AIPS - Einzelabfrage

Delstrigo^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) als Wirkstoffe.

Hilfsstoffe

Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460) und Natriumstearylfumarat. Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Eisenoxid gelb (E172), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171) und Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Delstrigo ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten die:

·kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und

·seit mindestens 6 Monate mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und

·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Erwachsene

Das empfohlene Dosierungsschema für Delstrigo bei Erwachsenen besteht in einer Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik «Interaktionen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Delstrigo erforderlich. Delstrigo wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da es sich bei Delstrigo um eine Fixdosis-Kombinationstablette handelt und die Dosierung von Lamivudin und Tenofovir-DF nicht verändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht mit Delstrigo behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxilfumarat (Tenofovir-DF) bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Delstrigo wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Patient eine Dosis von Delstrigo versäumt hat, sollte er Delstrigo so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.

Kontraindikationen

Delstrigo darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP) 3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Delstrigo nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:

·Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

·Rifampicin, Rifapentin

·Johanniskraut (Hypericum perforatum)

·Mitotan

·Enzalutamid

·Lumacaftor

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Delstrigo.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV-Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Interaktionen

Im Hinblick auf die Verschreibung von Delstrigo zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol:

Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer um 40% erhöhten Lamivudin-Exposition (AUC) führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig. Die Wirkung von höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden.

Schwere akute Exazerbation einer Hepatitis B bei mit HIV-1 und HBV koinfizierten Patienten

Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf HBV getestet werden. Delstrigo ist für die Behandlung der chronischen HBV-Infektion nicht zugelassen, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo wurden bei mit HIV-1 und HBV koinfizierten Patienten nicht nachgewiesen.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Delstrigo darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.

Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B (z.B. Leberdekompensation und Leberversagen) wurden bei Patienten berichtet, die mit HIV-1 und HBV coinfiziert sind und Lamivudin oder Tenofovir-DF, zwei der Bestandteile von Delstrigo, abgesetzt haben. HBV/HIV-1-koinfizierte Patienten sollten nach Beendigung der Behandlung mit Delstrigo mindestens mehrere Monate lang sowohl klinisch als auch durch Labortests engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder -zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation und Leberversagen führen kann.

Patienten mit HIV und Hepatitis B- oder C-Virus-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.

Lebererkrankungen

Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung, die Tenofovir-DF erhielten, zeigten einen leichten, zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr limitiert.

Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir-DF bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) >9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler unerwünschter Wirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientenpopulation die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.

Chronische Hepatitis B

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovir-DF das Risiko einer HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Neu einsetzende oder zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir-DF, einem Bestandteil von Delstrigo, ist über eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (Schädigung der Nierentubuli mit schwerer Hypophosphatämie), berichtet worden.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Anwendung mit einem nephrotoxischen Wirkstoff (z.B. hoch dosierte oder multiple nicht-steroidale Antirheumatika [NSAR]) ist Delstrigo zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn hoch dosierter oder multipler NSAR sind bei HIV-infizierten Patienten berichtet worden, bei denen Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen vorlagen und die unter Tenofovir-DF scheinbar stabil waren. Einige Patienten mussten hospitalisiert werden und benötigten eine Nierenersatztherapie. Falls erforderlich, sollten bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht, Alternativen zu NSAR erwogen werden.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor dem Beginn der Therapie und je nach klinischer Notwendigkeit auch während der Behandlung mit Delstrigo die geschätzte Kreatinin-Clearance und die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin zu bestimmen.

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Delstrigo zu berechnen, sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3-6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten, die bereits renale unerwünschte Wirkungen unter Adefovirdipivoxil entwickelt hatten, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Die Delstrigo-Bestandteile Lamivudin und Tenofovir-DF werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Falls die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml pro Minute sinkt, sollte Delstrigo abgesetzt werden, da die für Lamivudin und Tenofovir-DF erforderliche Anpassung des Verabreichungsintervalls mit der Fixdosis-Kombinationstablette nicht erreicht werden kann.

