (100%), 124 (96.1%) bzw. 131 (100%) Patienten zu beobachten.

Regeneration von Thrombozyten und Neutrophilen

Während der Induktionstherapie fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 36.5 bzw. 43 d.

Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von <50'000/mm3, die auch 45 d nach Beginn der Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl [CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20.4%) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mit persistierender Thrombozytopenie blieb über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich (8 [7.4%] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8.5%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1 und 10 [13.2%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).

Während der Induktionstherapie fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 22 bzw. 27 d.

Infektionen

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.

Blutungsereignisse

In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).

Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagien oder anderen Auswirkungen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität.

Die Immunogenität von Mylotarg ist in der empfohlenen Dosierung nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Rahmen der bisherigen klinischen Anwendung wurden keine Fälle von Mylotarg-Überdosierungen berichtet. Einzeldosen von mehr als 9 mg/m2 bei Erwachsenen wurden nicht geprüft. Die Behandlung einer Mylotarg-Überdosierung sollte aus allgemeinen supportiven Therapiemassnahmen bestehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC05

Wirkungsmechanismus

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein gegen CD33 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Gemtuzumab ist ein humanisierter Immunglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch humanes CD33 erkennt. Der Antikörperteil bindet spezifisch an das Antigen CD33, ein Sialinsäure-abhängiges Adhäsionsprotein, das auf der Oberfläche myeloischer leukämischer Blasten und unreifer normaler Zellen mit myelomonozytärer Differenzierung, nicht aber auf normalen hämatopoetischen Stammzellen zu finden ist. Das niedermolekulare N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist ein zytotoxisches, halbsynthetisches, natürliches Produkt. N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist kovalent über einen AcBut (4-(4-Acetylphenoxy)buttersäure)-Linker mit dem Antikörper verbunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die Antitumor Aktivität von Gemtuzumab Ozogamicin auf die Bindung des ADC an CD33-exprimierende Krebszellen, gefolgt von einer Internalisation des ADC-CD33 Komplexes und der intrazellulären Freisetzung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von einer Induktion von Zellzyklus-Arrest und apoptotischem Zelltod.

Vermutlich muss ein hoher prozentualer Anteil der CD33-Antigenstellen gesättigt sein, um eine maximale Abgabe von Calicheamicin an die leukämischen Blastenzellen zu erreichen. Die Sättigung am Target (CD33) nach einer Mylotarg-Dosisgabe bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML wurde in mehreren Monotherapie-Studien gemessen. In allen Studien wurde bei allen Dosisstufen ab 2 mg/m² nach der Mylotarg-Dosisgabe eine nahezu maximale CD33-Sättigung im peripheren Blut beobachtet; dies legt nahe, dass eine geringe Dosis Gemtuzumab Ozogamicin ausreichend ist, um eine Bindung aller verfügbaren CD33-Stellen zu erzielen.

Klinische Wirksamkeit

Studie ALFA-0701 bei nicht vorbehandelten Patienten mit neu diagnostizierter AML

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase 3 Studie zum Vergleich der Gabe von Mylotarg zusätzlich zu einem Standard Induktionschemotherapieschema bestehend aus DNR und AraC (DA) mit der alleinigen Gabe von DA untersucht. Geeignete Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt und litten an nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML (Studie ALFA-0701). Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL, AML M3) und Patienten mit AML aufgrund vom myelodysplastischen Syndrom oder mit vorbehandelter AML waren von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Sekundäre Endpunkte waren die CR- und CRp Raten (complete remission with incomplete platelet recovery, CRp), das rezidivfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Sicherheit der Kombination DA mit oder ohne Mylotarg.

Insgesamt wurden in dieser Studie 271 Patienten randomisiert, davon 135 Patienten zur Induktionstherapie mit DNR 60 mg/m2/Tag, infundiert über 30 min an Tag 1 bis Tag 3, sowie AraC 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7 (3+7 DA) plus 3 mg/m2/Dosierung Mylotarg (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) infundiert über eine Periode von 2 h an den Tagen 1, 4 und 7 und 136 Patienten zur alleinigen Therapie mit 3+7 DA. Ein zweiter Induktionstherapiezyklus mit DA aber ohne Mylotarg war, unabhängig vom Randomisierungs-Arm, zulässig. Patienten in jedem der beiden Arme, die den zweiten Zyklus der Induktionstherapie nicht erhielten und nach der Induktion keine CR erreichten, konnten einen Salvage Therapiezyklus erhalten, der aus Idarubicin, AraC und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) bestand.

