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Zavicefta® 2.0 g/0.5 g

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ceftazidimum ut ceftazidimum pentahydricum, avibactamum ut avibactamum natricum.

Hilfsstoffe

Natrii carbonas anhydricus.

Natriumgehalt pro Durchstechflasche: 145 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.

1 Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim (als Ceftazidimpentahydrat) und 0.5 g Avibactam (als Natriumavibactam). Das Pulver ist weiss bis gelb.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 167.3 mg Ceftazidim und 41.8 mg Avibactam (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zavicefta ist zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):

Erwachsene, Säuglinge (ab einem Alter von 3 Monaten), Kinder und Jugendliche:

·Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI).

·Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis.

Erwachsene:

·Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).

·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen.

Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Zavicefta, darf Zavicefta für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zavicefta im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei erwachsenen Patienten beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 h wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2A zu beachten.

Tabelle 1A: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei Erwachsenen mit einer CrCl >50 ml/min

Art der Infektion

Dosis an Ceftazidim/Avibactam

Häufigkeit

Infusionsdauer

Dauer der Behandlung

Komplizierte IAI1, 2

2 g/0.5 g

alle 8 h

2 h

5-14 Tage

Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis²

2 g/0.5 g

alle 8 h

2 h

5-10 Tage3, 4

Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP²

2 g/0.5 g

alle 8 h

2 h

7-14 Tage

Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen

2 g/0.5 g

alle 8 h

2 h

Dauer der Behandlung abhängig vom Ort der Infektion

 

1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die orale Therapie ein. Der Zeitpunkt, zu dem von der intravenösen Zavicefta-Therapie auf eine orale Therapie mit einem anderen Antibiotikum umgestellt wird, hängt von der klinischen Situation ab, im Normalfall jedoch wird dieser Wechsel nach etwa 5 Tagen vollzogen (die Mindestdauer der Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam betrug in klinischen Studien 5 Tage).

4 Bei Bakteriämie kann die Behandlungsdauer auf bis zu 14 Tage gesteigert werden.

Pädiatrische Patienten (3 Monate bis <18 Jahre)

Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten (3 Monate bis <18 Jahre) mit cIAI und cUTI hängt vom Alter und Gewicht des Patienten ab. Zavicefta wird alle 8 h durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht, siehe Tabelle 1B.

Tabelle 1B: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei pädiatrischen Patienten mit einer CrCl >50 ml/min/1.73 m2 +

Art der Infektion

Altersgruppe

Dosis an Ceftazidim/Avibactam

Häufigkeit

Infusionsdauer

Dauer der Behandlung

Komplizierte IAI1, 2

oder

Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2, 3

 

 

 

 

3 bis <6 Monate

40 mg/kg/10 mg/kg

alle 8 h

2 h

5-14 Tage

5-14 Tage

6 Monate bis <18 Jahre

50 mg/kg/12.5 mg/kg

bis maximal:

2 g/0.5 g

alle 8 h

2 ha

5-14 Tage

5-14 Tage

 

1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.

+ Mittels der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2) berechnet.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Eine engmaschige klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit wird empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Folgende Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Tabellen 2A/B zeigen die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≤50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.

Tabelle 2A: Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1

Geschätzte CrCl (ml/min)2

Dosis an Ceftazidim/Avibactam

Häufigkeit

Infusionsdauer

31-50

1 g/250 mg

alle 8 h

2 h

16-30

750 mg/187.5 mg

alle 12 h

2 h

6-15

750 mg/187.5 mg

alle 24 h

2 h

<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse)

750 mg/187.5 mg

alle 48 h

2 h

 

1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.

2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.

3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Überdosierung» und «Pharmakokinetik»). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.

Tabelle 2B: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten, 2 bis <18 Jahre alt, mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min 1

Geschätzte CrCl (ml/min)2

Dosis an Ceftazidim/Avibactam

Häufigkeit

Infusionsdauer

31-50

25 mg/kg/6.25 mg/kg

bis maximal:

1 g/250 mg

alle 8 h

2 h

16-30

18.75 mg/kg/4.7 mg/kg

bis maximal:

750 mg/187.5 mg

alle 12 h

2 h

6-15

alle 24 h

2 h

<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse)

alle 48 h

2 h

 

1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.

2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2).

3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Überdosierung» und «Pharmakokinetik»). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte daher nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.

Die Angaben für pädiatrische cIAI und cUTI Patienten mit einer CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2 unter 2 Jahren reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema zu empfehlen.

Hämodialyse

Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt. Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte deshalb nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Dosierung sollte angepasst werden, falls eine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit HAP/VAP ist nicht belegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 3 Monaten ist nicht belegt.

Art der Anwendung

Zavicefta wird als intravenöse Infusion über 2 h in einem geeigneten Infusionsvolumen verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Bei pädiatrischen Patienten kann das Infusionsvolumen angepasst werden (siehe ebenfalls «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Rekonstitution und Verdünnung

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Anwendung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Überempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika.