Persistierende oder zunehmende Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Frakturen und/oder Muskelschmerzen oder -schwäche könnten Manifestationen einer proximalen renalen Tubulopathie darstellen und sollten bei Risikopatienten Anlass zu einer Beurteilung der Nierenfunktion geben.

Knochenschwund und Mineralisierungsdefekte

Knochenmineraldichte: In klinischen Studien bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovir-DF (ein Bestandteil von Delstrigo) mit einem leicht erhöhten Rückgang der Knochenmineraldichte (KMD) und einer Erhöhung der Knochen-Biomarker verbunden, was auf einen gegenüber den Vergleichspräparaten erhöhten Knochenumsatz hindeutet. Die Parathormon- und 1,25-Vitamin-D-Spiegel im Serum waren bei den Patienten, die Tenofovir-DF erhielten, ebenfalls höher. Zusätzliche Informationen sind der Fachinformation zu Tenofovir-DF zu entnehmen.

Die Auswirkungen von Tenofovir-DF assoziierten Veränderungen der KMD und biochemischen Marker auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind nicht bekannt. Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten mit anamnestisch bekannten pathologischen Frakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte eine Beurteilung der KMD erwogen werden. Obwohl die Wirkung einer Supplementierung mit Calcium und Vitamin D nicht untersucht wurde, könnte eine solche Supplementierung bei allen Patienten von Vorteil sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende Beratung eingeholt werden.

Mineralisierungsdefekte: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir-DF sind Fälle einer mit proximaler renalen Tubulopathie assoziierten Osteomalazie berichtet worden, die sich in Form von Knochenschmerzen oder Schmerzen in den Extremitäten manifestierte und zu Frakturen beitragen könnte. In Fällen von proximaler renalen Tubulopathie wurden auch über Gelenk- und Muskelschmerzen oder -schwäche berichtet. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörung und die unter einem Tenofovir-DF enthaltenden Arzneimittel persistierende oder sich verschlimmernde Knochen- bzw. Muskelsymptome zeigen, sollte eine mögliche Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Delstrigo ist eine Fixkombination von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF. Delstrigo darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin enthalten, mit Arzneimitteln, die Tenofovir-DF oder Tenofoviralafenamid enthalten, oder mit Adefovirdipivoxil angewendet werden. Delstrigo sollte nicht zusammen mit Doravirin verabreicht werden, sofern dies nicht zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifabutin) erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Immunreaktivierungssyndrom

Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.

Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.

Laktose

Delstrigo enthält Laktosemonohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, komplettem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische Befunde unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologische Befunde, aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Delstrigo oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Pankreatitis

Fälle von Pankreatitis sind beim Erwachsenen selten, bei Kindern häufiger aufgetreten. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob dies auf die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Behandlung mit Delstrigo sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder Laboranomalien auftreten, die auf eine Pankreatitis hinweisen. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.

Interaktionen

Delstrigo ist ein Komplettpräparat für die Behandlung der HIV-1-Infektion; daher braucht Delstrigo nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet zu werden. Es werden keine Informationen zu möglichen Interaktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bereitgestellt.

Delstrigo enthält Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), so dass jegliche Interaktionen, die für einen dieser Wirkstoffe festgestellt wurden, für Delstrigo von Bedeutung sind. Zwischen Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) sind keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Delstrigo

Arzneimittel, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen:

Da Lamivudin und Tenofovir hauptsächlich durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion vermindern oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Lamivudin, Tenofovir und/oder der anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln erhöhen. Beispiele für über aktive tubuläre Sekretion ausgeschiedene Arzneimittel sind unter anderem: Aciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z.B. Gentamicin) und hoch dosierte oder multiple NSAR.

Doravirin:

Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren, wird empfohlen Delstrigo frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte eine zusätzliche Dosis von 100 mg Doravirin, ca. 12 Studen nach Einnahme von Delstrigo, verabreicht werden.

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.

Lamivudin:

Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.

Die Koadministration einer Sorbitollösung mit Lamivudin führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimittel mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Tenofovirdisoproxil:

Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eliminiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kann die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.

