Information for healthcare professionals Print


Lorviqua®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lorlatinibum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/Hypromellosum (E464), Lactosum monohydricum, Macrogolum/Polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), Triacetinum; Color.: Titanii dioxidum (E171), Oxydum ferrosoferricum/Ferrum oxydatum nigrum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg und 100 mg Lorlatinib.

25 mg: runde (8 mm), hellbraune Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «25» sowie «LLN» auf der anderen Seite.

100 mg: ovale (8.5×17 mm), lavendelfarbene Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «LLN100» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lorviqua wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lorviqua sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt veranlasst und begleitet werden.

Die Diagnose ALK-positiver NSCLC Patienten mittels eines validierten ALK-Tests muss vor der Erstbehandlung mit einem ALK-TKI bestätigt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung mit Lorviqua sollte bis zur Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Anwendung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Eine Übersicht der Dosisreduktionen finden Sie nachfolgend:

·Erste Dosisreduktion: Lorviqua 75 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.

·Zweite Dosisreduktion: Lorviqua 50 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.

Die Behandlung mit Lorviqua sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient Lorviqua 50 mg einmal täglich oral eingenommen nicht verträgt.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für Toxizitäten und für Patienten, bei denen ein erst-, zweitgradiger oder totaler atrioventrikulären (AV) Block auftritt sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen bei unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkung

Lorviqua Dosierung

Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie

Grad 1 Hypercholesterinämie

(Cholesterin zwischen ULN und 300 mg/dl oder zwischen ULN und 7.75 mmol/l)

ODER

Grad 2 Hypercholesterinämie

(Cholesterinwert zwischen 301 und 400 mg/dl bzw. 7.76 und 10.34 mmol/l

Lipidsenkende Therapiea gemäss der entsprechenden Fachinformation einleiten oder modifizieren; Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung fortsetzen.

Grad 1 Hypertriglyceridämie

(Triglyceridwert zwischen 150 und

300 mg/dl bzw. 1.71 und 3.42 mmol/l)

ODER

Grad 2 Hypertriglyceridämie

(Triglyceridwert zwischen 301 und

500 mg/dl bzw. 3.43 und 5.7 mmol/l)

Grad 3 Hypercholesterinämie

(Cholesterin zwischen 401 und 500 mg/dl oder zwischen 10.35 und 12.92 mmol/l)

ODER

Grad 3 Hypertriglyzeridämie

(Triglyzeride zwischen 501 und 1000 mg/dl oder 5.71 und 11.4 mmol/l)

Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten, bei bereits laufender lipidsenkender Therapie die Dosierung dieser Therapiea erhöhen; oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung ohne Unterbrechung fortsetzen.

Grad 4 Hypercholesterinämie

(Cholesterin über 500 mg/dl oder über 12.92 mmol/l)

ODER

Grad 4 Hypertriglyzeridämie

(Triglyzeride über 1000 mg/dl oder über 11.4 mmol/l)

Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten oder die Dosierung dieser Therapiea erhöhen oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Lorviqua aussetzen bis zur Erholung der Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyzeridämie Grad 2 oder Grad 1.

Erneute Therapieeinleitung mit gleicher Lorviqua-Dosierung und gleichzeitiger Erhöhung der lipidsenkenden Therapiea auf Maximaldosis gemäss der entsprechenden Fachinformation.

Tritt Hypercholesterinämie vom Grad 3 und/oder Hypertriglyzeridämie trotz der gemäss der entsprechenden Fachinformation höchstdosierten lipidsenkenden Therapiea erneut auf, Lorviqua-Dosierung um eine Dosisstufe reduzieren.

Wirkungen auf das Zentralnervensystemb,c

Grad 1

Bei gleicher Dosierung fortsetzen oder Dosis bis zur Erholung auf den Ausgangszustand absetzen. Dann mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.

Grad 2

ODER

Grad 3

Dosierung aussetzen, bis sich die Toxizität auf ≤Grad 1 zurückgebildet hat. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.

Grad 4

Lorviqua dauerhaft absetzen.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitisc

Grad 1

ODER

Grad 2

Aussetzen von Lorviqua bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung.

Endgültiges Absetzen von Lorviqua bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorviqua-Therapie.

Grad 3

ODER

Grad 4

Lorviqua dauerhaft absetzen.

PR-Intervallverlängerung / atrioventrikulärer Block (AV-Block)

AV-Block ersten Grads:

Asymptomatisch

Behandlung mit Lorviqua ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen.