Plötzliche und schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jegliche andere Art von β-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen β-Lactam-Antibiotika sind schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet worden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle eines Auftretens von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Zavicefta unverzüglich beendet werden. Geeignete Notfallmassnahmen sind einzuleiten.

Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine oder jegliche andere β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Bei Patienten mit einer nicht-schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese sollte Ceftazidim/Avibactam mit Vorsicht angewendet werden.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit β-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie in Erwägung zu ziehen.

Pädiatrische Population

Es besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe «Überdosierung» und «Hinweise für die Handhabung»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Ceftazidim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz entsprechend reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit Niereninsuffizienz sollten engmaschig bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der Infektionsbehandlung die Kreatinin-Clearance, die aus dem Serum-Kreatinin bestimmt wird, rasch ändern.

Über neurologische Folgeerkrankungen, einschliesslich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus, Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurde gelegentlich im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftazidim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht reduziert wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe

Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.

Einschränkungen der klinischen Daten

Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Zavicefta wurden für cIAI, cUTI und HAP (inkl. VAP) durchgeführt.

Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)

In zwei Studien mit cIAI-Patienten war die häufigste Diagnose (ca. 42%) Appendizitis-Perforation bzw. perityphlitischer Abszess. Ca. 87% der Patienten hatten APACHE-II-Scores von ≤10, und 4.0% hatten zu Studienbeginn eine Bakteriämie. Todesfälle traten bei 2.1% (18/857) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol, und bei 1.4% (12/863) der Patienten, die Meropenem erhielten.

Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.

Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)

In zwei Studien mit cUTI-Patienten wurden 381/1091 (34.9%) Patienten mit cUTI ohne Pyelonephritis eingeschlossen, während 710 (65.1%) mit akuter Pyelonephritis (mMITT-Population) eingeschlossen wurden. Insgesamt hatten 81 Patienten mit cUTI (7.4%) zu Studienbeginn Bakteriämie.

Hinsichtlich der Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen Gruppen von 3 bis <6 Monaten liegen begrenzte Erfahrungen vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In den Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit einer PK/PD-Zielerreichung von >90% führen. Gemäss der Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata ergaben sich keine Belege für eine zu hohe oder zu niedrige Exposition bei den Probanden im Alter von 3 bis <6 Monaten.

Des Weiteren liegen für pädiatrische Patienten von 2 bis 18 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2) nur sehr begrenzt Daten vor; in den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Die Simulationen für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen für Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.

Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)

In einer einzigen Studie an Patienten mit nosokomialer Pneumonie hatten zu Studienbeginn 280/808 (34.7%) der Patienten eine VAP und 40/808 (5.0%) eine Bakteriämie.

An pädiatrischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien (HAP/VAP) wurden keine Studien durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).

Wirkspektrum von Ceftazidim/Avibactam

Ceftazidim hat eine geringe bzw. keine Wirkung gegenüber der Mehrheit Gram-positiver Organismen und Anaerobier, (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist bzw. vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Um das Risiko für eine Resistenzentwicklung zu verringern darf Zavicefta nur nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung oder bei starkem Verdacht auf eine Infektion durch empfindliche Bakterien, verschrieben werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Nicht-empfindliche Erreger

Eine längere Anwendung kann ein übermässiges Wachstum nicht-empfindlicher Organismen zur Folge haben (z.B. Enterokokken, Pilze), was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Behandlungsmassnahmen erforderlich machen kann.

Interferenz mit Labortests

Ceftazidim beeinträchtigt enzymbasierte Tests zum Nachweis einer Glykosurie nicht, kann jedoch Kupfer-Reduktionsmethoden (Benedict-Probe, Fehling-Probe, Clinitest) beeinträchtigen und zu falsch positiven Ergebnissen führen. Ebenso wenig beeinträchtigt Ceftazidim die Kreatininbestimmung mit alkalischem Pikrat.

Direkter Antiglobulintest (DAGT oder Coombs-Test) - Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische Anämie

Die Anwendung von Cephalosporinen kann die Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blut beeinträchtigen und/oder eine arzneimittelinduzierte immunbedingte hämolytische Anämie auslösen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat, gab es keinen Hinweis auf eine Hämolyse bei Patienten, die unter der Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zavicefta eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Natriumkontrollierte Diät

Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Chloramphenicol wirkt in vitro antagonistisch gegenüber Ceftazidim und anderen Cephalosporinen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt; aufgrund der Möglichkeit eines Antagonismus in vivo, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ceftazidim/Avibactam mit Chloramphenicol vermieden werden.

