AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik Unerwünschte Wirkungen.

Spravato^®

Janssen-Cilag AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Esketamin (als Esketaminhydrochlorid).

Hilfsstoffe

Citronensäure-Monohydrat (E330), Natriumedetat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nasenspray zur Einmal-Anwendung mit 28 mg Esketamin (als Esketaminhydrochlorid) in 2 Sprühstössen.

Klare, farblose wässrige Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Spravato in Kombination mit einem oralen Antidepressivum ist indiziert zur Behandlung therapieresistenter Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen, die auf mindestens 2 verschiedene Antidepressiva zur Behandlung der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode nicht angesprochen haben.

Spravato in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie ist als akute Kurzzeitbehandlung zur raschen Reduktion depressiver Symptome bei erwachsenen Patienten mit einer schweren Episode einer Major Depression (ohne psychotische Symptome) indiziert, wenn die Symptomatik nach klinischer Beurteilung als ein psychiatrischer Notfall eingestuft wird.

Spravato darf nur in einem Behandlungssetting verabreicht werden, in dem die notwendigen Sicherheitsmassnahmen (einschliesslich Massnahmen der kardiopulmonalen Wiederbelebung) vor, während und nach der Verabreichung des Arzneimittels gewährleistet werden können (siehe Dosierung/Anwendung sowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Dosierung/Anwendung

Die Entscheidung zur Verordnung von Spravato muss von einem Psychiater getroffen werden. Spravato muss begleitend zu einer Therapie mit einem oralen Antidepressivum (AD) verabreicht werden. Spravato ist zur Anwendung durch den Patienten selbst unter direkter Aufsicht eines Arztes vorgesehen.

Spravato muss in einer Behandlungseinrichtung angewendet werden, in der eine geeignete Ausstattung zur Wiederbelebung und medizinisches Fachpersonal, das in kardiopulmonalen Wiederbelebungsmassnahmen geschult ist, verfügbar ist. Dies beinhaltet insbesondere Massnahmen zur aktiven Beatmung und Management von Blutdruckkrisen.

Eine Behandlungssitzung umfasst die nasale Anwendung von Spravato und eine anschliessende mindestens 2-stündige Nachbeobachtung.

Wichtige Hinweise vor und nach der Behandlung

Blutdruckmessung vor und nach der Behandlung

Vor der Gabe der Spravato-Dosis ist der Blutdruck zu messen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Wenn der Blutdruck zu Behandlungsbeginn erhöht ist (>140 mmHg systolisch, >90 mmHg diastolisch), sind die Risiken eines Blutdruckanstiegs und der Nutzen der Spravato-Behandlung abzuwägen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und die Anwendung ist gegebenenfalls zu verschieben. Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Kontraindikationen).

Nach der Gabe von Spravato muss der Blutdruck nach ca. 40 Minuten und danach soweit klinisch erforderlich erneut gemessen werden. Ggf. ist die Überwachung des Patienten über den 2-stündigen Beobachtungszeitraum hinaus fortzusetzen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Wenn der Blutdruck sinkt und der Patient klinisch stabil erscheint, kann der Patient gegen Ende der anschliessenden Nachbeobachtung entlassen werden; falls nicht, ist er weiterhin zu überwachen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme vor der Anwendung von Spravato

Nach Verabreichung von Spravato können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Patienten sollen deshalb mindestens 2 Stunden vor der Verabreichung nichts essen und mindestens 30 Minuten vor der Verabreichung nichts trinken.

Nasale Kortikoidbehandlung und nasale Dekongestionsmittel

Patienten, die an einem Dosierungstag ein Kortikosteroid oder Dekongestivum zur Instillation in die Nase benötigen, sollten diese Medikamente nicht innerhalb von 1 Stunde vor der Verabreichung von Spravato gebrauchen. Anweisungen zur Vorbereitung des Patienten und zur Verwendung des Nasensprays sind der Gebrauchsanleitung zu entnehmen.

Übliche Dosierung

Spravato ist in Kombination mit einem oralen Antidepressivum anzuwenden.

Erwachsene

Therapieresistente Depression (TRD)

Die Dosierungsempfehlungen für Spravato bei TRD ergeben sich aus Tabelle 1. Anpassungen der Dosis sollen aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorhergehenden Dosis erfolgen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Spravato bei TRD

Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression

Die empfohlene Dosierung von Spravato beträgt 84 mg zweimal wöchentlich über 4 Wochen. Eine Dosisreduzierung auf 56 mg sollte je nach Verträglichkeit erfolgen. Der therapeutische Nutzen ist am Ende der 4-wöchigen Behandlung zu beurteilen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln.

Die Behandlung über 4 Wochen hinaus wurde in dieser Indikation nicht in kontrollierten Studien untersucht.

Patienten, bei denen auch eine TRD vorliegt, sollten dahingehend beurteilt werden, ob eine Weiterbehandlung mit Spravato über 4 Wochen hinaus erforderlich ist.

Art der Anwendung

Spravato ist nur für die nasale Verabreichung bestimmt. Der Nasenspray ist zur Einmal-Anwendung vorgesehen und setzt insgesamt 28 mg Esketamin frei, in 2 Sprühstössen (ein Sprühstoss per Nasenloch). Um einen Wirkstoffverlust zu vermeiden, soll der Nasenspray nicht vor der Anwendung vorgepumpt werden. Er ist für die Anwendung durch den Patienten selbst unter der direkten Aufsicht eines Arztes bestimmt, wobei 1 Nasenspray (für eine Dosis von 28 mg), 2 Nasensprays (für eine Dosis von 56 mg) oder 3 Nasensprays (für eine Dosis von 84 mg) mit jeweils 5 Minuten Pause zwischen den einzelnen Anwendungen der Nasensprays angewendet werden.

Nachbeobachtung nach der Anwendung

Der Blutdruck sollte etwa 40 Minuten nach Anwendung von Spravato sowie anschliessend nach klinischem Ermessen erneut kontrolliert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Wegen des möglichen Auftretens von Sedierung, Dissoziation und erhöhtem Blutdruck müssen die Patienten mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes überwacht werden, bis der Patient nach klinischer Einschätzung stabil genug ist, um entlassen zu werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Ausgelassene Behandlungssitzung(en)

Wenn ein Patient während der ersten 4 Behandlungswochen eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslässt, sollte der aktuelle Dosierungsplan des Patienten beibehalten werden.

Bei Patienten mit TRD, die während der Erhaltungsphase eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslassen und bei denen sich die Depressionssymptome der klinischen Beurteilung nach verschlechtern, sollte in Betracht gezogen werden, zum vorgängigen Dosierungsplan zurückzukehren (siehe Tabelle 1).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit wenig (Child-Pugh Stadium A) oder mässig (Child-Pugh Stadium B) beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion kann eine verlängerte Überwachungszeit nach Verabreichung von Spravato erforderlich sein (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen).

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh Stadium C) ist Spravato nicht untersucht worden. Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dialysepatienten wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Therapieresistente Depression (TRD)

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die Anfangsdosis von Spravato 28 mg (Tag 1, Anfangsdosis, siehe Tabelle 1). Die nachfolgenden Dosierungen sollen in Schritten von 28 mg auf 56 mg oder 84 mg erhöht werden, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter liegen keine Daten für diese Indikation vor.

Kinder und Jugendliche

Spravato ist für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spravato sind bei Patienten bis zum Alter von 17 Jahren nicht nachgewiesen worden.

Japanische und chinesische Patienten mit therapieresistenter Depression

Die Wirksamkeit von Spravato bei japanischen und chinesischen Patienten mit TRD wurde nicht nachgewiesen (siehe Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit).

Kontraindikationen

Spravato ist kontraindiziert bei Patienten:

·bei denen ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko bedeutet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkung auf den Blutdruck):

·mit bekannter aneurysmatischer Gefässerkrankung (einschliesslich intrakranielle, thorakale oder abdominal aortale oder periphere arterielle Gefässe)

·mit bekannter Anamnese intrazerebraler Blutung

·mit kürzlich (innerhalb der letzten 6 Wochen) erfolgtem kardiovaskulärem Ereignis einschliesslich Myokardinfarkt (MI)

·mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Esketamin, Ketamin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Die Wirksamkeit von Spravato bei der Suizidprävention oder bei der Reduktion von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten wurde nicht nachgewiesen.

Die Anwendung von Spravato zur akuten Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression schliesst die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthaltes nicht aus, falls dies klinisch angebracht ist, auch wenn Patienten nach einer initialen Dosis von Spravato eine Besserung erfahren.