AV-Block ersten Grads:

Symptomatisch

Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Bei Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der Lorviqua -Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis.

AV-Block zweiten Grads:

Asymptomatisch

Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Wenn ein nachfolgendes EKG keinen AV-Block zweiten Grads zeigt, die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.

AV-Block zweiten Grads:

Symptomatisch

Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei anhaltendem symptomatischen AV-Block Implantation eines Herzschrittmachers erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grads zurückgehen oder eine Erholung bis zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grads eintritt, die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.

Vollständiger AV-Block

Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei schweren mit dem AV-Block assoziierten Symptomen kann die Implantation eines Herzschrittmachers angezeigt sein. Geht der AV-Block nicht zurück, kann die Implantation eines Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden.

Wird ein Herzschrittmacher implantiert, die Behandlung mit Lorlatinib bei voller Dosierung fortsetzen. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, kann die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen werden, sofern die Symptome zurückgehen und das PR-Intervall weniger als 200 ms beträgt.

Hypertonie

Grad 3

(SBD ≥160 mmHg oder DBD ≥100 mmHg; medizinische Intervention ist angezeigt; mehr als 1 blutdrucksenkendes Arzneimittel oder eine Steigerung der bisherigen blutdrucksenkenden Therapie ist notwendig)

Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 (SBD <140 mmHg und DBD <90 mmHg). Dann mit Lorviqua bei gleicher Dosierung fortfahren.

Bei Wiederauftreten einer Hypertonie Grad 3 Aussetzen der Lorviqua-Therapie bis Erholung auf ≤Grad 1 und danach mit Lorviqua mit reduzierter Dosierung fortfahren oder Lorviqua dauerhaft absetzen.

Falls die Hypertonie mit bestmöglicher medizinischer Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden kann, Lorviqua dauerhaft absetzen.

Grad 4

(lebensbedrohliche Auswirkungen, sofortige medizinische Intervention ist angezeigt)

Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 und danach mit Lorviqua mit reduzierter Dosierung fortfahren oder Lorviqua absetzen.

Bei Wiederauftreten von Hypertonie Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.

Hyperglykämie

Grad 3

ODER

Grad 4

(persistierende Hyperglykämie >250 mg/dl trotz optimaler anti-hyperglykämischer Therapie)

Lorviqua aussetzen, bis die Hyperglykämie angemessen kontrolliert ist, danach Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung.

Falls die Hyperglykämie trotz bestmöglicher medizinischer Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden kann, Lorviqua dauerhaft absetzen.

Andere unerwünschte Wirkungenc

Grad 1

ODER

Grad 2

Je nach klinischer Indikation unveränderte Dosis in Betracht ziehen oder die Dosis um 1 Stufe verringern.

≥Grad 3

Lorviqua aussetzen, bis die Symptome auf ≤Grad 2 oder auf den Ausgangszustand abklingen. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.

 

Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EKG=Elektrokardiogramm; HMG CoA=3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs); DBD=diastolischer Blutdruck, SBD=systolischer Blutdruck.

a Eine lipidsenkende Therapie kann erfolgen mit: Einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibrate oder Ethylestern von Omega-3-Fettsäuren.

b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen psychotische Effekte und Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung, mentaler Zustand oder Sprache (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

c Die Gradkategorien basieren auf CTCAE-Klassifikationen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Starke Cytochrom P-450 (CYP)3A-Hemmer

Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis von Lorviqua auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Hemmers fortgesetzt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zur Wirkung von Lorlatinib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung. Aus diesem Grund wird Lorviqua bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (absolute geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) wird eine reduzierte Dosis Lorlatinib empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

In begrenztem Umfang vorliegende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter weisen nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.

Verspätete Dosisgabe

Wurde die Einnahme einer Lorlatinib-Dosis vergessen, ist die Dosis einzunehmen, sobald sich der Patient daran erinnert, ausser wenn die nächste geplante Dosis in weniger als 4 Stunden fällig ist; in diesem Fall sollte die versäumte Dosis ausgelassen werden. Patienten sollten keine doppelte Dosis zur selben Zeit einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Art der Anwendung

Lorviqua kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten sollten ermutigt werden, ihre Lorlatinib-Dosis immer ungefähr zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Die Tabletten sind als Ganzes einzunehmen (sie dürfen vor dem Schlucken weder zerkaut, zerstossen noch geteilt werden). Zerbrochene, zerstossene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.

