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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Vyndaqel

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Weichkapseln zu 20 mg: Tafamidisum megluminum.

Weichkapseln zu 61 mg: Tafamidisum.

Hilfsstoffe

Weichkapsel zu 20 mg: Brilliantblau FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Weichkapsel zu 61 mg: Butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (K-Wert 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapsel.

Weichkapsel zu 20 mg: 1 Weichkapsel enthält 20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin (entspricht 12.2 mg Tafamidis). Gelbe, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck «VYN 20» in rot.

Weichkapsel zu 61 mg: 1 Weichkapsel enthält 61 mg mikronisiertes Tafamidis. Rötlich-braune, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck «VYN 61» in weiss.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vyndaqel ist indiziert zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Kardiomyopathie zur Verringerung der Gesamtmortalität und der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte unter der Kontrolle eines in der Behandlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arzt begonnen werden.

Die empfohlene Dosierung von Vyndaqel ist einmal täglich 61 mg Tafamidis per os (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als 4x 20 mg Kapseln).

Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosierung bei Unverträglichkeit auf 20 mg Tafamidis-Meglumin reduziert werden.

Tafamidis und Tafamidis-Meglumin können nicht basierend auf der Angabe in Milligramm ausgetauscht werden. 61 mg Tafamidis ist bioäquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin. Für weitere Informationen zur Bioäquivalenz siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vyndaqel wurde nicht an Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, sodass bei diesen Patienten Vorsicht geboten ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (Kreatinin-Clearance kleiner als oder gleich 30 ml/min).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Vyndaqel sollte Kindern und Jugendlichen nicht verordnet werden, da die Anwendung und Sicherheit nicht geprüft wurde und Transthyretin-Amyloidose in dieser Population nicht auftritt.

Verspätete Dosisgabe

Wenn die Einnahme vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn bis zur nächsten Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt eingenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapseln müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Vyndaqel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Vyndaqel.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Studien an Patienten nach Organtransplantation liegen nicht vor. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vyndaqel bei Patienten nach Organtransplantation sind nicht bekannt.

Dieses Arzneimittel enthält 44 mg Sorbitol (E 420) pro Kapsel.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Interaktionen

In-vitro-Studien

Tafamidis induziert CYP2B6 und CYP3A4, aber nicht CYP1A2. Tafamidis bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 oder CYP2D6.

Aus in-vitro-Studien geht hervor, dass systemische Arzneimittelinteraktionen zwischen Tafamidis in klinisch relevanten Konzentrationen und Substraten von UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) unwahrscheinlich sind. Tafamidis könnte die intestinale Aktivität von UGT1A1 hemmen.

Tafamidis zeigte ein niedriges Potenzial für die Hemmung von Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, auch als P-Glykoprotein [P-gp] bezeichnet) im gesamten Körpersystem und im Verdauungstrakt sowie für die Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (organic cation transporter 2, OCT2), der MATE(multidrug and toxin extrusion)-Transporter MATE1 und MATE2K und der Transport-Polypeptide für organische Anionen 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), und OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.

In einer klinischen Studie an gesunden Teilnehmern stieg die Exposition gegenüber dem BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein)-Substrat Rosuvastatin nach mehrfacher täglicher Gabe von 61 mg Tafamidis etwa um das 2-Fache. Es sind die entsprechenden Dosierungsempfehlungen für sensitive BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Imatinib) in den entsprechenden Fachinformationen zu beachten.

Tafamidis könnte die organischen Anionentransporter 1 (organic anion transporter, OAT1) und OAT3 hemmen und zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z.B. nicht-steroidale Entzündungshemmer, Bumetanid [in der Schweiz nicht zugelassen], Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir, Tenofovir, Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin [in der Schweiz nicht zugelassen]) führen.

Wirkung von Vyndaqel auf andere Arzneimittel

Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) oder auf die Bildung seines aktiven Metaboliten (1-Hydroxymidazolam) festgestellt, wenn eine Einzeldosis mit 7.5 mg Midazolam vor und nach einer 14-tägigen Behandlung mit 20 mg Tafamidis-Meglumin einmal täglich gegeben wurde. Die systemische Gesamtexposition (AUC0-∞) und Gesamt-Clearance (CL/F) von Midazolam waren äquivalent.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vyndaqel

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt, die die Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafamidis untersuchten.