Alle mit Antidepressiva behandelten Patienten, einschliesslich der mit Spravato behandelten Patienten, sind engmaschig hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung oder des Aufkommens von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten zu überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der medikamentösen Therapie und bei Änderungen der Dosierung. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, selbstschädigendes Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome bzw. einer Remission kommt. Die Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko in frühen Stadien der Genesung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für Suizidgedanken oder -versuche erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

In den gepoolten pivotalen Studien mit erwachsenen Patienten mit einer schweren Major Depression (MDD [Major Depressive Disorder]), die aktive Suizidgedanken mit Suizidabsicht hatten, kam es während der doppelblinden Behandlungsphase bei 3,1% der Patienten in der Spravato plus Standardtherapie (SOC)-Gruppe und bei 1,3% der Patienten in der Placebo plus SOC-Gruppe zu einer absichtlichen Selbstverletzung (bestätigt, dass es sich nicht um einen Suizidversuch handelte). Während der Nachbeobachtungsphase, in der die Patienten nur SOC erhielten, wurden bei 3,7% bzw. 1,6% der Patienten, die zuvor mit Spravato bzw. Placebo behandelt wurden, Suizidversuche beobachtet.

Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit oralen Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Bei Patienten, deren Depression sich anhaltend verschlimmert oder die aufkommende suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen zeigen, ist eine Änderung des Therapieschemas, einschliesslich des möglichen Absetzens von Spravato und/oder des begleitenden oralen Antidepressivums, in Erwägung zu ziehen.

Atemdepression

Es wurden keine Fälle von Atemdepression in klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray (Spravato) beobachtet; es wurden seltene Fälle von tiefer Sedierung berichtet. Eine Atemdepression kann bei einer schnellen intravenösen Injektion hoher Dosen von Esketamin oder Ketamin als Anästhetikum auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Spravato mit zentral dämpfenden Substanzen kann das Risiko für eine Sedierung erhöhen (siehe Interaktionen). Während der Post-Marketing-Periode wurden seltene Fälle von Atemdepression beobachtet. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde in Kombination mit zentral dämpfenden Substanzen oder bei Patienten mit Komorbiditäten wie Adipositas, Angstzuständen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen berichtet. Diese Ereignisse waren vorübergehender Natur und klangen nach verbaler/taktiler Stimulation oder zusätzlicher Sauerstoffzufuhr ab. Der Patient muss engmaschig auf Sedierung und Atemdepression hin überwacht werden.

Wirkung auf den Blutdruck

Spravato kann einen vorübergehenden Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks verursachen, der ungefähr 40 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels am grössten ist und etwa 1-2 Stunden anhalten kann (siehe Unerwünschte Wirkungen). Ein substanzieller Anstieg des Blutdrucks kann während jeder Behandlungssitzung auftreten. Spravato ist bei Patienten, für die ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt, kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Vor der Verschreibung von Spravato sollen Patienten mit anderen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen sorgfältig untersucht werden, um zu entscheiden, ob der potentielle Nutzen von Spravato die Risiken überwiegt.

Bei Patienten, deren Blutdruck vor der Verabreichung von Spravato als erhöht beurteilt wird (allgemeine Richtlinie: >140/90 mmHg bei Patienten <65 Jahre und >150/90 mmHg bei Patienten ≥65 Jahre) ist es angebracht, vor Beginn der Behandlung mit Spravato eine Änderung des Lebensstils und/oder eine medikamentöse Behandlung zur Blutdrucksenkung zu erwägen. Die Entscheidung, ob die Therapie mit Spravato hinausgezögert wird oder nicht, soll die Nutzen-Risiko-Relation des individuellen Patienten berücksichtigen.

Der Blutdruck ist nach Verabreichung von Spravato zu überwachen, bis er zu den Ausgangswerten vor Spravato-Gabe zurückgekehrt ist. Bleibt der Blutdruck erhöht, ist umgehend die Notwendigkeit einer Blutdruckbehandlung zu überprüfen und gegebenenfalls sofort in die Wege zu leiten.

In den klinischen Zulassungsstudien kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von >40 mmHg und des diastolischen Blutdrucks von >25 mmHg im Vergleich zu 1% bis 3% unter Placebo.

Bei Patienten ≥65 Jahren zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von akutem Blutdruckanstieg (systolischer Blutdruck ≥180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg) im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Patienten ≥65 Jahre). Für Patienten mit Symptomen einer hypertensiven Krise ist sofort eine Notfallbehandlung in die Wege zu leiten.

Bei Patienten, die mit Psychostimulantien oder Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOIs) behandelt werden, ist eine engmaschige Blutdruckkontrolle erforderlich (siehe Interaktionen).

Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen

Die Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen darf nur dann eingeleitet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Beispiele für Erkrankungen, die berücksichtigt werden sollten, schliessen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt:

·signifikante respiratorische Insuffizienz, einschliesslich COPD;

·Schlafapnoe mit krankhaftem Übergewicht (BMI ≥35);

·Patienten mit nicht kontrollierten Brady- oder Tachyarrhythmien, die zu hämodynamischer Instabilität führen;

·anamnestisch bekannter MI. Diese Patienten sollten vor der Anwendung klinisch stabil und frei von kardialen Symptomen sein;

·hämodynamisch signifikanter Herzklappenfehler oder Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV).

Dissoziation

Die häufigsten psychologischen Wirkungen von Spravato waren dissoziative Veränderungen oder Veränderungen der Wahrnehmung (einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusionen), Derealisation und Depersonalisation (siehe Unerwünschte Wirkungen). In Anbetracht des Potenzials, dissoziative Wirkungen hervorzurufen, sind Patienten mit Psychose vor der Anwendung von Spravato sorgfältig zu beurteilen; die Behandlung sollte nur eingeleitet werden, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt.

Aufgrund der Risiken einer Dissoziation sind die Patienten bei jeder Behandlungssitzung mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes zu überwachen und anschliessend ist zu beurteilen, wann der Patient als klinisch stabil zu betrachten ist und die Praxis oder Klinik wieder verlassen kann.

Sedation

Aufgrund der Möglichkeit einer verzögerten oder länger anhaltenden Sedierung sind die Patienten bei jeder Behandlungssitzung mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes zu beobachten und anschliessend zu beurteilen, wann der Patient als klinisch stabil zu betrachten ist und die Praxis oder Klinik wieder verlassen kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit zentralnervös dämpfenden Wirkstoffen ist der Patient hinsichtlich einer Sedierung engmaschig zu überwachen (siehe Interaktionen).

Kognitive und motorische Störungen

Gemäss Beobachtungen in klinischen Studien kann Spravato Somnolenz, Sedierung, dissoziative Symptome, Wahrnehmungsstörungen, Schwank- und Drehschwindel und Angst hervorrufen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Diese Effekte können die Aufmerksamkeit, das Urteilsvermögen, das Denken, die Reaktionsgeschwindigkeit und die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Bei jeder Behandlungssitzung sollen die Patienten unter Aufsicht eines Arztes überwacht und beurteilt werden, wann der Patient als klinisch stabil gilt (siehe Dosierung/Anwendung - Nachbeobachtung nach der Anwendung).

Bei Langzeitgebrauch oder Missbrauch von Ketamin wurde eine langfristige Beeinträchtigung von kognitiven Fähigkeiten und Gedächtnis berichtet. Diese Effekte nahmen im Lauf der Zeit nicht zu und waren nach Absetzen von Ketamin reversibel. In den klinischen Studien wurde die Wirkung von Esketamin-Nasenspray auf die kognitiven Funktionen im zeitlichen Verlauf beurteilt; die kognitive Leistung zu Studienende blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil.

Patienten ≥65 Jahre

Erfahrungen zu Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei Patienten ≥65 Jahren sind begrenzt und die Anwendung von Spravato muss bei diesen Patienten, insbesondere bei Vorliegen kardiovaskulärer Komorbiditäten, mit Vorsicht erfolgen (siehe Klinische Studien, Unerwünschte Wirkungen).

In den Zulassungsstudien wurden 194 (12%) Patienten ≥65 Jahren mit Spravato behandelt. In einer 4-wöchigen Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato in Kombination mit einem oralen AD (n=72) mit intranasal appliziertem Placebo in Kombination mit einem oralen AD (n=66) verglichen. Während der Studie kam es bei 11,1% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem akuten Blutdruckanstieg (systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥110 mmHg) im Vergleich zu 6,2% in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkung auf den Blutdruck).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Zwei Studien wurden durchgeführt, um die Wirkungen von Spravato auf die Fahrtüchtigkeit zu beurteilen (siehe Pharmakodynamik - Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit). Die Patienten sind vor der Verabreichung von Spravato anzuweisen, bis zum nächsten Morgen nach einem erholsamen Schlaf keine potenziell gefährlichen Aktivitäten auszuführen, die vollständige Wachsamkeit und motorische Koordination erfordern, z.B. das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kognitive und motorische Störungen).