Kontraindikationen

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber Lorlatinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko für schwerwiegende Hepatotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A Induktoren

Schwerwiegende Hepatotoxizität trat bei 10 von 12 gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis Lorlatinib zusammen mit mehreren täglichen Dosen Rifampin, einem starken CYP3A Induktor, auf. Bei 50% der Probanden traten ALT oder AST Erhöhungen vom Grad 4 auf, bei 33% vom Grad 3 und bei 8% vom Grad 2. Die ALT oder AST Erhöhungen traten innerhalb von 3 Tagen auf und gingen innert durchschnittlich 15 Tagen auf Normalwerte zurück; die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung betrug 18 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 3 und 7 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 2.

Lorlatinib ist bei Patienten, welche starke CYP3A Induktoren einnehmen, kontraindiziert. Vor der Anwendung von Lorlatinib muss ein starker CYP3A Induktor seit mindestens drei seiner Plasma-Halbwertszeiten abgesetzt sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit mässigen CYP3A Induktoren sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung mit mässigen CYP3A Induktoren nicht umgangen werden kann, müssen AST, ALT und Bilirubin 48 Stunden nach Start der Behandlung mit Lorlatinib und mindestens 3x während der ersten Behandlungswoche überprüft werden.

Bei anhaltender Hepatotoxizität ≥Grad 2 muss abhängig von der relativen Bedeutung des jeweiligen Medikamentes entweder Lorlatinib oder der CYP3A Induktor abgesetzt werden.

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmässigen Abständen danach überwacht werden. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich psychotischer Effekte, Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung (inklusive Suizidgedanken), Sprache und mentalem Zustand (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 42 Tage (Sprache), 44 Tage (Stimmung) und 92 Tage (kognitive Funktion). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation oder ein Absetzen erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kardiale Ereignisse

Atrioventrikulärer (AV) Block

Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 ms aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogramm (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»). Bei Wiederauftreten bei Patienten ohne Herzschrittmacher ist Lorlatinib abzusetzen.

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu Reduktion der LVEF. Bei keinem Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Reduktion der LVEF abgebrochen. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). ILD/Pneumonitis trat bei 1.4% der Patienten unter Lorlatinib-Behandlung auf, einschliesslich Grad ≥3 bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).

Erhöhte Lipase- und/oder Amylase

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sind vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).

Hypertonie

Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurde Hypertonie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck muss vor Behandlungsbeginn mit Lorlatinib kontrolliert werden. Der Blutdruck muss 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend mindestens einmal monatlich überwacht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperglykämie

Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung trat Hyperglykämie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Nüchtern-Plasmaglucose sollte vor Behandlungsbeginn gemessen und danach regelmässig überprüft werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen zwischen Arzneimitteln

In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A-Induktor) mit Erhöhungen ALT und AST ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors abgesetzt werden, mindestens jedoch 10 Tage bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird.

Fertilität und Schwangerschaft

Basierend auf Tierdaten und dem Wirkmechanismus besteht das Risiko einer Schädigung des Fötus, bei einer Exposition mit Lorviqua. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Bei weiblichen Patienten ist während der Behandlung mit Lorviqua eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 21 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden.

Während der Behandlung mit Lorviqua und für einen Zeitraum von mindestens 97 Tagen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschliesslich eines Kondoms) anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die männliche Fertilität kann während der Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Männer sollten sich vor der Behandlung über eine wirksame Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.

Sonstige Hinweise

Lorviqua-Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. In-vitro ist Lorlatinib kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, oder OATP1B3.

CYP3A-Hemmer

Itraconazol, ein starker CYP3A-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und Cmax um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir, Saquinavir*, oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A-Induktoren

Rifampin, ein starker CYP3A-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors, mindestens jedoch 10 Tage abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird. Die gleichzeitige Anwendung des moderaten CYP3A-Induktors Modafinil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lorlatinib, und führte bei gesunden Probanden nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Leberfunktionswerte.

Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkende Antazida

Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC) (90%-Konfidenzintervall [KI] für das AUCinf Verhältnis, als Prozentsatz ausgedrückt: 97.6%, 104.3%). Die Lorlatinib Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt. Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Lorlatinib verändert werden können

CYP3A-Substrate

Lorlatinib hat sowohl in-vitro als auch in-vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A. Lorlatinib 150 mg oral einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf um 64% und Cmax um 50% einer oralen Einzeldosis von 2 mg Midazolam (ein empfindliches CYP3A-Substrat).Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem hormonelle Verhütungsmittel, Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).