Andere Interaktionen

Laborwertveränderungen

Tafamidis könnte die Gesamtthyroxinkonzentration im Serum verringern, ohne sich gleichzeitig auf freies Thyroxin (T4) oder Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) auszuwirken. Diese Beobachtung hinsichtlich des Gesamtthyroxinwerts könnte wahrscheinlich das Ergebnis einer verringerten Thyroxinbindung an oder Verdrängung von Transthyretin (TTR) aufgrund der hohen Bindungsaffinität von Tafamidis an den TTR-Thyroxinrezeptor sein. Es wurden keine entsprechenden klinischen Befunde beobachtet, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung schliessen liessen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vyndaqel und wegen der langen Halbwertszeit während 1 Monat nach Behandlungsende kontrazeptive Massnahmen durchführen.

Die Anwendung von Vyndaqel bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Vyndaqel nicht verabreicht werden.

Zur Überwachung der Auswirkungen auf schwangere Frauen, die Vyndaqel ausgesetzt waren, wurde ein Programm zur verbesserten Überwachung von Auswirkungen von Tafamidis auf die Schwangerschaft eingeführt (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes=TESPO). Wenn bei einer Frau, die mit Vyndaqel behandelt wird, eine Schwangerschaft eintritt, sollten medizinische Fachkräfte oder Angehörige der Gesundheitsberufe die Schwangerschaft der Zulassungsinhaberin melden.

Stillzeit

Die Auswirkungen von Vyndaqel auf gestillte Säuglinge nach Exposition der Mutter wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tafamidis in die Muttermilch übergeht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Klinische Daten zum Nachweis von Tafamidis in menschlicher Muttermilch liegen nicht vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Vyndaqel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Gesamtheit der Daten aus klinischen Studien spiegelt die Exposition von 377 Patienten mit ATTR-CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) gegenüber einmal täglich entweder 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg) über durchschnittlich 24.5 Monate (zwischen 1 Tag und 111 Monaten) wider. Die Population umfasste erwachsene Patienten mit Diagnose einer ATTR-CM, von denen die Mehrheit (etwa 90%) bei Baseline eine NYHA (New York Heart Association)-Klasse II oder III aufwies. Das mittlere Alter betrug etwa 75 Jahre (in einem Bereich von 46–91 Jahren), die meisten Patienten waren Männer (>90%), und etwa 82% waren Kaukasier.

Es wurden unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien zu ATTR-CM mit Vyndaqel ausgewertet, einschliesslich einer placebokontrollierten Studie über 30 Monate an Patienten mit ATTR-CM-Diagnose (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, war ähnlich und vergleichbar mit Placebo. Keine der unerwünschten Wirkungen wurde als unerwünschte Arzneimittelwirkung in Verbindung mit der Anwendung von Vyndaqel bei dieser Population eingestuft.

In der 30-monatigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit ATTR-CM-Diagnose brachen weniger Patienten unter Vyndaqel die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab als unter Placebo, d.h. 40 Patienten (22.7%) unter 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), 16 Patienten (18.2%) unter 20 mg Tafamidis-Meglumin und 51 Patienten (28.8%) der Placebogruppe.

Die untenstehend für Vyndaqel aufgeführten Nebenwirkungen geben die Häufigkeiten wieder, mit denen diese in einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) bei Patienten mit einer peripheren Manifestation von Transthyretin-Amyloidose (N=128), die mit 20 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, auftraten.

Innerhalb der Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: «sehr häufig» (≥1/10).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (23%), Vaginalinfekte (12%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (26%), Oberbauchschmerzen (12%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu einer Überdosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. In klinischen Studien nahmen zwei Patienten mit ATTR-CM-Diagnose versehentlich eine Einzeldosis von 160 mg Tafamidis-Meglumin ein, ohne dass es dadurch zu unerwünschten Ereignissen kam. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden betrug die höchste verabreichte Dosis Tafamidis-Meglumin als Einzeldosis 480 mg. Bei dieser Dosis wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis in Form eines leichten Hordeolums gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07XX08

Wirkungsmechanismus

Tafamidis-Meglumin ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet nicht-kooperativ an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, d.h. den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Amyloidogenese. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Vyndaqel zur Verringerung von Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung bei ATTR-CM-Patienten.