Wirkung von Delstrigo auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Doravirin

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ist weder Inhibitor noch Induktor des CYP-Enzymsystems.

Tenofovir

Auf der Grundlage von In-vitro-Experimenten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering. Tenofovir hemmte auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die In-vitro Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten, CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird. Tenofovirdisoproxil in einer Konzentration von 100 µmol/l hatte keinen Einfluss auf die CYP450-Isoenzyme, ausser auf CYP1A1/2, wo eine kleine (6%), aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus beobachtet wurde. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.

Interaktionstabelle

Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit den Bestandteilen von Delstrigo, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Zu weiteren möglichen Interaktionen zwischen Lamivudin oder Tenofovir-DF und anderen Arzneimitteln siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (C_max, AUC oder C₂₄) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).

Tabelle 1: Interaktionen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel, für die keine Interaktionen mit Delstrigo beobachtet wurden oder vorhergesagt werden

Interaktionen zwischen Delstrigo und den folgenden Arzneimitteln wurden in klinischen Studien untersucht, und für keines dieser Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich: Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid/Simethicon enthaltende Antazida, Pantoprazol, Atorvastatin, ein Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthaltendes orales Kontrazeptivum, Metformin, Methadon, Midazolam, Sofosbuvir/Ledipasvir, Elbasvir/Grazoprevir, Dolutegravir, Lamivudin, oder Tenofovir-DF.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Delstrigo mit Abacavir, Emtricitabin, Enfuvirtid, Raltegravir, Maraviroc, Tenofoviralafenamid, Buprenorphin, Naloxon, Daclatasvir, Simeprevir, Diltiazem, Verapamil, Rosuvastatin, Simvastatin, Canagliflozin, Liraglutid, Sitagliptin, Lisinopril oder Omeprazol wird keine klinisch relevante Interaktion erwartet.

Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Versuchen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und anderen Arzneimitteln gering.

Zwischen Tenofovir-DF und den folgenden Arzneimitteln wurden keine klinisch bedeutenden Interaktionen in Studien bei gesunden Probanden beobachtet: Entecavir, Methadon, orale Kontrazeptiva, Sofosbuvir und Tacrolimus.

Lamivudin wird weder in bedeutendem Umfang durch CYP-Enzyme metabolisiert noch hemmt oder induziert es dieses Enzymsystem; daher ist es unwahrscheinlich, dass es über diese Metabolisierungswege zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen kommt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Delstrigo wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Risikozusammenfassung

Doravirin: Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor, um festzustellen, ob Doravirin ein Risiko hinsichtlich des Ausgangs von Schwangerschaften darstellt oder nicht. Zur Anwendung von Doravirin bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die Auswirkung von Doravirin auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien mit Doravirin deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Als Vorsichtsmassnahme empfiehlt es sich, die Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit bis zu 9-facher (Ratten) und 8-facher (Kaninchen) Humanexposition bei Anwendung der empfohlenen Humandosis (recommended human dose, RHD) haben nicht auf schädliche Wirkungen von Doravirin im Hinblick auf Schwangerschaft und embryofetale Entwicklung hingedeutet (siehe «Präklinische Daten»).

Lamivudin: Lamivudin ist im APR bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem APR zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Lamivudin ist plazentagängig. Die Lamivudinserumkonzentrationen des gerade geborenen Kindes entsprachen denen der Mutter resp. den Serumkonzentrationen der Nabelschnur bei der Geburt.

Lamivudin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gab es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (siehe «Präklinische Daten»).

Tenofovir-DF: Die moderate Menge an Daten zu schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsverläufe) deutet darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovir-DF vorliegen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Studien bei Menschen haben gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Tenofovir in die Muttermilch übertreten. Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.

Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin nicht zu stillen.

Es wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher sollte Tenofovir während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der Möglichkeit einer Übertragung von HIV-1 und schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Delstrigo erhalten.

Tierexperimentelle Daten

Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Doravirin in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass unter Behandlung mit Delstrigo Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet worden sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit eines Patienten und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen

Die Beurteilung der Sicherheit von Delstrigo bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).