Wirkungen auf die Harnblase

Fälle von interstitieller Zystitis wurden bei Personen berichtet, die Ketamin als Freizeitdroge oder hochdosiert und langfristig zur Behandlung chronischer Schmerzen verwendeten. In klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray wurden die Studienteilnehmer bezüglich Symptome wie Zystitis, Blasenschmerz und interstitieller Zystitis beurteilt. In keiner der Studien mit Behandlung bis zu einem Jahr beobachtete man Fälle von interstitieller Zystitis im Zusammenhang mit Esketamin. In klinischen Studien mit Spravato traten bei mit Spravato behandelten Patienten Symptome in den unteren Harnwegen (Pollakisurie, Dysurie, Miktionsdrang, Nykturie und Zystitis) häufiger auf als bei den Patienten in der Placebogruppe.

Während der Behandlung mit Spravato sind Patienten hinsichtlich Harnwegssymptomen und Blasensymptomen zu überwachen und falls klinisch indiziert an einen Facharzt zu überweisen.

Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit

Missbrauch

Bei jedem Patienten ist vor der Verordnung von Spravato das Risiko eines Missbrauchs oder falschen Gebrauchs zu bestimmen, und jeder Patient, der Spravato erhält, muss während der Therapie hinsichtlich der Entwicklung dieser Verhaltensweisen oder Zustände, einschliesslich eines Substanzbeschaffungsverhaltens, beobachtet werden. Personen mit Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch oder Abhängigkeit in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für Missbrauch oder falschen Gebrauch von Spravato haben. Vor der Behandlung von Personen mit Substanzmittelmissbrauch oder -sucht in der Anamnese, einschliesslich Alkohol, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Es gibt Berichte, dass Ketamin, das racemische Gemisch von Arketamin und Esketamin, als Missbrauchsdroge verwendet wird. In einer Studie zum Missbrauchspotenzial bei Konsumenten multipler Freizeitdrogen (n=41) bewirkten Einzeldosen von Esketamin-Nasenspray (84 mg und 112 mg) und intravenösem Ketamin (Infusion von 0,5 mg/kg in 40 Minuten) als positive Kontrolle eine signifikant höhere Punktezahl (Score) als Placebo in der subjektiven Beurteilung von «Ich mag diese Substanz» und anderen Gradmessern subjektiver Arzneimittel- oder Drogenwirkungen.

Abhängigkeit

Abhängigkeit und Toleranz wurden bei langfristigem Gebrauch von Ketamin berichtet. Personen mit Abhängigkeit von Ketamin berichteten Entzugssymptome wie starkes Verlangen nach der Substanz, Angst, Zittern, Schweissausbruch und Palpitationen. Bei der Behandlung mit Spravato ist auf Zeichen einer Abhängigkeit zu achten.

Schwere Leberfunktionsstörung

Wegen einer erwarteten erhöhten Exposition und fehlenden klinischen Erfahrungen wird Spravato bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse C (schwerer) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Da im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Ketamin über Hepatotoxizität berichtet wurde, kann die Möglichkeit dieses Effekts für die Langzeitanwendung von Spravato nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Risiko-Populationen

Bei Patienten mit den nachfolgend erwähnten Krankheitsbildern ist Spravato mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten sind vor der Verschreibung von Spravato sorgfältig zu beurteilen; die Behandlung soll nur begonnen werden, wenn der Nutzen grösser ist als das Risiko:

·Psychose (gegenwärtig oder in der Anamnese).

·Manie oder Bipolarstörung (gegenwärtig oder in der Anamnese).

·Ungenügend behandelte Hyperthyreose.

·Anamnese von Hirnläsion, hypertensiver Enzephalopathie, intrathekaler Therapie mit ventrikulärem Shunt oder sonstige mit erhöhtem intrakraniellem Druck einhergehende Befunde.

Patienten, die in klinischen Studien nicht untersucht wurden

Es liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz, Morbus Parkinson mit klinischen Zeichen kognitiver Einschränkungen, Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung sowie Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (<65 Jahre: SBD/DBD >140/90 mmHg; ≥65 Jahre: SBD/DBD ≥150/90 mmHg).

Schwangerschaft

Basierend auf tierexperimentellen Studien mit Ketamin kann die Einnahme von Spravato während der Schwangerschaft den Fötus schädigen (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

ZNS-dämpfende Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung mit ZNS-dämpfenden Substanzen (z.B. Benzodiazepinen, Opioiden, Alkohol) kann sich die Sedierung verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato und ZNS-dämpfenden Substanzen ist eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Symptomen von Sedation erforderlich.

Psychostimulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Psychostimulanzien (z.B. Amphetaminen, Methylphenidat, Modafinil, Armodafinil) kann der Blutdruck steigen. Den Blutdruck bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit Psychostimulanzien engmaschig überwachen.

Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) (z.B. Tranylcypromin, Selegilin, Phenelzin) kann der Blutdruck steigen. Den Blutdruck bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit MAO-Hemmern engmaschig überwachen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Esketamin wird in der Leber ausgiebig metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg von Esketamin in Mikrosomen der menschlichen Leber ist die N-Demethylierung zu Noresketamin. Die für die N-Demethylierung von Esketamin wichtigsten Enzyme des Cytochrom-P450-(CYP)Systems sind CYP2B6 und CYP3A4 (siehe Pharmakokinetik).

In-Vitro Daten

Esketamin ist kein Substrat des Transporters P-Glykoprotein (P-gp; Multiresistenzprotein 1), des Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder der organischen Anionentransporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. Noresketamin ist kein Substrat für diese Transporter oder für den organischen Anionentransporter 1 (OAT1), OAT3, den organischen Kationentransporter 1 oder 2 (OCT1 bzw. OCT2). Esketamin und Noresketamin haben keine Hemmwirkung auf P-gp oder BCRP oder MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion 1) und MATE2-K oder OAT1 oder OAT3. Esketamin ist ein schwacher Inhibitor von OCT2; die klinische Relevanz dieser Hemmung ist nicht bekannt. Noresketamin hemmt OCT2 nicht. Esketamin und Noresketamin weisen ein geringes reversibles oder zeitabhängiges Inhibitionspotential gegenüber CYP-Enzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) auf. Die CYP3A4-Hemmung durch Noresketamin war substratabhängig und wurde als klinisch nicht relevant bewertet. Esketamin und Noresketamin hemmen die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) 1A1 und 2B7 nicht.

In menschlichen Hepatozyten hatten Esketamin und seine wichtigsten zirkulierenden Metaboliten keinen induzierenden Einfluss auf CYP1A2. In-vitro wurden in menschlichen Hepatozyten gewisse induzierende Wirkungen von Esketamin auf CYP3A4 und CYP2B6 festgestellt, die nicht zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion führten (siehe Wirkung von Spravato auf andere Arzneimittel).

Wirkung von Spravato auf andere Arzneimittel

Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen verminderte die mittlere Plasma-AUC_∞ von oralem Midazolam (Einzeldosis 6 mg), einem Substrat des hepatischen CYP3A4, um ungefähr 16%.

Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen hatte keinen Einfluss auf die mittlere Plasma-AUC_∞ von oralem Bupropion (Einzeldosis 150 mg), einem Substrat des hepatischen CYP2B6.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Spravato

Inhibitoren hepatischer Enzyme

Die Vorbehandlung gesunder Probanden mit Ticlopidin per os (250 mg zweimal täglich während 9 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP2B6-Aktivität, hatte keine Wirkung auf den maximalen Plasmaspiegel (C_max) von Esketamin bei Verabreichung als Nasenspray. Die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeitkurve von Esketamin (AUC_∞) war um ungefähr 29% erhöht. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Ticlopidin nicht beeinflusst.

Die Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin (500 mg zweimal täglich während 3 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität, führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen C_max von nasal verabreichtem Esketamin um ungefähr 11% und der durchschnittlichen AUC_∞ um ungefähr 4%. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Clarithromycin nicht beeinflusst.

Induktoren hepatischer Enzyme

Die Vorbehandlung mit oralem Rifampicin (600 mg täglich während 5 Tagen vor Verabreichung von Esketamin), einem potenten Induktor der Aktivität verschiedener hepatischer CYP-Enzyme wie CYP3A4 und CYP2B6, verringerte die durchschnittliche C_max bzw. AUC_∞ von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray um ungefähr 17% bzw. 28%.

Andere Nasenspray-Präparate

Die Verwendung von Spravato zusammen mit anderen nasal verabreichten Arzneimitteln wurde in den folgenden pharmakokinetischen Interaktionsstudien beurteilt. Die Vorbehandlung von Probanden mit einer Anamnese von allergischer Rhinitis und vorheriger Graspollen-Exposition mit Oxymetazolin verabreicht als Nasenspray (2 Sprühstösse einer 0,05%igen Lösung 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.