Avibactam ist in vitro ein Substrat von OAT-1 und OAT3-Transportern, was zur aktiven Aufnahme von Avibactam aus dem Blutkompartiment beitragen und daher seine Ausscheidung beeinflussen kann. Probenecid (ein potenter OAT-Inhibitor) inhibiert diese Aufnahme in vitro um 56-70% und kann daher bei gemeinsamer Gabe, die Elimination von Avibactam potentiell verändern. Da keine klinische Studie zu Wechselwirkungen von Avibactam und Probenecid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige Anwendung von Avibactam und Probenecid nicht empfohlen.

Die Verabreichung von Zavicefta über 2 h an gesunde männliche Probanden (n=28), nach einer einstündigen Metronidazol Infusion, alle 8 h und über 3 Tage, hatte - verglichen mit der Verabreichung von Zavicefta allein – keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Avibactam und Ceftazidim. Die Verabreichung von 0.5 g Metronidazol in einer einstündigen Infusion an gesunde männliche Probanden vor einer Zavicefta Infusion über 2 h, alle 8 h und über 3 Tage, hatte – verglichen mit der Verabreichung von 0.5 g Metronidazol allein - keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Metronidazol.

Weitere in vitro Interaktionsergebnisse

In klinisch relevanten Konzentrationen inhibiert Avibactam die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 in humanen Lebermikrosomen in vitro nicht. Avibactam zeigte kein Potenzial zur in vitro Induktion der Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C9 und 3A4 in humanen Hepatozyten. In sehr hohen Konzentrationen, welche eine klinische Exposition deutlich übersteigen, besitzt Avibactam ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP2E1. Ceftazidim wurde separat in humanen Hepatozyten evaluiert und zeigte kein Potenzial, die Aktivität bzw. mRNA Expression von CYP1A1/2, CYP2B6 und CYP3A4/5 zu induzieren.

In klinisch relevanten Konzentrationen konnte weder für Avibactam noch für Ceftazidim in vitro eine Inhibierung der folgenden hepatischen und renalen Transportmechanismen belegt werden: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 und OCT2. Avibactam ist kein Substrat von MDR1, BCRP, MRP4 oder OCT2.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur in begrenztem Umfang klinische Daten über die Anwendung von Ceftazidim/Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung. In tierexperimentellen Studien mit Avibactam fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Ceftazidim/Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit

Ceftazidim tritt in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Avibactam in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens für das Kind, gestillt zu werden, und des Nutzens einer Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen bzw. von einer Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam abgesehen wird.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ceftazidim/Avibactam auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim oder Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien, die die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen untersuchen, durchgeführt. Es können nach der Anwendung von Zavicefta Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten (z.B. Schwindel), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.

Unerwünschte Wirkungen

In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.

Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.

Unerwünschte Wirkungen, die in den Phase-2- und 3-Studien nicht beobachtet wurden, die jedoch als unerwünschte Wirkung von Ceftazidim alleine bekannt waren, wurden mit der gleichen Häufigkeitsangabe wie bei Ceftazidim angegeben (inklusive der Häufigkeit unbekannt).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Candidose (einschliesslich vulvovaginale und orale Candidose).

Gelegentlich: Clostridioides difficile-assoziierte Kolitis, pseudomembranöse Kolitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Positiver direkter Coombs-Test (14.0%) (siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Eosinophilie, Thrombozytose Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie, Lymphozytose.

Unbekannt: Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: anaphylaktische Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Parästhesie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Störung des Geschmacksempfindens.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert, erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert, erhöhter alkalischer Phosphatase-Wert im Blut, erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert, erhöhter Laktat-Dehydrogenase-Wert im Blut.

Unbekannt: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: makulopapulöser Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.

Unbekannt: Angioödem, schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhter Kreatinin-Wert im Blut, erhöhter Harnstoffwert im Blut, akute Nierenschädigung.

Sehr selten: tubulointerstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Thrombose am Infusionsort, Phlebitis am Infusionsort, Pyrexie.

Pädiatrische Population

Die Bewertung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 61 Patienten mit cIAI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) und 67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pädiatrischen Patienten ähnlich wie das, welches bei Erwachsenen mit cIAI und cUTI beobachtet wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Ceftazidim/Avibactam kann infolge des Ceftazidim-Anteils neurologische Folgen haben, einschliesslich Enzephalopathie, Konvulsionen und Koma.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte gemäss den lokal gültigen Standardvorschriften erfolgen. Sowohl Ceftazidim als auch Avibactam können teilweise durch Hämodialyse ausgeschieden werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DD52

Wirkungsmechanismus

Ceftazidim inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Ceftazidim hat in vitro ein breites Wirkspektrum gegen viele wichtige gram-negative und –positive bakterielle Erreger.

Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.

Resistenzmechanismen

Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Ceftazidim/Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äusseren Membran gegenüber beiden Wirkstoffen, ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe sowie mutante oder erworbene β-Lactamase-Enzyme, die nicht empfindlich gegenüber Avibactam sind und Ceftazidim hydrolisieren können.