In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.

In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.

Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen

Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir oder ein NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Patienten, die Delstrigo einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).

Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.

Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD und DRIVE-SHIFT ist unten in Tabelle 2 dargestellt.

Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir-DF

* Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien für Doravirin identifiziert, sondern in der EU Fachinformation von 3TC und/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie verwendet, die in der Schweizer Fachinformation von 3TC oder TDF angegeben ist.

^† Diese Nebenwirkung kann als Konsequenz der proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass sie bei Abwesenheit dieser Erkrankung kausal mit Tenofovirdisoproxil verbunden ist.

¹ Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung

² Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression

³ Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung

⁴ Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch

⁵ abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden

⁶ weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung

⁷ gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen

⁸ Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria

⁹ Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung

Erfahrung nach der Markteinführung

Für Delstrigo liegen keine Postmarketing-Daten vor.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Lamivudin- oder Tenofovir-DF-haltigen Therapien festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Lamivudin:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett.

Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie.

Allgemeine Erkrankungen: Schwäche.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet).

Leber- und Gallenerkrankungen: Laktatazidose, Steatosis hepatis, Exazerbationen der Hepatitis B nach der Behandlung.

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus.

Tenofovir-DF:

Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die unter den Systemorganklassen oben aufgeführt sind, können als Folge der proximalen Nierentubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, Hypophosphatämie.

Laboranomalien

Die Prozentsätze der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Doravirin oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Delstrigo. Falls es zu einer Überdosierung kommt, sollte der Patient überwacht werden und nach Erfordernis eine unterstützende Standardtherapie erhalten.

Doravirin: Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung mit Doravirin.

Lamivudin: Da nur eine vernachlässigbare Menge an Lamivudin durch (4-stündige) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisierte Peritonealdialyse eliminiert wurde, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse im Fall einer Überdosierung von Lamivudin von klinischem Nutzen wäre.

Tenofovir-DF: Tenofovir-DF wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54% effizient eliminiert. Nach Einmalgabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde im Verlauf einer 4-stündigen Hämodialysesitzung etwa 10% der verabreichten Tenofovir-Dosis eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AR24

Wirkungsmechanismus

Doravirin: Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.

Lamivudin: Lamivudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu dem aktiven 5'-Triphosphat-Metaboliten Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert. Die Hauptwirkungsweise von 3TC-TP besteht in einer RT-Hemmung über DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons.

Tenofovir-DF: Tenofovir-DF ist ein azyklisches Nukleosidphosphonat-Diester-Analogon von Adenosinmonophosphat. Tenofovir-DF erfordert zuerst eine Diester-Hydrolyse zur Umwandlung in Tenofovir und wird anschliessend über Phosphorylierungen durch zelluläre Enzyme zu Tenofovirdiphosphat umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hemmt die Aktivität der HIV-1-RT, indem es mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosin 5'-Triphosphat konkurriert und nach Einbau in die DNA einen Kettenabbruch herbeiführt. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen α und β sowie der mitochondrialen DNA-Polymerase γ von Säugetieren.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

Doravirin: Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC₅₀-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC₅₀-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.

Lamivudin: Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschliesslich Monozyten und mononukleärer Zellen des peripheren Bluts (PBMC), unter Verwendung von Standardassays zur Empfindlichkeitsprüfung untersucht. Die EC₅₀-Werte lagen in einem Bereich von 0,003 bis 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Die medianen EC₅₀-Werte für Lamivudin betrugen 60 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 35 nM (Spanne: 30 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM), 20 nM (Spanne: 3 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 1 bis 60 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 30 nM (Spanne: 3 bis 70 nM) bzw. 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM) gegen die HIV-1-Subtypen A–G und Gruppe-O-Viren (n = 3 ausser n = 2 für Subtyp B). Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion eingesetztes Ribavirin (50'000 nM) verminderte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin in MT-4-Zellen um den Faktor 3,5.