Patienten mit CR oder CRp erhielten nach der Induktion eine Konsolidierungstherapie mit bis zu 2 Behandlungszyklen mit intravenösem DNR (60 mg/m2 an Tag 1 [erster Zyklus] oder an 2 Tagen [zweiter Zyklus]), kombiniert mit intravenösem AraC (1 g/m2 pro 12 h, infundiert über 2 h an den Tagen 1 bis 4), mit oder ohne Mylotarg, gemäss ihrer ursprünglichen Randomisierung. In jedem Konsolidierungszyklus wurde Mylotarg in der 3 mg/m2 Dosierung über 2 h bis zu einer maximalen Dosierung von einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1 infundiert. Patienten, die eine Remission erreichten, waren ausserdem einer allogenen HSCT zuführbar. Es wurde ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der Transplantation empfohlen.

Insgesamt betrug das mediane Patientenalter 62 Jahre (Spanne von 50 bis 70 Jahren), und die meisten Patienten (87.8%) wiesen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 1 zu Studienbeginn auf. Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen, mit Ausnahme des Geschlechts, da im Mylotarg-Arm prozentual mehr Männer aufgenommen waren (54.8%) als in dem Arm, in dem nur DA gegeben wurde (44.1%). Insgesamt wiesen nach den Risikostratifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukaemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2010 59.0% bzw. 65.3% der Patienten eine dokumentierte AML Erkrankung mit günstigem/ mittlerem Risiko auf. Insgesamt wurde bei 194 von 271 (71.6%) Patienten die CD33 Expression auf AML-Blasten in lokalen Laboren mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Nur wenige Patienten (13.7%) wiesen eine geringe CD33 Expression (weniger als 30% der Blasten) auf.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m2 x3) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes Mylotarg bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17.3 Monate (95% KI: 13.4–30.0) im Mylotarg-Arm vs. 9.5 Monate (95% KI: 8.1–12.0) im Arm mit alleiniger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0.562 (95% KI: 0.415–0.762); 2 seitiger p-Wert=0.0002 mittels Log-Rank-Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 7 zusammengefasst, und der Kaplan Meier Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)

 

Mylotarg + Daunorubicin + Cytarabin

Daunorubicin + Cytarabin

Ereignisfreies Überleben (gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt)

n=135

n=136

Anzahl der Ereignisse, n (%)

73 (54.1)

102 (75.0)

Medianes EFS in Monaten [95% KI]a

17.3 [13.4–30.0]

9.5 [8.1–12.0]

Wahrscheinlichkeit für 2-jähriges EFS [95% KI]b

42.1 [32.9–51.0]

18.2 [11.1–26.7]

Wahrscheinlichkeit für 3-jähriges EFS [95% KI]b

39.8 [30.2–49.3]

13.6 [5.8–24.8]

Hazard Ratio [95% KI]c

0.562 [0.415–0.762]

 

p-Wertd

0.0002

 

Ereignisfreies Überleben (gemäss unabhängigem Review)

n=135

n=136

Anzahl der Ereignisse, n (%)

78 (57.8)

100 (73.5)

Medianes EFS in Monaten [95% KI]a

13.6 [9.0,19.2]

8.5 [7.5,12.0]

Wahrscheinlichkeit für 2-jähriges EFS [95% KI]b

38.5 [29.6, 47.3]

18.1 [11.1, 26.5]

Wahrscheinlichkeit für 3-jähriges EFS [95% KI]b

36.5 [27.3, 45.7]

13.6 [5.8, 24.7]

Hazard Ratio [95% KI]c

0.661 [0.491, 0.891]

 

p-Wertd

0.0059

 

Rezidivfreies Überleben (gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt)

n=110

n=100

Anzahl der Ereignisse, n (%)

49 (44.5)

66 (66.0)

Medianes RFS in Monaten [95% KI]a

28.0 [16.3–nicht bestimmbar]