In-vitro-Studien über andere CYP-Hemmer und -Induktoren

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP2D6 unwahrscheinlich sind.

In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von CYP2C9 ist und den menschlichen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache CYP2C9-Induktion ist. Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid (ein sensitives CYP2C9-Substrat) um 43% bzw. 15%. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2C9, und eine Dosisanpassung für Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z.B. Kumarin-Antikoagulanzien), sollten die Patienten jedoch überwacht werden.

In-vitro-Studien ergaben auch, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor sowie Induktor von CYP3A ist und PXR aktiviert, mit eindeutig induzierender in-vivo-Wirkung. In-vitro-Studien zeigten ebenfalls, dass Lorlatinib ein Induktor von CYP2B6 ist und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) beim Menschen aktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der CYP2B6-Substrate führen. In-vitro hat Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Induktion von CYP1A2 Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu verursachen.

In-vitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.

In-vitro-Studien zur Hemmung von UDP-Glucuronyltransferase (UGT)

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von UGT1A1 ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache UGT-Induktion ist.

In-vitro-Studien ergaben, dass das Auftreten von klinischen Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich ist.

In-vitro-Studien mit Arzneistofftransportern

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine mässige Induktion ist. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten für P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K unwahrscheinlich sind.

In-vivo-Studien mit Arzneimitteltransportern

Eine bei NSCLC-Patienten durchgeführte Arzneimittelwechselwirkungsstudie ergab, dass Lorlatinib ein mässiger Induktor von P-gp ist. Lorlatinib 100 mg einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 60 mg Fexofenadin [ein sensitives P-gp Substrat] um 67% respektive 63%. P-gp-Substrate mit engem therapeutischem Index (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilate) sollten aufgrund der Wahrscheinlichkeit reduzierter Plasmakonzentrationen dieser Substrate mit Vorsicht in Kombination mit Lorlatinib angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen in gebärfähigem Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame nicht-hormonelle kontrazeptive Methoden anwenden, da Lorlatinib hormonelle Verhütungsmittel wirkungslos machen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden.

Raten Sie Männern mit weiblichen Lebenspartnern in gebärfähigem Alter während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 97 Tage nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel, einschliesslich Kondomen, zu verwenden, und empfehlen Sie Männern mit schwangeren Partnerinnen die Verwendung von Kondomen.

Schwangerschaft

Studien an Tieren haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Lorviqua anwenden, vorhanden. Lorviqua kann den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Die Anwendung von Lorviqua während der Schwangerschaft oder bei Frauen in gebärfähigem Alter, die keine Verhütungsmittel verwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden.

Lorviqua sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Lorviqua und 7 Tage nach Gabe der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Basierend auf nichtklinischen Sicherheitserkenntnissen kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Lorviqua beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Ob Lorviqua die weibliche Fertilität beeinflusst ist nicht bekannt. Männer sollten sich vor der Behandlung einer Beratung zur wirksamen Erhaltung der Fertilität unterziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lorlatinib hat mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Auswirkungen auf das ZNS auftreten können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition von 476 erwachsenen Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme in der einarmigen Studie B7461001 oder der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie B7461006.

Die mediane Behandlungsdauer lag bei 16.3 Monaten (Bereich: 0 Tage bis 55 Monate), das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Bereich: 19 bis 90 Jahre) und 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 57% Frauen, 50% Weisse, 39% Asiaten und 1% Schwarze.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Hypercholesterinämie (81.1%), Hypertriglyceridämie (67.2%), Ödem (55.7%), periphere Neuropathie (43.7%), Gewichtszunahme (30.9%), kognitive Effekte (27.7%), Ermüdung (27.3%), Arthralgie (23.5%), Diarrhö (22.9%) und affektive Effekte (21%).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 7.4% der Patienten, welche Lorlatinib erhielten, berichtet. Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Effekte und Pneumonitis.

Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen bei 20% der mit Lorlatinib behandelten Patienten vor. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem und periphere Neuropathie. Ein endgültiges Absetzen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 3.2% der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum endgültigen Absetzen führte, waren kognitive Effekte, periphere Neuropathie und Pneumonitis.