Die Vorbehandlung gesunder Probanden mittels nasaler Verabreichung von Mometason-Furoat (200 mcg täglich während 2 Wochen, letzte Dosis von Mometason-Furoat 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien mit Ketamin wurden Teratogenität und neurotoxische Effekte bei den Föten beobachtet (nähere Angaben unter Präklinische Daten). Ein Potenzial von Esketamin für Effekte auf die fötale Entwicklung kann nicht ausgeschlossen werden. Spravato sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Um eine fetale Esketamin-Exposition zu vermeiden, sollen Frauen im gebärfähigen Alter vor und bis 6 Wochen nach der letzten Behandlung mit Spravato eine hochwirksame Kontrazeption praktizieren. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Spravato schwanger wird, ist die Behandlung mit Esketamin abzubrechen und die Patientin so bald wie möglich zu beraten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fetus und die klinischen/therapeutischen Optionen.

Stillzeit

Die Risiken von Spravato während der Stillzeit sind beim Menschen nicht untersucht worden. Aufgrund tierexperimenteller Daten ist ein Übertritt von Esketamin in die Muttermilch zu erwarten. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, entweder während der Stillzeit keine Therapie mit Spravato durchzuführen oder bei Beginn der Behandlung mit Spravato abzustillen, wobei der Nutzen der Behandlung für die Mutter und der Nutzen des Stillens für den Säugling berücksichtigt werden müssen (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spravato hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. In klinischen Studien wurde berichtet, dass Spravato Somnolenz, Sedierung, dissoziative Symptome, Wahrnehmungsstörungen, Schwank- und Drehschwindel und Angst verursacht (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sind vor der Verabreichung von Spravato anzuweisen, bis zum nächsten Tag und nach einem erholsamen Schlaf keine potenziell gefährlichen Aktivitäten auszuführen, die vollständige Aufmerksamkeit und motorische Koordination erfordern, zum Beispiel das Führen eines Kraftfahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit).

Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt werden unerwünschte Reaktionen besprochen. Unerwünschte Reaktionen sind unerwünschte Ereignisse, für die aufgrund einer umfassenden Beurteilung der verfügbaren Information zu unerwünschten Ereignissen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin angenommen wird. Ein Kausalzusammenhang mit Esketamin lässt sich in individuellen Fällen nicht zuverlässig feststellen. Da klinische Studien unter erheblich unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können ausserdem die in den klinischen Studien eines Medikaments beobachteten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen nicht direkt verglichen werden mit den Häufigkeiten in klinischen Studien eines anderen Medikaments und geben möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Häufigkeiten wieder.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unerwünschte Wirkungen von klinischen Studien in TRD

Die Sicherheit von Spravato wurde bei 1709 Patienten mit einer Diagnose von TRD beurteilt (Patienten mit Major Depressive Disorder (MDD) und Non-Responder gegenüber der Behandlung mit mindestens zwei oralen ADs bei adäquater Dosierung und Behandlungsdauer während der gegenwärtigen MDD-Episode), nämlich in fünf Phase-3-Studien (3 kurzdauernde und 2 Langzeit-Studien) und einer Dosisfindung-Studie der Phase 2. Von allen mit Esketamin behandelten Patienten in den abgeschlossenen Phase-3-Studien erhielten 479 (29,9%) eine Behandlung während mindestens 6 Monaten und 178 (11,1%) während mindestens 12 Monaten.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit MDD mit akuten Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer MDD»)

Spravato wurde bei 262 Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht aus zwei Phase-III-Studien und einer Phase-II-Studie hinsichtlich der Sicherheit beurteilt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Spravato in diesem klinischen Programm generell ähnlich wie in Studien bei TRD.

Häufige unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen bei Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD (Inzidenz ≥10% und höher als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray) waren Dissoziation, Schwankschwindel, Übelkeit, Sedierung, Kopfschmerz, Dysgeusie, Hypästhesie, Drehschwindel, Angst, erhöhter Blutdruck und Erbrechen. Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen waren leicht oder mässig schwer, wurden am Tag der Verabreichung berichtet und bildeten sich gleichentags zurück.

Als Gründe für Behandlungsabbruch berichtete unerwünschte Wirkungen

In kurzdauernden Studien sowohl mit erwachsenen Patienten <65 Jahren (zusammengefasste Daten aus TRD3001/TRD3002) als auch mit Patienten ≥65 Jahren mit TRD (TRD3005) betrug der Anteil der Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD, welche die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, 4,6% bei Erwachsenen <64 Jahren und 5,6% bei Patienten ≥65 Jahren, gegenüber 1,4% bei Erwachsenen im Alter von <64 Jahren und 3,1% bei Patienten ≥65 Jahren unter Behandlung mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray. In einer Langzeit-Studie waren die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse ähnlich für Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD und oralem AD plus Placebo-Nasenspray, nämlich 2,6% bzw. 2,1%. In allen Phase-3-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten (>0,1%) zum Abbruch der Behandlung mit Spravato führten (nach Häufigkeit geordnet): Angst (1,2%), Depression (0,9%), erhöhter Blutdruck (0,6%), Schwankschwindel (0,6%), suizidale Gedanken (0,5%), Dissoziation (0,4%), Übelkeit (0,4%), Erbrechen (0,4%), Kopfschmerz (0,3%), Muskelschwäche (0,3%), Drehschwindel (0,2%), Hypertonie (0,2%), Panikattacken (0,2%) und Sedierung (0,2%).

In den kombinierten Phase-III-Studien SUI3001/SUI3002 traten bei 6,2% (14/227) der Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression») in der Spravato + SOC-Gruppe und bei 3,6% (8/225) der Patienten in der Placebo + SOC-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Unerwünschte Ereignisse, die bei >1 Teilnehmer in der Spravato + SOC-Gruppe zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Dissoziation, erhöhter Blutdruck, Depersonalisations-/Derealisationsstörung und Übelkeit.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).^a

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Dissoziation (41,7%)^b , Angst (13,7%)^b.

Häufig: Euphorische Stimmung, seelische Belastung^b.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (17,8%)^b, Schwankschwindel (37,9%)^b, Sedierung (25,9%)^b, Hypästhesie (16,3%)^b, Kopfschmerzen (23,7%)^b.

Häufig: Mentale Beeinträchtigung^b, Tremor^b, Lethargie^b, Dysarthrie^b.

Gelegentlich: Nystagmus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Drehschwindel (16,3%)^b.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie^b.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rachenreizung^b, Beschwerden in der Nase^b.

Selten: Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (27%), Erbrechen (10,7%).

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Vermehrter Speichelfluss.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrose^b.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie^b, Dysurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Sich anomal fühlen, sich betrunken fühlen, Asthenie.

Gelegentlich: Störung des Gangbildes.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter Blutdruck (13,1%)^b.

^a Es gab keine unerwünschten Wirkungen, die die Häufigkeiten «sehr selten» oder «nicht bekannt» erfüllten.

^b Die folgenden Begriffe wurden kombiniert:

Dissoziation umfasst: Dissoziation; Depersonalisation-/Derealisation-Störung; Derealisation; dissoziative Störung; Flashback (Wiedererleben); Halluzination; auditive Halluzination; visuelle Halluzination; Illusion; somatische Halluzination; Halluzinationen, gemischte; Hyperakusis; Tinnitus; Diplopie; verschwommenes Sehen; Augenbeschwerden; Photophobie; beeinträchtigtes Sehen; Dysästhesie; orale Dysästhesie; Parästhesie; orale Parästhesie; pharyngeale Parästhesie; veränderte Zeitwahrnehmung; Tagträumen; wahnhafte Wahrnehmung; Hitzegefühl; Kältegefühl; Gefühl der geänderten Körpertemperatur.

Zu Angst gehören: Angst; Erwartungsangst; Angststörung; generalisierte Angststörung; Agitation; Furcht; Nervosität; innere Spannung; Panikattacke; Panikstörung; Panikreaktion; sich nervös fühlen; Reizbarkeit; psychogener Tremor; psychomotorische Hyperaktivität.

Seelische Belastung umfasst: seelische Belastung; Weinen, Dysphorie.

Zu Schwankschwindel gehören: Schwankschwindel, lageabhängiger Schwindel; Schwindel im Zusammenhang mit Verfahren; Schwindel bei Anstrengung.

Zu Sedierung gehören: Sedierung; Somnolenz; veränderte Bewusstseinslage; gedämpfte Bewusstseinslage; Hypersomnie; Stupor.