11.4 [10.0–14.4]

Hazard Ratio [95% KI]c

0.526 [0.362–0.764]

 

p-Wertd

0.0006

 

Gesamtüberleben

n=135

n=136

Anzahl der Todesfälle, n (%)

80 (59.3)

88 (64.7)

Medianes OS in Monaten [95% KI]a

27.5 [21.4–45.6]

21.8 [15.5–27.4]

Hazard Ratio [95% KI]c

0.807 [0.596–1.093]

 

p-Wertd

0.1646

 

Ansprechrate (gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt)

n=135

n=136

Gesamtansprechen in % [95% KI]e

81.5 [73.89–87.64]

73.5 [65.28–80.72]

CR

70.4

69.9

CRp

11.1

3.7

Risikodifferenz [95% KI]f

7.95 [-3.79–19.85]

 

p-Wertg

0.1457

 

Basierend auf der primären Definition von EFS: Ereigniszeitpunkte (Datum) (Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod). Bei einer Beurteilung durch den Prüfarzt wurden Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod ermittelt, beim unabhängigen Review war das Datum der Refraktärität auf Induktionstherapie das Datum der Randomisierung.

Die mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, es sei denn, die Einwilligung wurde vor Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte gemäss dem ursprünglichen Randomisierungsarm.

Abkürzungen: CR = komplette Remission; CRp = komplette Remission mit unvollständiger Regeneration der Thrombozytenzahl; KI = Konfidenzintervall; EFS = ereignisfreies Überleben; mITT = modifizierte intent-to-treat-Population; n = Anzahl; OS = Gesamtüberleben; RFS = rezidivfreies Überleben.

a. Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode; CI basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode mit log-log-Transformation.

b. Geschätzt auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve. Wahrscheinlichkeit (%) berechnet mithilfe der Produkt-Limit-Methode; KI berechnet basierend auf der log-log-Transformation der Überlebenswahrscheinlichkeit mithilfe einer Normalapproximation und der Greenwood-Formel.

c. Basierend auf dem Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin + Cytarabin.

d. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test.

e. Ansprechen definiert als CR + CRp.

f. Unterschied beim Gesamtansprechen; KI basierend auf der Methode nach Santner und Snell.

g. Basierend auf dem exakten Fisher-Test.

 

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)

Bild 1

Abkürzungen: C=cytarabin; D=daunorubicin; GO=Gemtuzumab Ozogamicin; mITT=modifizierte intent-to–treat Population.

Anwendung bei AML mit Hochrisiko-Zytogenetik

In Analysen von Untergruppen in der Studie ALFA-0701 verbesserte die Gabe von Mylotarg in Kombination mit DNR und AraC das EFS in der Untergruppe von Patienten mit günstigem oder intermediärem zytogenetischem Risikoprofil (HR 0.46; 95% KI: 0.31, 0.68), jedoch nicht in der Untergruppe von Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR 1.11; 95% KI: 0.63, 1.95).

Pharmakokinetik

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin besteht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicin wurde anhand der PK-Merkmale der insgesamt vorhandenen Menge des Antikörpers (hP67.6) sowie des insgesamt vorhandenen und des nicht konjugierten Calicheamicins untersucht.

Unter Anwendung des fraktionierten Dosisschemas (3 mg/m2 an Tag 1, 4 und 7) wurden keine klinischen PK-Daten gesammelt.

Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m2 Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m2 Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin

Getestete Analyten

Dosis Periode

Cmax (ng/mL)

AUCinf (ng•h/mL)

hP67.6

1

3028±1943

137400±142080

2

3618±1634

263700±305120

unkonjugiertes Calicheamicin

1

5.79±3.50

317±340

2

6.64±3.71

397±286

Alle Werte sind als Durchschnitt ± Standartabweichung angegeben

 

Distribution

In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. Für einen typischen Patienten, welcher die 9 mg/m2 Dosierung erhält, beträgt das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 (Summe von V1 [6.31 l] und V2 [15.1 l) ca. 21.4 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Gemtuzumab Ozogamicin bzw. von N-Acetyl Calicheamicin wurde beim Menschen in vivo nicht untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass Gemtuzumab Ozogamicin nach Bindung an das Target CD33 internalisiert wird und N-Acetyl Calicheamicin mittels hydrolytischer Spaltung freigesetzt wird. In in-vitro-Studien wurde gezeigt, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in hohem Masse metabolisiert wird, hauptsächlich über nichtenzymatische Reduktion des Disulfid Teils.