Die Sicherheitsdaten aus Studie B7461006 waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lorlatinib aus Studie B7461001 mit Ausnahme der neu beobachteten unerwünschten Wirkungen Hypertonie (18%) und Hyperglykämie (10.1%).Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (18.5% [Grad 3-4: 4.2%]).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (81.1% [Grad 3-4: 18.3%]; umfasst «Preferred Terms» [PTs] Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie), Hypertriglyzeridämie (67.2% [Grad 3-4: 19.3%]; umfasst PTs Triglyzeride im Blut erhöht, Hypertriglyzeridämie), Gewicht erhöht (30.9% [Grad 3-4: 10.1%]).

Häufig: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Affektive Effekte (21.0% [Grad 3-4: 1.5%]; umfasst PTs Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Ärger, Angst, Bipolar-I-Störung, depressive Verstimmung, Suizidgedanken, Depression, Depressivsymptom, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung, Stress).

Häufig: Psychotische Effekte (umfasst PTs Wahn, Halluzination, Halluzination auditiv, Halluzination visuell, schizophrenieähnliche Störung), mentale Zustandsänderungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, motorische Funktionsstörung, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung und Gefühlsstörung), kognitive Effekte (27.7% [Grad 3-4: 2.9%]; umfasst PTs Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung und Lesestörung), Kopfschmerzen (17.9% [Grad 3-4: 0.6%]).

Häufig: Effekte auf die Sprache (umfasst PTs Dysarthrie, langsame Sprache, Sprechstörung).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörung (17.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).

Herzerkrankungen

Häufig: Auswurffraktion verkleinert.

Gelegentlich: Elektrokardiogramm-PR verlängert.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (13% [Grad 3-4: 6.1%]).

Häufig: Venöse thromboembolische Ereignisse (umfasst PTs Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Thrombose, Embolie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonitis (umfasst PTs Opazität in der Lunge, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (22.9% [Grad 3-4: 1.5%]), Obstipation (17.4%), Übelkeit (17.6% [Grad 3-4: 0.6%]), Lipase erhöht (12.4% [Grad 3-4: 6.9%], Amylase erhöht (11.3% [Grad 3-4: 2.7%]).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (14.1% [Grad 3-4: 1.5%]), Alaninaminotransferase erhöht (14.3% [Grad 3-4: 1.9%]).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (13.7% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Ausschlag).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (23.5% [Grad 3-4: 0.8%]), Myalgie (12.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Schmerzen des Muskels und Skelettsystems, Myalgie).

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ödem (55.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs generalisiertes Ödem, Ödem peripher, Ödem, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (27.3% [Grad 3-4: 1.3%]; umfasst PTs Asthenie, Ermüdung).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypercholesterinämie/Hypertriglyzeridämie

Bei 81.1% bzw. 67.2% der Patienten wurden erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Erhöhungen des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride von Grad 3 oder 4 traten bei 18% bzw. 19% der 476 Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 450 bzw. 427 Tage. In den Studien B7461001 bzw. B7461006 musste aufgrund von Erhöhung des Cholesterins oder der Triglyzeride bei 4% bzw. 7% der Patienten die Therapie vorübergehend ausgesetzt und bei 1% bzw. 3% der Patienten die Dosis reduziert werden. Bei 83% der Patienten war das Einleiten einer lipidsenkenden Therapie notwendig, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Einleitung 17 Tage betrug. Die Behandlung mit Lorlatinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS zählten vorwiegend kognitive Effekte (27.7%), affektive Effekte (21%), Effekte auf die Sprache (8.2%) und psychotische Effekte (6.9%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der häufigste kognitive Effekt jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (11.3%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren kognitive Störungen und Verwirrtheitszustände (0.8% resp. 1.7%). Der häufigste affektive Effekt jeglichen Grades war Angst (6.5%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Reizbarkeit und Depression (0.8% resp. 0.4%). Der häufigste Effekt auf die Sprache jeglichen Grades war Dysarthrie (4%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Dysarthrie, langsame Sprache und Sprechstörung (je 0.2%). Der häufigste psychotische Effekt jeglichen Grades war Halluzination (2.9%), und die häufigsten unerwünschte Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren auditive Halluzination und visuelle Halluzination (je 0.2%).

Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Effekte betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 49 Tage (Sprache), 43 Tage (affektive Effekte) und 109 Tage (kognitive Effekte). Die mediane Dauer von kognitiven, affektiven Effekten, Effekten auf die Sprache, sowie psychotischen Effekten betrug jeweils 223, 143, 147 bzw. 78 Tage.

Ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie erfolgte bei 5.3% (kognitive Effekte), 3.2% (affektive Effekte), 1.7% (psychotische Effekte) und 0.8% (Sprache) der Patienten. Dosisreduktionen erfolgten bei 4% (kognitive Effekte), 2.9% (affektive Effekte) und 1.3% (psychotische Effekte) der Patienten. Ein dauerhaftes Absetzen erfolgte bei 0.8% (kognitive Effekte), 0.4% (affektive Effekte) und 0.4% (psychotische Effekte) der Patienten.

Hypertonie

Hypertonie trat bei 13% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 6% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hypertonie betrug 6.4 Monate (1 Tag bis 2.8 Jahre) und bei 2.3% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hypertonie vorübergehend ausgesetzt.

Hyperglykämie

Hyperglykämie trat bei 9% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 3.2% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hyperglykämie betrug 4.8 Monate (1 Tag bis 2.9 Jahre) und bei 0.8% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hyperglykämie vorübergehend ausgesetzt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen. Angesichts der dosisabhängigen Wirkung auf das PR-Intervall wird eine EKG-Überwachung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01ED05

Wirkungsmechanismus

Lorlatinib ist ein selektiver, Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver, gehirngängiger, niedermolekularer Inhibitor der ALK- und ROS1-Tyrosinkinasen, der Resistenzmechanismen nach einer Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor adressiert.

Pharmakodynamik

Lorlatinib hemmte in nicht-klinischen Studien wirksam die katalytischen Aktivitäten von nicht-mutiertem ALK und einer grossen Breite von klinisch relevanten ALK-mutierter Kinasen in rekombinanten Enzym- und zellbasierten Assays. Zu den analysierten ALK-Mutationen zählten Resistenzen gegenüber anderen ALK-Inhibitoren inkl. Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib.

Lorlatinib zeigte in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib kann ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALKL1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.

Kardiale Elektrophysiologie

QT-Intervall

2 Patienten (0.7%) in Studie B7461001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.

Zusätzlich wurde die Wirkung einer oral verabreichten Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne 200 mg Itraconazol einmal täglich in einer zweiarmigen Cross-over-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Es wurden konzentrationsabhängige PR Verlängerungen und QTc Verkürzungen festgestellt.

Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg in Studie B7461001 erhielten, wurden keine mittleren Anstiege >20 ms gegenüber dem Ausgangswert im QTcF-Intervall festgestellt. Patienten mit QTc Intervall >470 ms waren von der Studie ausgeschlossen.

PR-Intervall

Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg erhielten und bei denen in Studie B7461001 eine EKG-Messung erfolgte, betrug die maximale mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für das PR-Intervall 16.4 ms (2-seitig 90% oberes KI 19.4 ms). Unter den 284 Patienten mit einem PR-Intervall von <200 ms zeigten 14% nach Beginn der Lorlatinib-Therapie eine PR-Intervallverlängerung ≥200 ms. Die PR-Intervallverlängerung war konzentrationsabhängig. Ein atrioventrikulärer Block trat bei 1.0% der Patienten auf.

Bei Patienten, bei denen sich eine PR-Intervallverlängerung entwickelt, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Klinische Wirksamkeit

ALK-positiver NSCLC

Nicht vorbehandelte Patienten

B7461006 (CROWN)

Die Wirksamkeit von Lorlatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem ALK-positivem NSCLC wurde in der offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen randomisierten Studie B7461006 (n=296) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert für die Behandlung mit 100 mg Lorlatinib einmal täglich (n=149) oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich (n=147) und stratifiziert nach ethnischer Herkunft (Asiaten vs. Nicht-Asiaten) und Hirnmetastasen bei Baseline (ja vs. nein). Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen bis Progression oder inakzeptabler Toxizität weitergeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ermittelt durch eine verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Objektives Ansprechen (Objective Response Rate, ORR) und Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR). Bei Patienten mit Hirnmetastasen bei Baseline waren zusätzliche Endpunkte die intrakranielle ORR (IC-ORR) und intrakranielle Dauer des Ansprechens (IC-DOR).

Die Patienten wiesen folgende demographischen Eigenschaften auf: das mittlere Alter lag bei 59 Jahren (Bereich: 26-90 Jahre) mit 35% ≥65 Jahre, 59% waren Frauen, 49% Kaukasier, 44% Asiaten und 0.3% Schwarze. Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (95%) und hatte nie geraucht (59%). Bei 26% (n=78) der Patienten lagen ermittelt durch BICR Hirnmetastasen vor, davon wiesen 30 Patienten messbare Hirnmetastasen auf.