Kreuzresistenzen

In vitro wurde mithilfe molekular charakterisierter klinischer Isolate nachgewiesen, dass es zwischen Ceftazidim/Avibactam und Fluorchinolonen oder Aminoglykosiden zu keiner Kreuzresistenz kommt. Einige gegen Ceftazidim (und andere Cephalosporine) oder Carbapeneme resistente Isolate sprechen auf Ceftazidim/Avibactam an. Mit β-Lactam-Antibiotika (einschliesslich Carbapenemen) besteht eine Kreuzresistenz, wenn der Mechanismus in der Produktion von Metallo-β-Lactamasen besteht (etwa VIM-2).

Interaktion mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen

In in vitro Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ceftazidim/Avibactam wurde ein geringes Potential für eine Synergie oder einen Antagonismus zwischen Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol, Tobramycin, Levofloxacin, Vancomycin, Linezolid, Colistin und Tigecyclin festgestellt.

Empfindlichkeitsprüfung

Die Prävalenz erworbener Resistenz gegenüber bestimmten Spezies kann geografisch und zeitlich variieren. Angaben zur lokalen Resistenzsituation sind hilfreich, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen.

Die Empfindlichkeit eines klinischen Isolats gegenüber Ceftazidim/Avibactam sollte durch Standardmethoden ermittelt werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen sollten gemäss den lokal gültigen Richtlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie ausgewertet werden.

Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung

Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/Avibactam sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Von EUCAST festgelegte Grenzwerte für die MHK von Ceftazidim/Avibactam

Erreger

empfindlich

resistent

Enterobakterien

≤8 mg/l

>8 mg/l

Pseudomonas aeruginosa

≤8 mg/l

>8 mg/l

 

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >MHK von Ceftazidim/Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >CT).

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene

Die Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene, die in vitro empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Gram-negative Mikroorganismen:

·Citrobacter freundii

·Enterobacter cloacae

·Escherichia coli

·Klebsiella oxytoca

·Klebsiella pneumoniae

·Pseudomonas aeruginosa

Komplizierte Harnwegsinfektionen

Gram-negative Mikroorganismen:

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Proteus mirabilis

·Enterobacter cloacae

·Pseudomonas aeruginosa

Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien

Gram-negative Mikroorganismen:

·Enterobacter cloacae

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Proteus mirabilis

·Serratia marcescens

·Pseudomonas aeruginosa

Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich In-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam sein könnten.

Gram-negative Mikroorganismen:

·Citrobacter koseri

·Enterobacter aerogenes

·Morganella morganii

·Proteus vulgaris

·Providencia rettgeri

Ceftazidim/Avibactam ist in vitro wirksam gegen Streptococcus pyrogenes und Streptococcus agalactiae, aber nicht generell gegen andere klinisch wichtige gram-positive Bakterien wie methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Anaerobier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia und Acinetobacter spp.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

1058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 2 h alle 8 h in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 min intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)

Analyse

Antwort

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam +
Metronidazol

Meropenem

Unterschied (%) 95% CI

MITT

Klinische Heilung

(n=520)

429 (82.5)

(n=523)

444 (84.9)

-2.4 (-6.90, 2.10)

CE

Klinische Heilung

(n=410)

376 (91.7)

(n=416)

385 (92.5)

-0.8 (-4.61, 2.89)

 

Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).

Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)

 

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol

(n=413)

Meropenem

(n=410)

Erreger

Heilungsrate (%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Heilungsrate (%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Enterobacterales

81.4

272

334

86.4

305

353

Citrobacter freundii Komplex

77.8

14

18

75.0

9

12

Enterobacter aerogenes

80.0

4

5

100

5

5

Enterobacter cloacae

84.6

11

13

84.2

16

19

Escherichia coli

80.4

218

271

87.0

248

285

Klebsiella oxytoca

77.8

14

18

80.0

12

15

Klebsiella pneumoniae

78.4

40

51

75.5

37

49

Proteus mirabilis

62.5

5

8

77.8

7

9

Pseudomonas aeruginosa

85.7

30

35

94.4

34

36

 

Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)

 

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam +
Metronidazol

Meropenem

Unterschied (%) 95% CI

Klinische Heilung

(n=177)

166 (93.8)

(n=184)

173 (94.0)

-0.2 (-5.53, 4.97)

 

Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).

Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)

 

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol

(n=143)

Meropenem

(n=152)

Erreger

Heilungsrate (%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Heilungsrate (%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Enterobacterales

80.9

93

115

92.7

115

124

Citrobacter freundii Komplex

62.5

5

8

 

0

0

Enterobacter cloacae

100

5

5

66.7

2

3

Escherichia coli

83.3

70

84

94.4

84

89

Klebsiella oxytoca

100

5

5

100

5

5

Klebsiella pneumoniae

82.1

23

28

88.6

31

35

Proteus mirabilis

66.7

2

3

100

5

5

Pseudomonas aeruginosa

82.4

14

17

85.0

17

20

 

Bei den Bakteriämie-Patienten, die in einer der Phase 3-cIAI-Studien (RECLAIM bzw. RECLAIM 3) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern ein klinisches Ansprechen bei 9/11 (81.8%) mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol und bei 9/10 (90.0%) mit dem Vergleichspräparat Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.