Elimination

Die Ausscheidungswege von N-Acetyl Calicheamicin und seinen Metaboliten wurden beim Menschen in vivo nicht systematisch untersucht. Wenn Gemtuzumab Ozogamicin in der 9 mg/m2 Dosierung (2 Dosen, im Abstand von 14 Tagen) verabreicht wurde, betrug der Wert für die Clearance (CL) von dem gesamten hP67.6 Antikörper aus dem Plasma, gemäss der nicht-kompartimentellen Analyse, 0.35 l/h nach der ersten Dosis und 0.15 l/h nach der zweiten Dosis. Die terminale Plasmahalbwertszeit (t½) des gesamten hP67.6 Antikörper war 62 Stunden bzw. 90 Stunden, nach der ersten und zweiten Dosis, während die t½ von nicht-konjugiertem Calicheamicin 144 Stunden bzw. 104 Stunden nach der ersten und zweiten Dosis betrug.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine formalen PK-Studien mit Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x bis 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine formalen PK-Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 60–89 ml/min; n=149) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–59 ml/min; n=47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n=209). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konnte nicht beurteilt werden (CLcr 15-29 ml/min; n=1).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die Haupttoxizitäten betrafen Leber, Knochenmark und lymphoide Organe, hämatologische Parameter (verminderte Erythrozytenmasse und verminderte Anzahl von Leukozyten [hauptsächlich Lymphozyten]), Niere, Auge sowie männliche und weibliche Geschlechtsorgane. Auswirkungen auf die Leber, Niere und männlichen Geschlechtsorgane bei Ratten und auf lymphoide Gewebe bei Affen (ca. das 18-Fache bei Ratten und das 36-Fache bei Affen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) waren nicht reversibel. In der 12-wöchigen Studie wurden unerwünschte Auswirkungen auf weibliche Geschlechtsorgane und das Auge bei Affen festgestellt (jeweils ca. das 193- bzw. 322-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168). Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Tieren wurden nach der Gabe von Mylotarg keine Auswirkungen auf das Nervensystem beobachtet. Veränderungen des Nervensystems wurden bei Ratten im Zusammenhang mit anderen Antikörper Calicheamicin-Konjugaten beobachtet.

Genotoxizität

Es wurde festgestellt, dass Gemtuzumab Ozogamicin klastogen ist. Dies ist konsistent mit der bekannten Induktion von DNA Brüchen durch Calicheamicin und andere Endiin-Antitumor-Antibiotika. Es wurde festgestellt, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid (das freigesetzte Zytotoxin) mutagen und klastogen ist.

Karzinogenität

Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Gemtuzumab Ozogamicin durchgeführt. In Toxizitätsstudien traten bei Ratten präneoplastische Läsionen (minimale bis leichte Hyperplasie der Ovalzellen) in der Leber bei ca. dem 54-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) auf. Bei Affen wurden nach Expositionen von bis zum ca. 115-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen beobachtet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse für den Menschen ist unsicher.

Reproduktionstoxizität

In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier (ca. das 9.7-Fache der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) eine geringfügig verminderte Anzahl von Gelbkörpern und eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. In der 12-wöchigen Studie wurden Auswirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Affen beobachtet (Atrophie der Eierstöcke, Eileiter, des Uterus und der Zervix, ca. das 193-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2).

In einer Studie zur männlichen Fertilität waren die Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit unter anderem eine geringere Anzahl an Spermatogonien und Spermatozyten, eine geringere Anzahl an Spermatiden im Hoden und Spermien im Nebenhoden, eine Vakuolisierung des Kerns in Spermatiden und/ oder das Auftreten von Riesenzellen. Ferner wurden Auswirkungen auf die Hoden, auf die Nebenhoden und auf die Brustdrüse sowie auf die Fertilität festgestellt. Wenn männliche Ratten nach einer 9-wöchigen Phase ohne Dosisgabe erneut gepaart wurden, waren die Auswirkungen auf die Spermien und die Fertilität stärker ausgeprägt, aber es hatte eine teilweise Erholung der erniedrigten Spermatogonien und Spermatozyten in den Hoden stattgefunden. Die Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane bei der männlichen Ratte waren teilweise reversibel bzw. nicht reversibel (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane (Hoden, Nebenhoden, Bläschendrüse) bei Affen wurden bei etwa dem 66-Fachen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2 festgestellt.