Die mediane Behandlungsdauer nach Kaplan-Meier war im Lorlatinib-Arm nicht abschätzbar (not estimable, NE) und lag bei 9.6 Monaten im Vergleichsarm (95%-KI: 7.6, 11.1).

Beim primären Endpunkt PFS gemäss BICR zeigte sich für Lorlatinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm: Die Hazard Ratio (HR) betrug 0.28 (95%-KI: 0.191, 0.413; 1-seitig stratifizierte Log-Rank Analyse, p<0.0001), dies entspricht einer Reduktion des Risikos einer Progression (BICR Auswertung) oder für Tod um 72% im Vergleich zum Crizotinib-Arm. Das mediane PFS im Lorlatinib-Arm war nicht abschätzbar (95%-KI: NE, NE) und lag bei 9.3 Monaten (95%-KI: 7.6, 11.1) im Crizotinib-Arm.

Die ORR betrug 76% im Lorlatinib-Arm gegenüber 58% im Crizotinib-Arm, die mediane DOR betrug NE vs. 11.0 Monate.

In einer präspezifizierten explorativen Analyse erfolgte die Beurteilung der intrakraniellen ORR. Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Baseline (n=30) lag die IC-ORR im Lorlatinib-Arm (n=17) bei 82% (95%-KI: 57, 96) und im Crizotinib-Arm (n=13) bei 23% (95%-KI: 5, 54).

Das OS war zum Zeitpunkt der Analyse (20 März 2020) noch nicht erreicht.

Vorbehandelte Patienten

B7461001

In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie B7461001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2 Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Phase 2 der Studie war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), einschliesslich der intrakranialen ORR, gemäss der geänderten Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (geänderte RECIST Version 1.1), ermittelt durch eine unabhängige zentrale Bewertung (Independent Central Review, ICR). Sekundäre Endpunkte waren intrakraniale Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zum Tumoransprechen (Time-to-Tumor Response, TTR), progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Die 111 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, wiesen folgende demografische Eigenschaften auf: 56% waren Frauen, 53% Kaukasier, 33% Asiaten, und das mittlere Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre) mit 14% ≥65 Jahre. 95% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 5% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. 73% der Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle 111 Patienten hatten eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten, wobei 15% zwei, 29% drei und 56% vier oder mehr systemische Vortherapien erhalten hatten. Von den 111 Patienten wurden 59% mit zwei ALK-TKI und 41% mit drei oder mehr ALK-TKI vorbehandelt.

Die ORR der 111 Patienten betrug 39.6% (95%-KI: 30.5, 49.4), mit medianer TTR von 1.4 Monaten (Bereich: 1.2 bis 16.4 Monate). Das mediane PFS lag bei 6.9 Monaten (95%-KI: 5.4, 9.5) und das mediane OS bei 19.2 Monaten (95%-KI: 15.4, nicht erreicht).

Von den 111 Patienten hatten 81 Patienten mindestens eine Hirnmetastase zu Studienbeginn und 30 Patienten hatte keine. Bei den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakraniale ORR 48.1% (95%-KI: 36.9, 59.5). Von den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hatten 48 Patienten mindestens eine messbare Hirnmetastase. Die intrakraniale ORR bei Patienten mit mindestens einer messbaren Hirnmetastase zu Studienbeginn (n=48) betrug 52.1% (95%-KI: 37.2, 66.7).

Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=81) lag bei 7.4 Monaten (95%-KI: 5.4, 11.0) und das mediane OS bei 18.6 Monaten (95%-KI: 14.8, 24.7).

ORR bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=30) betrug 33.3% (95%-KI: 17.3, 52.8). Das mediane PFS dieser Subgruppe lag bei 5.5 Monaten (95%-KI: 3.5, 8.2) und das mediane OS war noch nicht erreicht (95%-KI: 9.1, nicht erreicht).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Spitzenplasmakonzentrationen von Lorlatinib werden rasch erreicht, mit einer medianen Tmax von 1.2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2.0 Stunden nach einer Mehrfachdosierung von 100 mg einmal täglich.

Nach oraler Gabe von Lorlatinib-Tabletten beträgt die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit 80.8% (90%-KI: 75.7%, 86.2%) im Vergleich zu intravenöser Verabreichung.