Pharmakodynamik

Mithilfe eines TTR-Stabilisierungs-Assays als pharmakodynamischem Marker wurde die Stabilität des TTR-Tetramers unter denaturierenden Bedingungen untersucht.

Vyndaqel stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei ungefähr dem 2.2-Fachen der maximalen Plasma-Konzentration (Cmax) im Steady State bei der empfohlenen Dosis verlängert Tafamidis das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass.

Klinische Wirksamkeit

ATTR-CM

Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten 3-armigen Studie an 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM nachgewiesen.

Die Patienten wurden für 30 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg (n=88) oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg] (n=176) Tafamidis-Meglumin oder auf entsprechendes Placebo (n=177) zusätzlich zur Standardbehandlung (z.B. Diuretika) randomisiert. Die Behandlungszuordnung wurde nach TTR-Genotypvarianten bzw. dem Fehlen solcher Varianten sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 enthält demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline.

Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline

Eigenschaft

Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis

n=264

Placebo

n=177

Alter — Jahre

  Mittelwert (Standardabweichung)

74.5 (7.2)

74.1 (6.7)

  Medianwert (minimum, maximum)

75 (46, 88)

74 (51, 89)

Geschlecht — Anzahl (%)

  Männer

241 (91.3)

157 (88.7)

  Frauen

23 (8.7)

20 (11.3)

TTR-Genotyp — Anzahl (%)

  ATTRm

63 (23.9)

43 (24.3)

  ATTRwt

201 (76.1)

134 (75.7)

NYHA-Klasse — Anzahl (%)

  NYHA-Klasse I

24 (9.1)

13 (7.3)

  NYHA-Klasse II

162 (61.4)

101 (57.1)

  NYHA-Klasse III

78 (29.5)

63 (35.6)

 

Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps

Für die Primäranalyse wurde eine hierarchische Kombination unter Anwendung der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) auf die Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen verwendet, definiert als Anzahl der Hospitalisierungen einer Person zur Behandlung kardiovaskulärer Morbiditäten. Mit der Methode wurde innerhalb eines Stratums paarweise jeder Patient mit jedem anderen Patienten verglichen. Dabei wurde folgende Hierarchie beachtet: Mortalität jeglicher Ursache (Gesamtmortalität), gefolgt von kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung, falls keine Möglichkeit der Differenzierung aufgrund der Mortalität bestand.

Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Primäranalyse nach der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) zur Bewertung von Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

Primäranalyse

Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis
n=264

Placebo
n=177

Anzahl lebender* Patienten (%) in Monat 30

186 (70.5)

101 (57.1)

Durchschnitt kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in 30 Monaten (pro Patient pro Jahr) unter lebenden Patienten in Monat 30

0.297

0.455

p-Wert nach F-S-Methode

0.0006

 

* Herztransplantationen und der Einsatz von mechanischen Herzunterstützungssystemen werden als Anzeichen für ein baldiges Endstadium gewertet. Somit werden solche Patienten in der Analyse als gleichwertig mit Todesfällen berücksichtigt und nicht in der Rubrik «Anzahl lebender Patienten in Monat 30» gezählt, selbst wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 30 Monaten noch leben.

Deskriptiver Mittelwert bei überlebenden Patienten nach 30 Monaten.

Auch in der Analyse der Einzelkomponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigten sich signifikante Reduktionen für Tafamidis im Vergleich zu Placebo.

Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.

Abbildung 1: Gesamtmortalität*

Bild 1

* Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall. Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) sowie NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.

Unter Tafamidis kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

 

Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis
n=264

Placebo
n=177

Gesamtanzahl (%) Probanden mit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung

138 (52.3)

107 (60.5)

Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen pro Jahr*

0.4750

0.7025

Behandlungsdifferenz zwischen gepoolten Daten zu Tafamidis und Placebo (relatives Risikoverhältnis)*

0.6761

p-Wert*

<0.0001

 

Abkürzungen: NYHA = New York Heart Association

* Analyse basierend auf Regressionsmodell nach Poisson mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III), Verhältnis zwischen Behandlung und TTR-Genotyp sowie Verhältnis zwischen Behandlung und NYHA-Klasse bei Baseline als Faktoren.

Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Ergebnisse der F-S Methode und für die Komponenten nach Untergruppe und Dosis

Bild 3

Abkürzungen: ATTRm = Hereditäre Variante des Transthyretin-Amyloids, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, KI = Konfidenzintervall.

* Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen).

Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall.

Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).

Die Beurteilung des Behandlungseffekts mit sekundären Endpunkten von Tafamidis auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand erfolgte anhand des 6-Minuten-Gehtests (6 Minute Walk Test, 6MWT) bzw. der zusammenfassenden Summenskalen des Kansas-City-Fragebogens zu Kardiomyopathie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).

Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Vyndaqel gegenüber Placebo.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Vyndaqel wurde in Phase-I-Studien an gesunden Freiwilligen und ATTR-PN und ATTR-CM Patienten untersucht.

Absorption

Bei oraler Anwendung von Vyndaqel einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (Cmax) im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Vyndaqel mit oder ohne Nahrung.

61 mg Tafamidis führt zu einer Exposition im Steady State (Cmax und AUC) äquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), das Patienten mit ATTR-CM in der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie erhielten (siehe Tabelle 4, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tabelle 4: Vergleichende Pharmakokinetik einer Kapsel mit 61 mg Tafamidis mit Tafamidis-Meglumin verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg

Parameter
(Einheiten)

Vergleich
(Test vs. Referenz)

Angepasstes geometrisches Mittel

Test versus Referenz

Test

Referenz

Verhältnis (%)a
(Test/Referenz)

90%-KIa
für Verhältnis

AUCtau
(µg.hr/ml)

Tafamidis 61 mg-Kapsel (Test)

versus

Tafamidis-Meglumin
vier Kapseln zu 20 mg (Referenz
)

170.0

166.2

102.28

(97.99, 106.76)

Cmax

(µg/ml)

8.553

9.087

94.12

(89.09, 99.42)

 

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUCtau = Fläche unter der Kurve von Zeit 0 bis Zeit tau, das Dosisintervall mit tau = 24 Stunden bei täglicher Dosierung; Cmax = maximale Serumkonzentration.

a Angabe der Verhältnisse und 90%-KI als Prozentsatz.

Distribution

Tafamidis wird im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). Das scheinbare Distributionsvolumen für Tafamidis-Meglumin im Steady State beträgt 16 Liter und 18.5 Liter für Tafamidis.

Das Ausmass der Tafamidis-Bindung an Plasmaproteine wurde in Tier- und menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Tafamidis für TTR ist 1'000-mal grösser als für Albumin. Tafamidis bindet somit trotz der signifikant höheren Plasmakonzentration von Albumin (600 μM) im Vergleich zu TTR (3.6 μM) bevorzugt an TTR.

Metabolismus

Es gibt keine eindeutige Evidenz für eine Exkretion von Tafamidis über die Galle beim Menschen. Präklinische Daten weisen aber darauf hin, dass Tafamidis über eine Glucuronidierung metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird. Diese Route des Metabolismus und der Elimination ist beim Menschen plausibel, da etwa 59% der eingenommenen Gesamtdosis grösstenteils als unveränderter Wirkstoff im Stuhl und etwa 22% grösstenteils als Glucuronid-Metabolit im Urin nachgewiesen werden.

Elimination

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen betrug die apparente orale Clearance von Tafamidis-Meglumin 0.228 l/h (0.263 l/h bei Tafamidis). Die mittlere Halbwertszeit der Population lag bei ca. 49 Stunden. Das Ausmass der Medikamentenakkumulation im Steady State nach wiederholter täglicher Tafamidis-Dosierung ist etwa 2.5-fach grösser als bei einer Einzeldosis.

Die mittlere Halbwertszeit und die orale Clearance waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme der 20 mg-Dosis Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des Tafamidis-Metabolismus hinweist.

Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin 15 mg bis 60 mg als Lösung zum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde

Linearität/Nicht Linearität

Die Exposition nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin erhöhte sich mit zunehmender Dosierung bis zu einer Einzeldosis von 480 mg und Mehrfachdosierungen bis 80 mg pro Tag. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder geringfügig weniger als proportional zur Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Vyndaqel im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Vyndaqel ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist die Exposition gegenüber Vyndaqel nicht bekannt.