Zu Kopfschmerz gehören: Kopfschmerz; Stirnhöhlen-Kopfschmerz.

Zu Dysgeusie gehören: Dysgeusie; Hypogeusie.

Zu Hypästhesie gehören: Hypästhesie; orale Hypästhesie; Hypästhesie der Zähne; pharyngeale Hypästhesie; intranasale Hypästhesie.

Zu Lethargie gehören: Lethargie; Ermüdung; teilnahmslos; psychomotorische Retardierung.

Zu mentaler Beeinträchtigung gehören: mentale Beeinträchtigung; verwirrender Zustand; Störung in der Aufmerksamkeit.

Zu Dysarthrie gehören: Dysarthrie; Sprachstörung; langsames Sprechen.

Zu Tremor gehören: Tremor; Intentionstremor.

Zu Vertigo (Drehschwindel) gehören: Vertigo; Lagerungsschwindel.

Zu Tachykardie gehören: Sinustachykardie; Tachykardie; erhöhte Herzfrequenz; Extrasystolen.

Zu Beschwerden in der Nase gehören: Beschwerden in der Nase; Krustenbildung in der Nase; Trockenheit der Nase; Juckreiz in der Nase.

Zu Rachenreizung gehören: Rachenreizung; oropharyngealer Schmerz.

Zu Hyperhidrose gehören: Hyperhidrose; kalter Schweiss.

Zu Pollakisurie gehören: Pollakisurie; Miktionsstörung; dringende Miktion.

Zu erhöhter Blutdruck gehören: Erhöhter Blutdruck; systolischer Blutdruck erhöht; diastolischer Blutdruck erhöht; Hypertonie; hypertensive Herzkrankheit; hypertensive Krise.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Dissoziation/veränderte Wahrnehmung

Dissoziation war eine der häufigsten psychologischen Auswirkungen von Esketamin einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusion, Derealisation und Depersonalisation. Diese unerwünschten Reaktionen wurden als vorübergehend und selbstlimitiert berichtet und traten am Tag der Verabreichung auf. Dissoziation wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und des CADSS-Fragebogens (Clinician-Administered Dissociative States Scale) bewertet. Ein CADSS-Gesamtscore von mehr als 4 weist auf dissoziative Symptome hin, und eine derartige Erhöhung auf einen Score von 4 oder mehr trat bei Patienten unter Behandlung mit Esketamin in den Kurzzeitstudien häufiger auf als in der Placebogruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 61% und 69% im Vergleich zu 8% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 75% im Vergleich zu 14% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationssymptome klangen innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung der Dosis ab. Die Inzidenz schwerwiegender Dissoziationen betrug weniger als 4%.

Sedierung/Somnolenz

Die unerwünschten Reaktionen der Sedierung und Somnolenz hatten primär einen leichten oder mässigen Schweregrad, traten am Tag der Verabreichung auf und bildeten sich spontan am gleichen Tag zurück. Sedierung wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und unter Verwendung der MOAA/s-Skala (Modified Observer's Alertness/Sedation) bewertet. In der MOAA/s-Skala bedeuten 5 «reagiert ohne Weiteres auf Ansprechen mit dem Namen in normalem Ton» und 0 «keine Reaktion nach schmerzhaftem Druck auf den Trapezius». Jegliche Verringerung des Wertes auf der MOAA/s gegenüber dem Wert vor Dosisgabe galt als Anzeichen für das Vorliegen einer Sedierung, und eine solche Verringerung trat in Kurzzeitstudien unter Anwendung von Esketamin bei einer höheren Anzahl von Patienten auf als bei Placebogabe. Die Sedierungsinzidenz (MOAA/s-Gesamtscore <5) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 50% und 61% und bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 49%. Bei 0,3% der Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust (MOAA/s-Gesamtscore = 0). Sedierende Effekte bildeten sich typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung zurück. Der Anteil Patienten mit Somnolenz blieb während der Langzeitbehandlung im zeitlichen Verlauf relativ stabil. In den Fällen von Sedierung beobachtete man keine Symptome der Atemnot und die hämodynamischen Parameter (Vitalzeichen und Sauerstoffsättigung) blieben im normalen Bereich. Während der Post-Marketing-Periode wurde in seltenen Fällen bei der Anwendung von Spravato in Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen und/oder bei Patienten mit Komorbiditäten wie Adipositas, Angstzuständen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen eine Atemdepression beobachtet. Diese Ereignisse waren vorübergehender Natur und klangen nach verbaler/taktiler Stimulation oder zusätzlicher Sauerstoffzufuhr ab.

Beeinträchtigte Kognition

In den kurzdauernden Studien hatte die Behandlung mit Spravato plus orales AD bei erwachsenen Patienten mit TRD auf keinen der untersuchten Aspekte der Kognition einen Einfluss und war bei den älteren Patienten mit keinen systematischen Veränderungen der Kognition assoziiert. Im Einklang damit zeigte in den Langzeitstudien die Leistung in jedem der kognitiven Tests gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) eine geringfügige Verbesserung oder blieb in jeder Behandlungsphase stabil. Die langfristigen kognitiven Wirkungen von Spravato wurden nicht länger als ein Jahr untersucht.

Verlangsamung der Reaktionszeit

In der Untergruppe älterer Patienten (≥65 Jahre) in der langfristigen offenen Sicherheitsstudie beobachtete man eine Verlangsamung der Reaktionszeit beginnend in der Woche 20 und bis zum Ende der Studie, jedoch blieb die Leistung in anderen kognitiven Tests stabil.

Änderungen des Blutdrucks

Spravato führt zu einem Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks in allen empfohlenen Dosierungen. Der Blutdruckanstieg ist ca. 40 Minuten nach Spravato Gabe am höchsten und dauert ca. 4 Stunden. Während den ersten vier Behandlungswochen kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten und 1% bis 3% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von mehr als 40 mmHg und/oder einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks von 25 mmHg in den ersten 1,5 Stunden nach Verabreichung von Spravato. Ein signifikanter Blutdruckanstieg kann nach jeder Verabreichung auftreten, auch dann, wenn sich bei vorhergehenden Anwendungen von Spravato nur geringe Wirkungen auf den Blutdruck zeigten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit markanter Blutdruckanstiege in klinischen Studien bei der Behandlung von TRD.

Tabelle 2: Blutdruckerhöhungen in doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Kurzzeitstudien mit Spravato + oralem AD im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + oralem AD bei der Behandlung von TRD

Bei dauerhaft erhöhtem Blutdruck sind umgehend medizinische Massnahmen in die Wege zu leiten. Patienten, bei denen Symptome einer hypertensiven Krise (z.B. Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit) oder hypertensiven Enzephalopathie (z.B. plötzliche starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen oder fokale neurologische Defizite) auftreten, sind unverzüglich zur Notfallversorgung zu überweisen.

Nasale Verträglichkeit und Geruchsinn

In den verschiedenen Studien ergab die Untersuchung der Nase bei der grossen Mehrzahl der mit Esketamin behandelten Patienten keine pathologischen Befunde. Bei den Patienten mit pathologischem Untersuchungsbefund der Nase (einschliesslich Nasensekretion, Krustenbildung oder Rötung der Nase) waren alle Ereignisse milder Natur mit Ausnahme einiger weniger Befunde mässigen Schweregrads. Die nach Verabreichung der Studienmedikation am häufigsten berichteten nasalen Symptome mässiger oder hoher Intensität (von mindestens 5% der Patienten mitgeteilt) waren in den Phase-3-Studien ein Postnasal-Drip-Syndrom (sinubronchiales Syndrom), Geschmackstörung und verstopfte Nase. Zu den weiteren nasalen Symptomen mässiger oder hoher Intensität gehörten Nasenlaufen, Husten, Trockenheit in der Nase und Niesen. Zusätzlich beurteilte man im Verlauf der Studie den Geruchsinn; während der doppelblinden Erhaltungsphase von TRD3003 zeigte sich kein Unterschied zwischen Patienten, die mit Spravato plus orales AD behandelt wurden und denjenigen mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray.

Körpergewicht

Spravato hatte weder bei kurzdauernder Verabreichung noch bei Langzeitgabe einen klinisch relevanten Einfluss auf das Körpergewicht.

Laborwerte

Für Spravato zeigte sich kein Zusammenhang mit klinisch relevanten Veränderungen der klinisch-chemischen Laborparameter im Serum, der Hämatologie oder Harnstatus.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung in klinischen Studien mit Spravato berichtet. Das Potenzial für eine Überdosis von Spravato durch den Patienten ist dank der Gestaltung des Nasensprays und der Verabreichung unter Aufsicht eines Arztes minimal (siehe Dosierung/Anwendung).