Tenofovir-DF: Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in T-lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen sowie PBMC geprüft. Die EC₅₀-Werte für Tenofovir lagen in einem Bereich von 0,04–8,5 μM. Tenofovir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (die EC₅₀-Werte lagen zwischen 0,5 und 2,2 μM).

Resistenz

In Zellkulturen

Doravirin: Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtpyen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F.

Lamivudin: In Zellkulturen und bei mit Lamivudin behandelten Patienten wurden Lamivudin-resistente HIV-1-Varianten selektiert. Eine Genotypanalyse hat gezeigt, dass die Resistenz auf einer spezifischen Aminosäuresubstitution in der HIV-1-RT bei Codon 184 beruhte, bei der das Methionin entweder in Isoleucin oder Valin umgewandelt wurde (M184I/V).

Tenofovir-DF: Unter Tenofovir selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Substitution in der HIV-1-RT und zeigten eine Reduktion der Tenofovir-Empfindlichkeit um den Faktor 2–4. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, die zu einer niedrigen, reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führte.

In klinischen Studien

In erwachsenen Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.

Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.

Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.

Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Patienten, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Patienten mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischen Versagen oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 8 auswertbaren Patienten, die bis Woche 96 DOR/3TC/TDF erhielten, hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen Resistenz-assoziierten Substitutionen handelte es sich um RT A62A/V, M41L, T69T/A und V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) und M184V (n = 5).

In virologisch supprimierten erwachsenen Patienten

In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit seinem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.

Kreuzresistenz

Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz zwischen Doravirin-resistenten HIV-1-Varianten und Lamivudin/Emtricitabin oder Tenofovir oder zwischen Lamivudin- oder Tenofovir-resistenten Varianten und Doravirin nachgewiesen.

Doravirin: HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.

Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L, oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.

Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Patienten, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.

Lamivudin: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die für Resistenz gegenüber Lamivudin verantwortliche Substitution M184I/V verleiht Resistenz gegen Emtricitabin. Lamivudin-resistente HIV-1-Mutanten waren auch kreuzresistent gegenüber Didanosin. Bei einigen mit Zidovudin plus Didanosin behandelten Patienten traten Isolate mit Resistenzen gegen multiple Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, einschliesslich Lamivudin, auf.

Tenofovir-DF: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die durch Tenofovir selektierte Substitution K65R in der HIV-1-RT wird auch bei einigen mit Abacavir oder Didanosin behandelten HIV-1-infizierten Patienten selektiert. HIV-1-Isolate mit der Substitution K65R zeigten auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und Lamivudin. Daher könnte es bei Patienten, in deren Virus die Substitution K65R vorliegt, zu einer Kreuzresistenz zwischen diesen NRTI kommen. Die klinisch durch Tenofovir-DF selektierte Substitution K70E führt zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (N = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 Zidovudin-assoziierte Aminosäuresubstitutionen in der RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir um den Faktor 3,1. Patienten, deren Virus eine L74V-RT-Substitution ohne Zidovudin-Resistenz-assoziierte Substitutionen exprimierte (N = 8), hatten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovir-DF. Zu Patienten, deren Virus eine Y115F-Substitution (N = 3), eine Q151M-Substitution (N = 2) oder eine T69-Insertion (N = 4) in der HIV-1-RT exprimierte, liegen begrenzte Daten vor; alle zeigten in den klinischen Studien ein vermindertes Ansprechen.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).

In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm³, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.

In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm³. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.

Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.

In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Doravirin und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm³ in Woche 48 und um 224 bzw.207 Zellen/mm³ in Woche 96 an.

In DRIVE-AHEAD zeigte Delstrigo eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Delstrigo und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw. 188 Zellen/mm³ in Woche 48 und um 238 bzw.223 Zellen/mm³ in Woche 96 an.

Tabelle 4: Therapieansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, Snapshot-Analyse) bei erwachsenen HIV-1-Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu einer von 4 Doravirin-Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Doravirin zugewiesen worden waren, auf Doravirin 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Patienten wurden in Teil II entweder Doravirin 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Doravirin und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.

In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195 Zellen/mm³ angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264 Zellen/mm³ angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.