In einer Studie zur embryofetalen Toxizität wurden ein geringeres fetales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz deformierter Rippen sowie eine niedrigere Inzidenz von Skelettossifikation beim Fetus beobachtet. Erhöhte Embryoletalität und fetale morphologische Anomalien waren unter anderem digitale Fehlbildungen, Fehlen des Aortenbogens, Anomalien in den langen Knochen der vorderen Gliedmassen, deformierte Scapula, Fehlen eines Wirbelzentrums und Zusammenwachsen der Sternebrae. Bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier wurde ebenfalls eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. Die niedrigste Dosis mit embryofetalen Wirkungen entsprach dem 9.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168 (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.

Rekonstituierte und verdünnte Lösung

Die rekonstituierten und verdünnten Mylotarg-Lösungen müssen vor Licht geschützt werden. Die Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet werden kann:

·Nach Rekonstitution kann die Originaldurchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.

·Die verdünnte Lösung kann bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten.

Hinweise für die Handhabung

Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Mylotarg ist lichtempfindlich und sollte während der Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.

Rekonstitution

·Berechnen Sie die erforderliche Mylotarg-Dosis (in mg).

·Warten Sie vor der Rekonstitution etwa 5 min, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur (unter 30 °C) erreicht. Rekonstituieren Sie jede 5 mg Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke, um eine Einweg Lösung mit 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin zu erhalten.

·Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.

·Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung kann kleine weisse bis fast weisse, undurchsichtige bis durchscheinende, amorphe bis faserförmige Partikel enthalten.

·Mylotarg enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel.

·Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie in der Original-Durchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (bei 2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Verdünnung

·Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung, um die geeignete Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Menge mit einer Spritze aus der Durchstechflasche. Mylotarg Durchstechflaschen enthalten 5 mg des Arzneimittels ohne Überfüllung. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte Lösung.

·Die Dosis muss gemäss der folgenden Anleitung gemischt werden, bis eine Konzentration zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml erreicht ist:

·Eine Dosis unter 3.9 mg muss zur Verabreichung über eine Spritze zubereitet werden. Füllen Sie die rekonstituierte Mylotarg-Lösung in eine Spritze mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.

·Eine Dosis ab 3.9 mg ist in einer Spritze oder in einem Infusionsbehälter mit einer geeigneten Menge 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung zu verdünnen. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.

·Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.

·Nach der Verdünnung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung sollte die Mylotarg-Lösung sofort infundiert werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, kann es bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

·Es wird empfohlen, einen Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) mit DEHP, Ethylenvinylacetat (EVA) oder aus Polyolefin (Polypropylen und/ oder Polyethylen) zu verwenden.

Anwendung

·Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist notwendig. Für die Infusion von Mylotarg muss ein 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung verwendet werden.

·Zur Verabreichung der Dosis mit einer Spritze muss eine Infusionsleitung mit kleiner Bohrung (Mikrobohrung) mit einem 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus PES mit geringer Proteinbindung verwendet werden.

·Während der Infusion muss der Infusionsbeutel oder die Spritze mit einer lichtundurchlässigen Abdeckung vor Licht (einschliesslich UV-Licht) geschützt werden. Die Infusionsleitung muss nicht vor Licht geschützt werden.

·Infundieren Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von 2 h. Die Infusion muss vor dem Ende der zulässigen Aufbewahrungszeit der verdünnten Lösung bei Raumtemperatur (unter 30 °C) von 6 h abgeschlossen sein.

·Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (mit DEHP oder DEHP-frei), Polyurethan oder aus Polyethylen.

Mylotarg nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln anwenden.

Zulassungsnummer

66879 (Swissmedic).

Packungen

Mylotarg 5 mg: 1 Durchstechflasche [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2022

LLD V007