Bei Verabreichung von Lorlatinib mit einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit war die Exposition im Vergleich zu einer Verabreichung nach nächtlichem Fasten um 5% erhöht (AUCinf-Verhältnis: 104.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 101.3%, 108.3%). Cmax war um 9% erniedrigt (Cmax-Verhältnis: 90.9%; 90%-KI für das Verhältnis: 84.8%, 97.4%). Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUCinf-Verhältnis von 100.9%, 90%-KI für das Verhältnis: 97.6%, 104.3%). Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt (Cmax-Verhältnis: 70.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 66.0%, 75.8%). Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.

Distribution

Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66% mit mässiger Bindung an Albumin oder an saures α1-Glykoprotein. Das mittlere geometrische Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung betrug 305 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Lorlatinib beim Menschen erfolgt primär über Oxidation und Glucuronidierung. In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Als Hauptmetabolit von Lorlatinib im Plasma wurde ein Benzoesäure-Metabolit ermittelt, der durch oxidative Spaltung der Amid- und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib entsteht und 21% der zirkulierenden Radioaktivität ausmacht. Der Metabolit aus oxidativer Spaltung ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Die orale Clearance von Lorlatinib stieg im Steady-State im Vergleich zur Einzeldosis an, was auf eine Autoinduktion hinweist. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.

Unverändertes Lorlatinib war die Hauptkomponente in Plasma und Faeces des Menschen und für 44% bzw. 9.1% der gesamten Radioaktivität in Plasma und Faeces verantwortlich. Im Urin wurde weniger als 1% unverändertes Lorlatinib nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist ein Anstieg der Lorlatinib-Konzentrationen im Plasma bei eingeschränkter Leberfunktion wahrscheinlich. In klinischen Studien wurden Patienten mit AST oder ALT>2.5×ULN oder durch eine zugrunde liegende maligne Erkrankung >5.0×ULN oder einem Gesamtbilirubin >1.5×ULN ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=50) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lorlatinib wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CLcr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CLcr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Auf Grundlage einer Studie zur Nierenfunktionsstörung werden für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (von der absoluten eGFR basierend auf der «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]»-Gleichung abgeleitete eGFR [in ml/min/1.73 m²] × gemessene Körperoberfläche/1.73 ≥30 ml/min) keine Dosisanpassungen empfohlen. In dieser Studie stieg Lorlatinib AUCinf bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) um 41% an, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute eGFR ≥90 ml/min). Eine reduzierte Dosis Lorlatinib wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht und Phenotyp

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und gesunden Probanden gibt es keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht oder Phenotyp auf CYP3A5 und CYP2C19.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Zu den häufigsten Toxizitäten zählten Entzündungsreaktionen in mehreren Gewebearten (mit Anstieg der weissen Blutkörperchen) und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse (mit Anstieg der Amylase und Lipase), des hepatobiliären Systems (mit Anstieg der Leberenzyme), der männlichen Fortpflanzungsorgane, des kardiovaskulären Systems und des Gastrointestinaltrakts von Ratten und Hunden. Weitere Toxizitäten wurden in den peripheren Nerven und im Zentralnervensystem (mögliche kognitive Funktionsbeeinträchtigung) sowie in den Nieren von Ratten beobachtet. Die Exposition in Ratten und Hunden bei einer Dosis ohne beobachtbare Toxizität betrug das 3.3 bzw. 1.6-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC). Ausserdem wurden bei Ratten und Hunden (bei einer Exposition, die dem ≥2.2- bzw. 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei Hunden wurden (bei einer Exposition, die dem 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) verlängerte QRS- und PR-Intervalle beobachtet. Alle Ergebnisse zu Zielorganen waren mit Ausnahme der Lebergallengangshyperplasie bei weiblichen Ratten teilweise bis vollständig reversibel.

Mutagenität

Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen lymphoblastoide TK6-Zellen in-vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).

Karzinogenität

Für Lorlatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur wiederholten Gabe, wurde eine Degeneration der Hodenkanälchen und eine Entzündung der Nebenhoden bei Ratten beobachtet. Eine Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, eine Vakuolisierung der Nebenhoden, Oligo- oder Aspermie, sowie eine Atrophie der Prostata wurden bei Hunden beobachtet (bei einer Exposition, die dem 3.9- bzw. 1.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Hunden). Die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane waren vollständig oder teilweise reversibel.

In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anomalien bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66941 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten 25 mg: 90 (Blister). [A]

Filmtabletten 100 mg: 30 (Blister). [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

August 2021.

LLD V014