Tabelle 5: Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)

Virologisch supprimierte erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit der Umstellung auf Delstrigo von einem Basisschema, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf Delstrigo umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie auf Delstrigo umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.

In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf Delstrigo in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse in DRIVE-SHIFT bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf Delstrigo umstellten

Pharmakokinetik

Nach Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette an gesunde Probanden (N = 24) im Nüchternzustand waren vergleichbare Expositionen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir zu verzeichnen wie bei einer Verabreichung von Doravirin-Tabletten (100 mg) plus Lamivudin-Tabletten (300 mg) plus Tenofovir-DF-Tabletten (300 mg).

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC_0-24, C_max und C₂₄ bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.

Tabelle 7: pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Doravirin

Absorption

Doravirin: Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.

Lamivudin: Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (t_max) bis zur maximalen Serumkonzentration (C_max) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt C_max zwischen 1 und 1,9 µg/ml.

Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffes festgestellt.

Tenofovir-DF: Nach oraler Verabreichung von Tenofovir-DF an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovir-DF rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die C_max und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovir-DF betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.

Distribution

Doravirin: Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.

Lamivudin: Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.

Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin liquorgängig ist und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden kann. Der mittlere Quotient der Lamivudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung ca. 0,12. Das exakte Ausmass des Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.

Tenofovir-DF: Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die in-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).

Metabolismus

Doravirin: In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.

Lamivudin: Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%).

Tenofovir-DF: In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir-DF noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind.

Elimination

Doravirin: Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.

In einer klinischen Studie mit [¹⁴C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachen, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.

Lamivudin: Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%). Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%. Im Vergleich zur Plasmahalbwertszeit von Lamivudin (5-7 Stunden) besitzt das aktive Molekül (intrazelluläres Lamivudintriphosphat) mit 16-19 Stunden eine lange Halbwertszeit in der Zelle.

Tenofovir-DF: Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (die humanen organischen Anionen-Transporter (hOAT) 1 und 3 und das multidrug-resistente Protein 4 (MRP4)), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Einfluss von Nahrung auf die orale Absorption

Die Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden resultierte in einem Anstieg der C₂₄ von Doravirin um 26%, während die AUC und C_max im Wesentlichen unbeeinflusst blieben. Die C_max von Lamivudin nahm mit einer fettreichen Mahlzeit um 19% ab, während die AUC nicht in signifikantem Mass beeinflusst wurde. Mit einer fettreichen Mahlzeit nahm die C_max von Tenofovir um 12% ab und die AUC nahm um 27% zu. Diese Unterschiede in der Pharmakokinetik werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Doravirin: Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Lamivudin: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden bei Erwachsenen mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter wurden durch eine nachlassende Leberfunktion nicht verändert. Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin wurden bei Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung nicht nachgewiesen.

Tenofovir-DF: Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach Gabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde an gesunden Probanden mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Doravirin: Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Lamivudin: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden in einer kleinen Gruppe HIV-1-infizierter Erwachsener mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (Tabelle 8).

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) nach oraler Einmalgabe von 300 mg Lamivudin in 3 Gruppen von Erwachsenen mit unterschiedlich starker Nierenfunktionseinschränkung

Tenofovir-DF: Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (Cl_Cr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei Cl_Cr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 10-29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [%CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (Cl_Cr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren C_max-Wert von 1032 ng/ml und eine mittlere AUC_0-48h von 42'857 ng·h/ml (29%).

Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.

Ältere Patienten

In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Personen ab 65 Jahren und Personen unter 65 Jahren festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Tenofovir bei über 65 Jahre alten Personen wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Delstrigo wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ethnische Zugehörigkeit

Doravirin: In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.

Lamivudin: Es wurden keine signifikanten oder klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lamivudin zwischen verschiedenen Ethnien festgestellt.

Tenofovir-DF: Angehörige nichtweisser ethnischer Gruppen wurden nicht in ausreichender Anzahl untersucht, um potenzielle pharmakokinetische Unterschiede zwischen diesen Populationen nach der Verabreichung von Tenofovir-DF adäquat zu bestimmen.