Komplizierte Harnwegsinfektionen

1020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/ 0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 min alle 8 h. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das mikrobiologische Ansprechen des Patienten bei der TOC-Untersuchung in der mMITT-Population.

Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)

 

Ceftazidim/Avibactam

(n=393)

Doripenem

(n=417)

Unterschied (%) 95% CI

Positives mikrobiologisches Ansprechen des Patienten

304 (77.4)

296 (71.0)

6.4 (0.33, 12.36)

 

Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.

Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)

 

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam

(n=393)

Doripenem

(n=417)

Erreger

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Enterobacterales

78.3

299

382

70.6

281

398

Enterobacter cloacae

54.5

6

11

69.2

9

13

Escherichia coli

78.4

229

292

71.9

220

306

Klebsiella pneumoniae

75.0

33

44

62.5

35

56

Proteus mirabilis

94.1

16

17

69.2

9

13

Pseudomonas aeruginosa

66.7

12

18

75.0

15

20

 

Bei den Bakteriämie-Patienten, die in der Phase 3-cUTI-Studie (RECAPTURE) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern bei 23/25 (92.0%) der mit Ceftazidim/Avibactam und bei 18/24 (75.0%) der mit dem Vergleichspräparat Doripenem behandelten Patienten ein positives, mikrobielles Ansprechen pro Patient bei TOC beobachtet.

Nosokomiale Pneumonien

808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder Meropenem 1 g i.v. während 30 min alle 8 h behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)

Analyserate

Antwort

Anzahl Patienten

Unterschied (%) 95% CI

Ceftazidim/Avibactam

Meropenem

cMITT

Klinische Heilung

(n=356)

245 (68.8)

(n=370)

270 (73.0)

-4.2 (-10.76, 2.46)

CE bei TOC

Klinische Heilung

(n=257)

199 (77.4)

(n=270)

211 (78.1)

-0.7 (-7.86, 6.39)

 

Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.

Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.

Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)

 

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam

(n=171)

Meropenem

(n=184)

Erreger

Heilungsrate (%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Heilungsrate (%)

Anzahl Fälle mit klinischer Heilung

n

Enterobacterales

73.6

89

121

75.4

104

138

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

50.0

4

8

Enterobacter cloacae

92.3

24

26

54.5

12

22

Escherichia coli

64.7

11

17

75.0

15

20

Klebsiella pneumoniae

72.9

43

59

77.5

55

71

Proteus mirabilis

85.7

12

14

75.0

9

12

Serratia marcescens

73.3

11

15

92.3

12

13

Pseudomonas aeruginosa

60.3

35

58

74.5

35

47

Haemophilus influenzae

81.3

13

16

80.0

20

25

 

Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)

 

Anzahl Patienten (%)

Ceftazidim/Avibactam

(n=171)

Meropenem

(n=184)

Erreger

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Positives mikrobiologisches Ansprechen (%)

Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen

n

Enterobacterales

 

 

 

 

 

 

Enterobacter aerogenes

62.5

5

8

62.5

5

8

Enterobacter cloacae

80.8

21

26

59.1

13

22

Escherichia coli

76.5

13

17

80.0

16

20

Klebsiella pneumoniae

62.7

37

59

74.6

53

71

Proteus mirabilis

78.6

11

14

66.7

8

12

Serratia marcescens

66.7

10

15

61.5

8

13

Pseudomonas aeruginosa

37.9

22

58

38.3

18

47

Haemophilus influenzae

87.5

14

16

92.0

23

25

 

Bei den eingeschlossenen HAP/VAP-Bakteriämie-Patienten, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 10/15 (66.7%) mit Ceftazidim/Avibactam und bei 5/8 (62.5%) der mit Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.

Bei den in das Phase 3-Programm eingeschlossenen Bakteriämie-Patienten über alle Indikationen zusammen (cIAI, cUTI oder HAP/VAP) wurde in den RECLAIM-, RECLAIM-3-, RECAPTURE- und REPROVE-Studien in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 44/51 (86.3%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und bei 35/42 (83.3%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten bei TOC beobachtet. Für die beiden am häufigsten vorkommenden Erreger in dieser Untergruppe wurde ein positives, erregerspezifisches, mikrobielles Ansprechen bei TOC bei 31/36 (86.1%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 27/30 (90.0%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten mit E.-coli-Bakteriämie gemeldet; bei Patienten mit P.-aeruginosa-Bakteriämie waren dies 6/11 (54.5%) bei den mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 3/6 (50.0%) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI-Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.

Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)

Insgesamt wurden 83 pädiatrische Patienten mit cIAI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol (n=61; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Meropenem (n=22), 20 mg/kg IV alle 8 h, behandelt; 64% davon waren männlichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol Gruppe betrug das mittlere Alter 11.0 Jahre (Range 3 bis 17 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol erhielten, waren wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=22), 6 bis <12 Jahre (n=33) und 3 bis <6 Jahre (n=6). Kein Patient <2 Jahren erhielt Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol.

Die meisten Patienten (87%) hatten eine Blinddarmperforation oder einen periappendikalen Abszess (52/61, 85.2% Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol; 20/22, 90.9% Meropenem). Die mikrobiologische Intention-To-Treat-Population (Micro-ITT) umfasste 69 Patienten (50 Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol, 19 Meropenem), welche zu Beginn mindestens einen intraabdominellen Erreger aufwiesen. Die vorherrschenden isolierten Baseline-Erreger waren E. coli (55/69, 79.7%) und P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Klinische Heilungsraten bei TOC sind in Tabelle 13 aufgeführt.

Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC

 

Anzahl Patienten (%)

Untersuchte Population

Ceftazidim/Avibactam + Metronidazola

n/N (%)

Meropenemb

n/N (%)

ITT

56/61 (91.8)

21/22 (95.5)

Micro-ITT

45/50 (90.0)

18/19 (94.7)

 

Ein positives klinisches Ansprechen (Anzahl angegeben mit n) wurde als klinische Heilung, dauerhafte klinische Heilung bzw. klinische Verbesserung, so dass keine weitere antimikrobielle Therapie erforderlich war, definiert.

ITT = Intent-To-Treat; die ITT-Untersuchungsgruppe schloss alle Patienten ein, welche für die Behandlung randomisiert worden waren.

a Ceftazidim/Avibactam Dosierung gemäss Tabelle 1B + Metronidazol 10 mg/kg IV alle 8 h.

b 20 mg/kg i.v. alle 8 h.

Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)

Insgesamt wurden 95 pädiatrische Patienten mit cUTI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam (n=67; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Cefepim (n=28), gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben behandelt (Höchstdosis 2 g), behandelt; 81% davon waren weiblichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe betrug das mittlere Alter 4.2 Jahre (Range 3.5 Monate bis 18 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam erhielten, verteilten sich wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=13), 6 bis <12 Jahre (n=17), 2 bis <6 Jahre (n=11), 1 bis <2 Jahre (n=12) und 3 Monate bis <1 Jahr (n=14).

Die meisten Patienten (83.2%) hatten eine akute Pyelonephritis (55/67, 82.1% Ceftazidim/Avibactam; 24/28, 85.7% Cefepim). Die Micro-ITT-Population umfasste 77 Patienten (54 Ceftazidim/Avibactam, 23 Cefepim), deren Urinkultur vor der Behandlung mindestens einen typischen, bekanntermassen cUTI auslösenden, gram-negativen Erreger enthielt, nicht jedoch gram-positive. Der vorherrschende Baseline-Erreger war E. coli (71/77, 92.2%). Klinische, mikrobiologische sowie kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsraten bei TOC in der Micro-ITT-Population sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI-Studie, Micro-ITT-Population

Studienendpunkt

Ceftazidim/Avibactama

n/N (%)

Cefepimb
n/N (%)

Kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsrate

39/54 (72.2)

14/23 (60.9)

Klinische Heilungsrate

48/54 (88.9)

19/23 (82.6)

Mikrobiologische Heilungsrate

43/54 (79.6)

14/23 (60.9)

 

a Ceftazidim/Avibactam-Dosierung gemäss Tabelle 1B.

b Dosiert gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben, mit einer Höchstdosis von 2 g.

Die klinische Heilungsrate wurde als Verschwinden aller akuten cUTI Symptomen bzw. deren Verbesserung zu einem Grad, so dass keine weitere antimikrobielle Therapie mehr erforderlich war, definiert. Die mikrobielle Heilungsrate wurde als Eradikation des Baseline-Erregers definiert.

Pharmakokinetik

Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 15 aufgeführt.

Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden

 

Ceftazidim

Avibactam

Parameter

Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion

(n=16)

Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage

(n=16)

Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion

(n=16)

Multiple Dosen Zaviceftaa, 2-h-Infusion alle 8 h über 11 Tage

(n=16)

Cmax (mg/l)

88.1 (14)

90.4 (16)

15.2 (14)

14.6 (17)

AUC (mg-h/l)b

289 (15)c

291 (15)

42.1 (16)d

38.2 (19)

T½ (h)

3.27 (33)c

2.76 (7)

2.22 (31)d

2.71 (25)

CL (l/h)

6.93 (15)c

6.86 (15)

11.9 (16)d

13.1 (19)

Vss (l)

18.1 (20)c

17 (16)

23.2 (23)d

22.2 (18)

CL = Plasma Clearance; Cmax = beobachtete Maximalkonzentration; T½ = terminale Eliminationshalbwertzeit; Vss (l) = Distributionsvolumen im Steady State

a Ceftazidim 2 g and Avibactam 0.5 g

b AUC0-inf (Area under concentration-time curve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) bei Single Dose Verabreichung; AUC0-tau (Area under concentration curve über Dosierungsinterval) bei Verabreichung multipler Dosen.

c n = 15

d n = 13

 

Absorption

Intravenöse Applikation.

Distribution

Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 h alle 8 h ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.

Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.

Ceftazidim überwindet leicht die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Ceftazidim wird nicht metabolisiert. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in humanen Leberpräparaten beobachtet (Mikrosomen und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war die mengenmässig häufigste arzneimittelbezogene Komponente im humanen Plasma und Urin nach der Gabe von [14C]-Avibactam.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 h im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 h. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 h über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 h über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.

Da Ceftazidim und Avibactam keinem signifikanten hepatischen Metabolismus zu unterliegen scheinen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Leberinsuffizienz signifikant verändert wird.

Nierenfunktionsstörungen

Ceftazidim wird fast ausschliesslich renal eliminiert, seine Serum-Halbwertzeit ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant verlängert.

Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-Fache.

Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.

Bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer Niereninsuffizienz sowie mit Nierenerkrankungen im Endstadium wird daher eine Dosisanpassung von Zavicefta empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden Simulationen unter Verwendung populationsspezifischer PK Modelle für Cefatazidim und Avibactam durchgeführt. Mit diesen Simulationen konnte gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie Nierenerkrankungen im Endstadium vergleichbare Ceftazidim und Avibactam Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Niereninsuffizienz bedingen. Da sowohl die Ceftazidim- wie auch die Avibactam-Exposition in hohem Masse von der renalen Funktion abhängt, sollte die CrCl mindestens täglich überwacht und die Dosierung bei Patienten mit sich verändernder Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.

Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Ceftazidim und 12.5 mg/kg Avibactam (bei Patienten mit einem Gewicht <40 kg) bzw. Zavicefta 2.0 /0.5 g (bei Patienten mit einem Gewicht ≥40 kg) bestimmt. Dabei waren die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam über alle 4 Alterskohorten der Studie (3 Monate bis <2 Jahre, 2 bis <6 Jahre, 6 bis <12 Jahre und 12 bis <18 Jahre) ähnlich. Die AUC0-t und Cmax Werte in den beiden älteren Kohorten (pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre), für welche häufigere pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, waren ähnlich wie bei gesunden, erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2.0 g/0.5 g erhalten hatten. Bei pädiatrischen cIAI und cUTI Patienten konnte mittels pharmakokinetischer Populationsanalysen und Simulationen zur Sollwerterreichung gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einer CrCl von 50 ml/min/1.73 m2 oder darüber sowie für Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren ohne Einschränkungen in der Nierenfunktion zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen, die Zavicefta 2 g/0.5 g erhalten hatten. Bei Annahme von proportionalen Effekten einer eingeschränkten Nierenfunktion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird aufgrund der Populations-PK-Modellierung prognostiziert, dass die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um für Patienten im Alter von unter 2 Jahren mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 Empfehlungen zur Dosierungsanpassung abzugeben.

Genetische Polymorphismen

Die Pharmakokinetik von Ceftazidim/Avibactam war aufgrund des Geschlechts oder der Abstammung nicht signifikant beeinflusst.

Präklinische Daten

Ceftazidim

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Ceftazidim nicht durchgeführt.

Avibactam

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Avibactam nicht durchgeführt.

Genotoxizität

Ein Mikrokerntest an Mäusen und ein Ames-Test zur Untersuchung mutagener Effekte von Ceftazidim ergaben beide negative Befunde. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Im Rahmen von Genotoxizitätstests mit Avibactam wurden bei in vitro Rückmutationstests an Bakterien keine Induktion von Genmutationen beobachtet. Auch beim in vitro UDS-Test in Rattenleberzellen, beim in vitro Mikronucleustest an Mauslymphomzellen sowie beim in vivo Mikronucleustest an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Genotoxizitätstests durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Ceftazidim-Dosen, die bis zu 40-mal höher als die am Menschen angewandte Dosis waren, wurden Reproduktionsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine gestörte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus.

Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.

Bei einer Exposition, die das 3.5-fache der therapeutischen Humanexposition betrug, war bei der Ratte ein leichter, dosisabhängiger Anstieg des Post-Implantations-Verlusts festzustellen, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wurfgrösse zu bedingen. Nach der Verabreichung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, das Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere festgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 1.5-fache oder mehr der humantherapeutischen Exposition betrugen, trat bei weniger als 10% der Rattenjungtiere eine Dilatation des Nierenbeckens und der Harnleiter auf.

Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Rekonstitution

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verwendet werden.

Nach Verdünnung

In-Use-Lagerungshinweise Infusionsbeutel

Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 12 h bei 2-8 °C, gefolgt von 4 h bei Raumtemperatur, nachgewiesen werden.

Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von >8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 4 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung unverzüglich angewendet werden, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung sind unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet, liegen die Dauer und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders; sie dürfen die oben angegebenen Vorgaben nicht übersteigen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin vor der Anwendung unverzüglich verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine blassgelbe, partikelfreie Lösung.

Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 min nicht überschreiten.

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zu entsorgen.

Zavicefta ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosisempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente.

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen. Die Dosen können in einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsspritze mit geeigneter Größe zubereitet werden.

Zubereitung von Dosen für Erwachsene und pädiatrische Patienten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze

Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim. Alle Berechnungen sind dabei vor Beginn der verschiedenen Zubereitungsschritte anzustellen.

Für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten sind ebenfalls detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 20 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) beschrieben.

1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)

a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.

b.Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.

c.Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdem sich das Arzneimittel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig, um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten).

2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration muss zwischen 8 und 40 mg/ml Ceftazidim betragen)

a.Infusionsbeutel
Verdünnen Sie die rekonstitu
ierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält: 9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion, oder Ringer-Laktat-Lösung.

b.Infusionsspritze
Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0
.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
Herstellungsempfehlungen zur Zubereitung von Zavicefta vor der Anwendung siehe Tabelle 16.

Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta-Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze

Zavicefta Dosis (Ceftazidim)1

Zu entnehmendes Volumen der rekonstituierten Lösung

Endgültiges Volumen nach Verdünnung im Infusionsbeutel2

Endgültiges Volumen in der Infusionsspritze

2 g

Kompletter Inhalt (ca. 12 ml)

50 ml bis 250 ml

50 ml

1 g

6 ml

25 ml bis 125 ml

25 ml bis 50 ml

0.75 g

4.5 ml

19 ml bis 93 ml

19 ml bis 50 ml

Alle anderen Dosen

Berechnung des Volumens (in ml) basierend auf der erforderlichen Dosis:

Dosis (mg Ceftazidim) ÷ 167.3 mg/ml Ceftazidim

Das Volumen (ml) variiert basierend auf der verfügbaren Infusionsbeutelgrösse und der angestrebten Endkonzentration (muss 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim betragen)

Das Volumen (ml) variiert basierend auf der verfügbaren Infusionsspritzengröße und der angestrebten Endkonzentration (muss 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim betragen)

 

1 Berechnungen ausschliesslich auf dem Bestandteil Ceftazidim basierend.

2 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml: bis zu 12 h bei 2-8°C, gefolgt von bis zu 4 h bei Raumtemperatur (dies entspricht der Verdünnung von 2 g Ceftazidim in 250 ml, von 1 g Ceftazidim in 125 ml, von 0.75 g Ceftazidim in 93 ml, usw.). Für alle anderen Ceftazidim-Konzentrationen (>8-40 mg/ml) beträgt die In-Use-Stabilität bis zu 4 h bei Raumtemperatur.

Zubereitung von Zavicefta zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten in der Infusionsspritze

Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim (für die meisten Szenarien ausreichend). Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.

1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)

a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.

b.Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.

c.Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdem sich das Arzneimittel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig, um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten).

2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration 20 mg/ml Ceftazidim)

a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.

b.Tabelle 17 kann zurate gezogen werden, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden. Es gilt zu beachten, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthält, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kann.

Tabelle 17: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von >50 ml/min/1.73 m2

Alter und Zavicefta-Dosis (mg/kg)1

Gewicht (kg)

Dosis

(mg Ceftazidim)

Aus der Durchstechflasche mit rekonstituierter Lösung zu entnehmendes Volumen (ml)

Zum Mischen hinzuzufügendes Verdünnungsmittelvolumen (ml)

6 Monate bis 12 Monate

50 mg/kg Ceftazidim

5

250

1.5

11

6

300

1.8

13

7

350

2.1

15

8

400

2.4

18

9

450

2.7

20

10

500

3

22

11

550

3.3

24

12

600

3.6

27

3 Monate bis <6 Monate

40 mg/kg Ceftazidim

4

160

1

7.4

5

200

1.2

8.8

6

240

1.4

10

7

280

1.7

13

8

320

1.9

14

9

360

2.2

16

10

400

2.4

18

 

1 Berechnungen ausschliesslich auf dem Bestandteil Ceftazidim basierend.

Zulassungsnummer

66890 (Swissmedic).

Packungen

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g/0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

November 2021.

LLD V012