Nierenfunktionsstörungen

Vyndaqel wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.

Ältere Patienten

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten ≥65 Jahren einen um durchschnittlich 15% niedrigeren Schätzwert für die apparente orale Clearance im Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Der Unterschied in der Clearance führt jedoch zu einem Anstieg von <20% der mittleren Cmax und AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten und ist nicht klinisch signifikant.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Hunden, Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Karzinogenität bei Mäusen und Ratten erschienen die Leber und/oder Nieren als Zielorgane der Toxizität. Lebereffekte wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥0.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen (siehe auch unter «Karzinogenität»).

Karzinogenität

Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit Expositionen bis zum 18-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. Nicht-neoplastische Läsionen in der Leber (einschliesslich zentrilobuläre Hypertrophie und Nekrose) wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥3.4-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.

Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien bei der transgenen (Tg)-rasH2-Maus nach wiederholter täglicher Gabe über einen Zeitraum von 26 Wochen mit Expositionen bis zum 9.6-Fachen und 9.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. In der betreffenden Studie wurden bei (Tg)-rasH2-Mäusen signifikante nicht-neoplastische Läsionen in den Nieren (Nephrose) und in der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie und Einzelzellnekrose) bei Dosisstufen festgestellt, die dem ≥2.8-Fachen und ≥2.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.

Reproduktionstoxizität

Fertilität

Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen von Tafamidis auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen. Ratten erhielten vor der Paarung (mindestens 15 Tage lang bei weiblichen und 28 Tage lang bei männlichen Tieren) und während der Paarungsphase bis zum Tag vor dem Ende der Paarungsphase (männliche Tiere) bzw. bis zur Einnistung (Trächtigkeitstag 7 bei weiblichen Tieren) täglich eine Dosis Tafamidis (5, 15 und 30 mg/kg/Tag). Da bei der höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkungen auf die Reproduktion auftraten, liegen die väterliche und mütterliche NOEL (no observed effect level) für die Reproduktionstoxizität von Tafamidis bei über 30 mg/kg/Tag (äquivalente Dosis Tafamidis beim Menschen über 4.8 mg/kg/Tag), d.h. beim über 5.5-Fachen und 6.9-Fachen der klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin.

Entwicklungstoxizität

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Kaninchen führte die orale Verabreichung von Tafamidis (0.5, 2 oder 8 mg/kg/Tag) vom Trächtigkeitstag 7 bis 19 zu einer geringen Zunahme von Skelettvariationen bei ≥2 mg/kg/Tag (etwa dem ≥2.1-Fachen und ≥2.2-Fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin). Skelettmissbildungen, reduziertes embryofetales Überleben und Reduktionen des Fetalgewichts wurden bei 8 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 9.1-Fache bzw. 9.3-Fache der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis bzw. 80 mg Tafamidis-Meglumin). In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte eine perorale Gabe von Tafamidis (15, 30 oder 45 mg/kg/Tag) von Trächtigkeitstag 7 bis 17 zu einem verminderten fetalen Gewicht ohne Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei ≥30 mg/kg/Tag (etwa dem ≥9.5-Fachen und ≥9.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin).

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Muttertiere perorale Dosen Tafamidis von 5, 15 bzw. 30 mg/kg/Tag ab Trächtigkeitstag 7 bis Laktationstag 20. Bei Dosen von 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag wurde ein vermindertes Überleben und Gewicht der Welpen beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der Welpen war bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separation des Präputiums) unter 15 mg/kg/Tag verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water-Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL (no observable adverse effect level) für Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen der F1-Generation betrug nach Dosisverabreichung an die Muttertiere in der Trächtigkeit und Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg (humanäquivalente Dosis = 0.8 mg/kg), was etwa dem 0.92-Fachen der klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis und etwa dem 1.2-Fachen der klinischen Dosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin entspricht. Es wurde gezeigt, dass Tafamidis in die Milch von säugenden Ratten übergeht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67083, 67518 (Swissmedic).

Packungen

Weichkapseln 20 mg: 30. [B]

Weichkapseln 61 mg: 30. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2021.

LLD V006