Geschlecht

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir festgestellt.

Präklinische Daten

Mit Delstrigo wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen separater Studien mit den einzelnen Komponenten von Delstrigo (Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF).

Akute Toxizität

Doravirin: Mit Doravirin wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt.

Lamivudin: An Mäusen und Ratten wurden Studien zur akuten Toxizität von Lamivudin durchgeführt. Bei Mäusen wurden nach akuter oraler Verabreichung sehr hoher Lamivudin-Dosen (zwei Dosen zu je 2000 mg/kg) keine Mortalität und keine Hinweise auf Zielorgantoxizität beobachtet. Die intravenöse Einmalgabe von 2000 mg/kg Lamivudin wurde sowohl von Mäusen als auch von Ratten gut vertragen, wobei nur unspezifische klinische Zeichen von relativ kurzer Dauer beobachtet wurden und nicht mit einer Zielorgantoxizität in Verbindung gebracht wurden.

Tenofovir-DF: Der No-effect-Level (NOEL) nach Einmalgabe betrug bei Ratten 1500 mg/kg. Bei Hunden bestanden die einzigen beobachteten Auswirkungen nach Einmalgabe (bis zu 270 mg/kg) in einer leichten renaltubulären Karyomegalie und/oder Basophilie. In einer Untersuchung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion nach Einmalgabe zeigten sich bei Ratten, die 500 mg/kg Tenofovir-DF erhielten, eine erhöhte Elektrolytausscheidung über den Urin und ein erhöhtes Harnvolumen; bei 50 mg/kg waren keine Auswirkungen zu verzeichnen. Nach Verabreichung von Tenofovir-DF (0, 50 oder 500 mg/kg) an Ratten zur Beurteilung der Auswirkungen auf den gastrointestinalen Transit einer Aktivkohlemahlzeit war bei 500 mg/kg/Tag eine reduzierte Magenentleerung zu beobachten, bei 50 mg/kg/Tag hingegen zeigten sich keine Auswirkungen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Doravirin: Doravirin wurde in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung von allen tierischen Spezies bis zu den höchsten geprüften Dosen sehr gut vertragen. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten 450 mg/kg/Tag erhielten, und Hunden, die über einen Zeitraum von 9 Monaten 1000 mg/kg/Tag erhielten (ca. das 7-Fache bzw. 18-Fache der Exposition nach Anwendung der RHD), wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet oder keine Toxizitäts-Zielorgane identifiziert.

Lamivudin: Lamivudin wurde in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung von oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg zweimal täglich über 6 Monate bei der Ratte sowie von bis zu 1000 mg/kg zweimal täglich über bis zu 12 Monate beim Hund sehr gut vertragen. In einer 3-monatigen Studie in Hunden wurden bei einer Dosierung von 1500 mg/kg zweimal täglich tote weibliche Tiere beobachtet. Die in Studien zur chronischen Toxizität beobachteten behandlungsbedingten Wirkungen beschränkten sich auf geringfügige hämatologische (hauptsächlich Erythrozytenparameter), klinisch-chemische und urinanalytische Veränderungen sowie Schleimhauthyperplasie im Caecum (bei Ratten). Die hämatologischen Veränderungen umfassten erniedrigte Erythrozytenzahlen auf allen Dosisstufen, einhergehend mit erhöhten MCV- und MCH-Werten sowie erniedrigten Gesamt-Leukozyten-, Neutrophilen- und Lymphozytenzahlen bei Tieren, die hohe Dosen erhielten; Effekte auf die Knochenmarkzytologie blieben jedoch aus. Der No-(toxicologically important)-Effect-Level betrug 450 mg/kg zweimal täglich bei Ratten und 45 mg/kg/Tag bei Hunden, das entspricht etwa dem 17- bzw. 9-Fachen der Humanexposition bei Verabreichung der RHD.