Anzeichen und Symptome

Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit einer Dosierung des Esketamin-Nasensprays, die höher ist als die maximale empfohlene Dosis von 84 mg. Die an gesunden Freiwilligen getestete höchste Einzeldosis des Esketamin-Nasensprays war 112 mg und sie bewirkte keine Anzeichen von Toxizität und/oder unerwünschte klinische Folgen. Im Vergleich mit dem empfohlenen Dosierungsbereich kam es allerdings nach der Dosis von 112 mg des Esketamin-Nasensprays mit grösserer Häufigkeit zu unerwünschten Reaktionen einschliesslich Schwankschwindel, vermehrtem Schwitzen, Somnolenz, Hypästhesie, sich anomal fühlen, Übelkeit und Erbrechen.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosis von Esketamin. Im Fall einer Überdosis ist die Möglichkeit mehrerer Medikamente als kausale Rolle zu berücksichtigen. Es ist ratsam, ein Vergiftungszentrum zu kontaktieren, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosis zu erhalten. Die Behandlung einer Überdosis von Spravato sollte in der Therapie klinischer Symptome und dem Überwachen wesentlicher Funktionen bestehen. Die engmaschige Überwachung und das Monitoring sollten fortgeführt werden, bis sich der Patient von den Symptomen erholt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06AX27

Wirkungsmechanismus

Esketamin, das S-Enantiomer von racemischem Ketamin, ist ein Antidepressivum mit neuem Wirkungsmechanismus. Es ist ein nicht-selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des Rezeptors für N-Methyl-D-aspartat (NMDA), eines ionotropen Glutamat-Rezeptors.

Von den vermuteten ätiologisch beitragenden Faktoren der Depression einschliesslich Stress und anderen Bedingungen weiss man, dass sie eine strukturelle und funktionelle Beeinträchtigung von Synapsen in Hirnregionen verursachen, die an der Regulierung von Stimmung und emotionalem Verhalten beteiligt sind. Gemäss Hinweisen in der Literatur bewirkt Esketamin durch Antagonismus zum NMDA-Rezeptor einen vorübergehenden Anstieg der Freisetzung von Glutamat, was zu vermehrter Stimulation des α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPAR)-Rezeptors führt und nachfolgend zur vermehrten Produktion neurotropher Signale, welche die synaptische Funktion in diesen Hirnarealen wiederherstellen. Im Unterschied zu anderen antidepressiven Therapien kommen Monoamin-, GABA- oder Opioid-Rezeptoren bei der primären antidepressiven Wirkung von Esketamin nicht direkt ins Spiel.

Pharmakodynamik

Siehe unter Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man in fünf klinischen Phase-3-Studien an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit TRD, welche die Kriterien einer MDD nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato.

Therapieresistente Depression (TRD) – kurzdauernde Studien

Spravato wurde in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kurzdauernden (4 Wochen) Phase-3-Studien mit aktiver Kontrolle bei Patienten mit TRD beurteilt. Die Studien TRANSFORM-1 (TRD3001) und TRANSFORM-2 (TRD3002) wurden bei Erwachsenen (18 bis <65 Jahre) und die Studie TRANSFORM-3 (TRD3005) bei Erwachsenen ≥65 Jahren durchgeführt. Die Patienten in den Studien TRD3001 und TRD3002 begannen an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 56 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder einem Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase erhielten die Patienten zweimal wöchentlich entweder unverändert Spravato 56 mg oder die Dosis wurde auf 84 mg Spravato oder entsprechendes Placebo-Nasenspray hochtitriert. Spravato Dosen von 56 mg oder 84 mg wurden in Studie TRD30001 mit fixer Dosierung und in Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung gegeben. In der Studie TRD3005 begannen Patienten ≥65 Jahre an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 28 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase wurde die Dosis von Spravato oder Placebo-Nasenspray auf 56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich hochtitriert. In den Studien mit flexibler Dosierung (TRD3002 und TRD3005) wurde die Dosis Spravato basierend auf der klinischen Beurteilung hochtitriert, konnte basierend auf der Verträglichkeit jedoch auch heruntertitriert werden. In allen Studien wurde an Tag 1 eine unverblindete Therapie mit einem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) neu initiiert. Die Wahl der neu initiierten oralen AD-Therapie wurde vom Studienarzt in Abhängigkeit von der individuellen Behandlungshistorie des Patienten getroffen. In allen Kurzzeitstudien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28.

Die demografischen und die krankheitsbezogenen Baseline-Merkmale für Patienten in TRD3002, TRD3001 und TRD3005 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Demografische Baseline-Merkmale für TRD3002, TRD3001 und TRD3005 (komplette Analyse-Sets)

In Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung erhielten 67% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg. In Studie TRD3002 zeigte Spravato in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD eine statistische Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4); weiterhin wurde bereits 24 Stunden nach der Anwendung eine Symptomreduktion beobachtet.

In Studie TRD3001 zeigte die therapeutische Wirkung (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato 84 mg in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) beobachtet (Tabelle 4).

In Studie TRD3005 erhielten 64% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg, 25% eine Dosis von 56 mg und 10% eine Dosis von 28 mg. In Studie TRD3005 zeigte der therapeutische Effekt (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato in Kombination mit einem neu initiierten AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4). Subgruppenanalysen deuten auf eine verminderte Wirksamkeit in der Patientengruppe über 75 Jahre hin.

Tabelle 4: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS-Gesamtscores (ANCOVA LOCF)

Zeitlicher Verlauf des Ansprechens auf die Behandlung

In der Studie TRD3002 beobachtete man eine antidepressive Wirkung von Spravato mit Verringerung der depressiven Symptomatik bereits 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis. Es kam zu einer zunehmenden Besserung in den nachfolgenden Wochen mit Erreichen der vollen antidepressiven Wirkung von Spravato am Tag 28. Die mittlere Änderung des MADRS-Gesamtscores für flexibel dosiertes Spravato (56 mg oder 84 mg) plus orales AD war zu allen Zeitpunkten (Wochen 1, 2, 3 und 4) konsistent grösser als für orales AD plus nasal verabreichtes Placebo. Am Tag 28 erhielten 67% der randomisierten Patienten, die mit Spravato behandelt wurden, 84 mg. Ein einheitlicher Behandlungseffekt wurde in den Studien TRD3001 und TRD3005 beobachtet.

Therapeutisches Ansprechen und Remissionsraten

Therapeutisches Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) in der Induktionsphase. Auf der Grundlage der Abnahme des MADRS-Gesamtscores gegenüber der Basislinie war während der gesamten 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase der Anteil Patienten in den Studien TRD3001, TRD3002 und TRD3005, die auf die Behandlung mit Spravato plus orales AD ansprachen, grösser als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).

Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12. In allen drei Studien war am Ende der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase ein grösserer Anteil der mit Spravato plus orales AD behandelten Patienten in Remission als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).

Tabelle 5: Ansprech- und Remissionsraten in 4-wöchigen klinischen Studien aufgrund der LOCF-Daten

Langzeitdaten

Therapieresistente Depression (TRD) - Langzeitstudien

Studie zur Rezidivprophylaxe

SUSTAIN-1 (TRD3003) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Langzeitstudie zur Rezidivprophylaxe in parallelen Gruppen mit aktiver Kontrolle. Insgesamt wurden 705 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 437 Patienten direkt rekrutiert wurden und 150 Patienten aus der Studie TRD3001 und 118 Patienten aus der Studie TRD3002 aufgenommen wurden. Die direkt in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mit Spravato (56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus einem oralen AD in einer 4-wöchigen offenen (nicht verblindeten) Induktionsphase behandelt. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen [Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie)] setzten die Behandlung mit Spravato plus einem oralen AD in einer 12-wöchigen Optimierungsphase fort. Am Ende der offenen Induktionsphase waren 52% der Patienten in Remission (MADRS-Gesamtscore ≤12) und 66% der Patienten waren Responder (≥50% Verbesserung des MADRS-Gesamtscores). Insgesamt begannen 455 mit Esketamin behandelte Patienten die nachfolgende Optimierungsphase; Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen wurden randomisiert eingeteilt, die Behandlung mit Spravato fortzusetzen oder Spravato abzusetzen und zu Placebo-Nasenspray zu wechseln. Nach den ersten 16 Behandlungswochen mit Spravato plus orales AD waren 176 Patienten (39%) in stabiler Remission und 121 Patienten (27%) in stabilem Ansprechen (aber nicht in stabiler Remission). Stabile Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12 in mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Optimierungsphase, und stabiles Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% seit der Basislinie in den letzten 2 Wochen der Optimierungsphase, aber nicht in stabiler Remission.

Die Ausgangswerte (Basisline) der demographischen Daten und Krankheitsmerkmale der randomisiert in die doppelblinde Erhaltungsphase aufgenommenen Patienten waren in beiden Gruppen vergleichbar; das mediane Alter der Patienten betrug 48 (19-64) Jahre, 66% waren weiblich und 90% kaukasischer Abstammung.

Stabile Remission

Bei den Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung mit Spravato plus orales AD fortsetzten, war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptome statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray). Rezidiv wurde definiert als ein MADRS-Gesamtscore ≥22 während zwei aufeinanderfolgenden Wochen oder Hospitalisierung wegen sich verschlechternder Depression oder ein sonstiges klinisch relevantes Ereignis als Hinweis auf ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) 273 Tage, wohingegen der Median für Spravato plus orales AD nicht schätzbar war, da diese Gruppe zu keinem Zeitpunkt während der Studie eine 50%ige Rezidivrate erreichte.

Für Patienten in stabiler Remission betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem AD relativ zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage gewichteter Schätzungen 0,49 (95%-Vertrauensintervall 0,29, 0,84), p=0.003. Dies bedeutet, dass Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung in der Gruppe Spravato plus orales AD fortsetzten, eine durchschnittlich 51%ige geringere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) wechselten.

Stabiles Ansprechen

Die Wirksamkeitsresultate waren auch übereinstimmend bei Patienten mit stabilem Ansprechen, welche die Behandlung mit Spravato plus orales AD fortsetzten; bei ihnen war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptomatik statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray). Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug 88 Tage in der Kontrollgruppe und 635 Tage in der mit Spravato behandelten Gruppe.

Bei Patienten mit stabilem Ansprechen betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem AD relativ zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage des Cox-Proportional-Hazards-Modells 0,3 (95%-Vertrauensintervall 0,16, 0,55). Dies bedeutet, dass Patienten, die stabile Responder waren und die Behandlung in der Gruppe Spravato in Kombination mit oralem AD fortsetzten, eine durchschnittlich 70%ige geringere Wahrscheinlichkeit für einen Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) wechselten.

In Abbildung 1 ist der kumulative Anteil der Patienten unter denjenigen mit stabiler Remission und denjenigen mit stabilem Ansprechen (kombiniert aus Studie TRD3003) gezeigt, die Rezidiv-frei blieben.

Abbildung 1: Dauer des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs bei Patienten mit stabilem Ansprechen und in stabiler Remission in Studie TRD3003

Häufigkeit der Dosierung

Von den Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen erhielten 23% bzw. 55% während der Erhaltungsphase eine wöchentliche Dosierung und 69% bzw. 34% eine Dosierung alle zwei Wochen. Einige Patienten erhielten auch beides - eine wöchentliche Dosierung oder eine Dosierung alle zwei Wochen (8% bzw. 11%). Von den Patienten, die randomisiert Spravato erhielten, bekamen 60% die Dosis 84 mg und 40% die Dosis 56 mg.

Studie zum Zusammenhang zwischen Dosis und therapeutischem Ansprechen bei TRD

Eine doppelt randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie zur Ermittlung des Dosierungsbereichs rekrutierte 108 erwachsene Patienten mit TRD. Zusätzlich zur weiter geführten oralen antidepressiven Therapie erhielten die Patienten 14 mg, 28 mg, 56 mg oder 84 mg Esketamin oder Placebo nasal verabreicht zweimal wöchentlich während 2 Wochen. Die Behandlung mit den Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg Spravato verbesserte signifikant die depressiven Symptome bei Patienten mit TRD, was sich als Änderung des MADRS-Gesamtscores nach 1 Woche zeigte. Zwar waren die Spravato-Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg wirksam zur Behandlung der TRD, doch war die Wirkdauer der 28-mg-Dosis kürzer.

Therapieresistente Depression – Kurzzeitstudie in japanischen Patienten

Die Wirksamkeit von Spravato wurde ebenfalls in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie (TRD2005) (über 4 Wochen) bei 202 erwachsenen japanischen Patienten mit TRD untersucht. Die Patienten erhielten unter Fortsetzung des aktuellen oralen ADs eine 4-wöchige Induktionstherapie mit Spravato Nasenspray in einer Fixdosierung von 28 mg, 56 mg, 84 mg oder Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten zu Baseline waren in den Gruppen Spravato plus AD und Placebo-Nasenspray plus AD vergleichbar.

In der Studie TRD2005 wurde am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase für keine der 3 untersuchten Dosierungen von Spravato (plus orale AD) ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu Placebo (plus oralem AD) in Bezug auf die Veränderung des MADRS-Gesamtscores im Vergleich zur Baseline beobachtet.

Therapieresistente Depression – Kurzzeitstudie in chinesischen Patienten

Die Wirksamkeit von Spravato wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie (TRD3006) (über 4 Wochen) bei 252 erwachsenen Patienten (224 chinesische Patienten, 28 nicht-chinesische Patienten) mit TRD untersucht. Die Patienten erhielten eine 4-wöchige Induktionstherapie mit flexibel dosiertem Spravato (56 mg oder 84 mg) oder Placebo, zusätzlich zu einem neu initiiertem oralen AD. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten waren in den Gruppen Spravato plus AD und Placebo-Nasenspray plus AD vergleichbar.

In der Studie TRD3006 wurde am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Spravato (plus oralem AD) und Placebo (plus oralem AD) in Bezug auf die Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber der Baseline festgestellt.

Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression

Spravato wurde in zwei identischen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Kurzzeitstudien (4 Wochen), Aspire I (SUI3001; NCT03039192) und Aspire II (SUI3002; NCT03097133) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer MDD (MADRS-Gesamtscore >28) und aktiven Suizidgedanken mit Suizidabsicht untersucht. In diesen Studien erhielten die Patienten über 4 Wochen zweimal wöchentlich eine Behandlung mit 84 mg Spravato oder Placebo-Nasenspray. Alle Patienten erhielten eine umfassende Standardbehandlung (SOC), die einen anfänglichen stationären Krankenhausaufenthalt und eine neu eingeleitete oder optimierte Therapie mit einem oralen AD (AD-Monotherapie oder AD plus Augmentation) nach Festlegung durch den Prüfarzt einschloss. Nach der ersten Dosis war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig.

Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale der Patienten in SUI3001 und SUI3002 zur Baseline waren in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC und in der Behandlungsgruppe mit dem Placebo-Nasenspray + SOC ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 40 Jahre (Bereich 18 bis 64 Jahre), 61% waren weiblich; 73% Kaukasier und 6% Schwarze, und 63% der Patienten hatten bereits mindestens einen Suizidversuch unternommen. Vor der Aufnahme in die Studie hatten 92% der Patienten eine Therapie mit einem AD erhalten. Während der Studie erhielten 40% der Patienten im Rahmen der Standardbehandlung eine AD-Monotherapie, 54% der Patienten erhielten ein AD plus Augmentation und 6% erhielten beides, sowohl eine AD-Monotherapie als auch ein AD plus Augmentation.

Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war die Reduzierung der MDD-Symptome, gemessen anhand der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2) gegenüber dem Ausgangswert.

In SUI3001 und SUI3002 erwies sich die Behandlung mit Spravato + SOC hinsichtlich des primären Indikators für die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + SOC statistisch überlegen (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Primäre Wirksamkeitsergebnisse bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis gegenüber dem Ausgangswert (in den Studien SUI3001 und SUI3002) (ANCOVA*)

Die Unterschiede (95% KI) bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) gegenüber dem Ausgangswert zwischen der Behandlung mit Spravato + SOC und Placebo + SOC betrugen -4,81 (-7,26; -2,36) in der Teilgruppe mit vorgängigem Suizidversuch (N=282) und -2,32 (-5,54; 0,91) in der Teilgruppe ohne vorgängigen Suizidversuch (N=166).

Bei den 18% der Patienten mit mittelschwerer depressiver Episode (MADRS-Gesamtscore bei Baseline <35) zeigte SPRAVATO plus Standardbehandlung in einer post-hoc-Analyse der gepoolten Daten von SUI3001 und SUI3002 keine Überlegenheit gegenüber Placebo plus Standardbehandlung an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis).

Zeitlicher Verlauf des Ansprechens auf die Behandlung

Sowohl in der SUI3001 als auch in der SUI3002 wurde ab dem Zeitpunkt nach 4 Stunden ein Unterschied zwischen der Behandlung mit Spravato und der Placebogabe beobachtet. Zwischen dem Zeitpunkt nach 4 Stunden und Tag 25 stellten sich sowohl in der Spravato- als auch in der Placebo-Gruppe weitere Besserungen ein. Der Unterschied zwischen den Gruppen blieb im Allgemeinen bestehen, schien sich jedoch bis Tag 25 im Lauf der Zeit nicht zu verstärken. Abb. 2 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des MADRS-Gesamtscores als primärem Indikator für die Wirksamkeit unter Verwendung kombinierter Daten aus den Studien SUI3001 und SUI3002.