Tenofovir-DF: Tenofovir und Tenofovir-DF riefen in toxikologischen Studien an Ratten, Hunden und Affen bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom ≥6-Fachen der Humanexposition Knochentoxizität hervor. Bei Affen zeigte sich die Knochentoxizität in Form einer Osteomalazie. Die bei Affen beobachtete Osteomalazie schien nach Dosisminderung oder Absetzen von Tenofovir reversibel zu sein. Bei Ratten und Hunden manifestierte sich die Knochentoxizität als reduzierte Knochenmineraldichte. Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus bzw. welche Mechanismen dieser Knochentoxizität zugrunde liegen.

Bei den 4 untersuchten Tierarten wurden Hinweise auf renale Toxizität verzeichnet. Bei den Tieren waren unterschiedlich starke Erhöhungen von Serum-Kreatinin, BUN, Glukosurie, Proteinurie, Phosphaturie und/oder Kalzurie sowie Verminderungen der Phosphatspiegel im Serum zu beobachten. Diese toxischen Effekte wurden bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom 2- bis 20-Fachen der Humanexposition verzeichnet. In welcher Beziehung die renalen Anomalien, insbesondere die Phosphaturie, zur Knochentoxizität stehen, ist nicht bekannt.

Mutagenität

Doravirin: Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.

Lamivudin: Lamivudin hat sich in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Assay als mutagen und in einem zytogenetischen Assay mit Kulturen humaner Lymphozyten als klastogen erwiesen. Lamivudin war nicht mutagen in einem mikrobiellen Mutagenitätstest, in einem In-vitro-Zelltransformationstest, in einem Mikronukleustest an Ratten, in einem zytogenetischen Test am Knochenmark von Ratten und in einem Test auf unplanmässige DNA-Synthese in der Rattenleber.

Tenofovir-DF: Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovir-DF waren positiv. Tenofovir-DF zeigte positive Ergebnisse im in-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der in-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.

Karzinogenität

Doravirin: Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.

Lamivudin: Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Lamivudin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 12-Fachen (Mäuse) bzw. 57-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.

Tenofovir-DF: Tenofovir-DF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.

Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovir-DFim Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.

Reproduktionstoxizität

Doravirin: Bei Verabreichung von Doravirin an Ratten waren bis zur höchsten geprüften Dosis keine Wirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Doravirin belief sich auf das etwa 7-Fache der Humanexposition bei Anwendung der RHD.

Lamivudin: Lamivudin beeinträchtigte in Dosen, die zu Expositionen von etwa dem 112-Fachen der Humanexposition bei Anwendung der RHD führten, die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten nicht.

Tenofovir-DF: Nach Verabreichung von Tenofovir-DF in einer Dosis, die dem 10-Fachen der RHD -bezogen auf Körperoberflächenvergleiche- entsprach, an männliche Ratten während 28 Tagen vor der Paarung und an weibliche Ratten während 15 Tagen vor der Paarung bis zum 7. Gestationstag waren keine Auswirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Bei weiblichen Ratten zeigte sich jedoch eine Veränderung des Estrogenzyklus.

Entwicklung

Doravirin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.

Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.

Lamivudin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Lamivudin wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen durchgeführt, die zu Plasmaspiegeln von bis zu etwa dem 32-fachen der beim Menschen gemessenen Konzentration bei RHD-Anwendung führten. Es wurden keine Hinweise auf eine durch Lamivudin verursachte Teratogenität festgestellt. Hinweise auf frühembryonale Letalität wurden bei Kaninchen bei Expositionen verzeichnet, die den beim Menschen beobachteten ähnlich waren; bei Ratten war dieser Effekt auch bei Plasmaspiegeln, die dem 32-Fachen der beim Menschen gemessenen Konzentration entsprachen, nicht festzustellen. Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Lamivudin über die Plazenta in den fetalen Kreislauf gelangt.

Tenofovir-DF: Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen, die Dosen in Höhe des 14- bzw. 19-Fachen der Humandosis – bezogen auf Körperoberflächenvergleiche – erhielten, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalflasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

67066 (Swissmedic).

Packungen

Delstrigo Filmtabletten in Flaschen zu 30 Tabletten (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

November 2020.

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