Abbildung 2: Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber Baseline des MADRS-Gesamtscores im zeitlichen Verlauf in den Studien SUI3001 und SUI3002* (kombinierte analysierte Gesamtgruppe) - MMRM

^* Hinweis: In diesen Studien war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, nach der ersten Dosis eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig. Bei etwa 16% der Patienten wurde die Dosierung von Spravato von 84 mg auf 56 mg zweimal wöchentlich reduziert.

Remissionsraten

In den Phase-III-Studien war der Prozentanteil der Patienten, die eine Remission erreichten (MADRS-Gesamtscore ≤12 zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie), in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC zu allen Zeitpunkten während der doppelblinden Behandlungsphase höher als in der Behandlungsgruppe mit Placebo + SOC (Tabelle 7).

Tabelle 7: Patienten, die eine Remission der MDD erreichten; doppelblinde Behandlungsphase; bzgl. der Wirksamkeit analysierte Gesamtgruppe

Auswirkungen auf die Suizidalität

Die sekundäre Wirksamkeitsmessung war die Veränderung anhand der Skala «Clinical Global Impression of Suicidal Severity – revised» (CGI-SS-r) 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2).

CGI-SS-r ist eine von einem Arzt bewertete Einzeleinschätzung, die dazu dient, den aktuellen Schweregrad der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens eines Patienten zu bewerten. Die CGI-SS-r-Werte reichen von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerere Suizidgedanken und suizidales Verhalten anzeigen. In den Studien SUI3001 und SUI3002 zeigte Spravato plus Standardbehandlung keine Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray plus Standardbehandlung bei der Verbesserung des CGI-SS-r.

Die langfristige Wirksamkeit von Spravato zur Suizidprävention wurde nicht untersucht.

Weitere Informationen

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

In zwei Studien – eine an Erwachsenen mit MDD und die andere Studie an gesunden Probanden – untersuchte man die Auswirkungen von Spravato auf die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen. Das Fahrvermögen auf der Strasse wurde mit der mittleren Standardabweichung der lateralen Position (SDLP, standard deviation of the lateral position) beurteilt, einem Mass für die Beeinträchtigung beim Fahren.

In einer einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Studie an 25 erwachsenen Patienten mit MDD beurteilte man die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise am nächsten Tag sowie die Wirkung der wiederholten Gabe von 84 mg Spravato intranasal auf die Fahrweise am gleichen Tag. Als positive Kontrolle für die Einzeldosis-Behandlungsphase diente ein alkoholhaltiges Getränk. Die SDLP war 18 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo-Gabe. In der Behandlungsphase mit Mehrfachdosierung war die SDLP nach mehrmaliger Anwendung von 84 mg Spravato intranasal 6 Stunden nach der letzten Dosisgabe an den Tagen 11, 18 und 25 ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen einer Einzeldosis Esketamin und Placebo war 0,58 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Ethanol und Placebo war 1,03 cm (p <0,001), was die Sensitivität der Studie bestätigt.

In einer randomisierten, doppelblinden, cross-over (Überkreuzung-Design), Placebo-kontrollierten Studie an 23 gesunden Probanden wurden die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise beurteilt. Als positive Kontrolle diente Mirtazapin. 8 Stunden nach Verabreichung von Esketamin oder Mirtazapin beurteilte man das Fahrvermögen. Die SDLP war nach Verabreichung von Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Esketamin und Placebo betrug 0,86 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Mirtazapin und Placebo war 1,12 cm (p = 0,001), was die Sensitivität der Studie belegt. Von den 23 ausgewerteten Probanden schlossen 21 den Test mit Erfolg ab. Zwei Probanden brachen den Fahrtest nach Verabreichung von Esketamin ab, weil sie den Eindruck hatten, nicht fahrtüchtig zu sein.

Wirkung auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Die Behandlung mit Spravato verlängerte das QTc-Intervall nicht. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin 400 mg) in 4 Phasen an 60 gesunden Probanden beurteilte man die Wirkung von Spravato (84 mg Nasenspray und 0,8 mg/kg Esketamin als intravenöse Infusion während 40 Minuten) auf das QTc-Intervall. Die maximalen Konzentrationen von Esketamin im Plasma waren nach der intravenösen Infusion ungefähr 3-mal so hoch wie diejenigen nach der intranasalen Dosis von 84 mg. Die obere Grenze des 90%-Vertrauensintervalls für das grösste Placebo-adjustierte und für den Ausgangswert (Basislinie) korrigierte QTc-Intervall, berechnet mit der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) für beide Behandlungsgruppen, blieb an allen untersuchten Zeitpunkten unter 10 msec.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 84 mg Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray beträgt ungefähr 48%.

Esketamin wird nach nasaler Verabreichung von der Nasenschleimhaut rasch resorbiert und kann nach einer 28-mg-Dosis innerhalb von 7 Minuten im Plasma gemessen werden. Die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (t_max) beträgt typischerweise 20-40 Minuten nach dem letzten Nasenspray einer Behandlungssitzung (siehe Dosierung/Anwendung).

Die Esketamin C_max und AUC_inf zeigten nach intranasaler Administration zwischen 28 mg und 56 mg einen weniger als dosisproportionalen Anstieg. Zwischen 56 mg und 84 mg stiegen beide Parameter proportional zur verabreichten Dosis an.

Das pharmakokinetische Profil von Esketamin ist nach einer Einzeldosis und nach wiederholter Verabreichung ähnlich, ohne Kumulation im Plasma, wenn Esketamin zweimal pro Woche verabreicht wird.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Esketamin im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt nach intravenöser Verabreichung 709 l.

Beim Menschen beträgt der Anteil von proteingebundenem Esketamin an der Gesamtkonzentration im Plasma durchschnittlich 43-45%. Das Ausmass, in dem Esketamin an Plasmaproteine gebunden wird, hängt nicht von der Leber- oder Nierenfunktion ab.

Metabolismus

Esketamin wird in der Leber ausgiebig metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg von Esketamin in Mikrosomen der menschlichen Leber ist die N-Demethylierung mit Bildung von Noresketamin. Die wichtigsten für die N-Demethylierung von Esketamin verantwortlichen CYP-Enzyme sind CYP2B6 und CYP3A4. Andere CYP-Enzyme, darunter CYP2C19 und CYP2C9, tragen in viel geringerem Umfang dazu bei. Noresketamin wird danach via CYP-abhängigen Stoffwechselwege in andere Metaboliten umgewandelt, von denen einige glucuronidiert werden. Die C_max und AUC_∞ von Noresketamin im Plasma sind im Durchschnitt ungefähr doppelt bzw. dreimal so hoch wie die entsprechenden Werte für Esketamin. Die pharmakologische Aktivität von intranasal angewendetem Esketamin ist jedoch zum grössten Teil der Muttersubstanz zuzuschreiben, da Esketamin im Vergleich zu Noresketamin eine grössere Potenz als NMDA-Rezeptorantagonist und im Gehirn von Tieren höhere ungebundene Konzentrationen aufweist.

Elimination

Die mittlere Clearance von intravenös appliziertem Esketamin betrug ungefähr 89 l/h. Nach nasaler Verabreichung und dem Erreichen von C_max nahm die Plasmakonzentration von Esketamin in den ersten Stunden rasch und danach graduell ab. Die mittlere terminale Halbwertzeit nach Verabreichung als Nasenspray lag im Allgemeinen im Bereich von 7-12 Stunden.

Nach intravenöser Gabe von radiomarkiertem Esketamin fanden sich von der verabreichten Radioaktivität ungefähr 78% im Urin und 2% im Stuhl. Nach oraler Gabe von radiomarkiertem Esketamin fanden sich von der verabreichten Radioaktivität ungefähr 86% im Urin und 2% im Stuhl. Die im Urin und Stuhl gemessene Radioaktivität stammte hauptsächlich aus Metaboliten von Esketamin. Nach intravenöser und oraler Gabe wurde weniger als 1% der Dosis als unverändertes Medikament im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die C_max und AUC_∞ von Esketamin nach einer 28-mg-Dosis waren bei Probanden mit wenig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium A) und gesunden Probanden ähnlich. Bei Probanden mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium B) war die C_max von Esketamin 8% höher und die AUC_∞ 103% höher als bei gesunden Probanden.

Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit Esketamin-Nasenspray bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium C).

Nierenfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer 28-mg-Dosis von Esketamin-Nasenspray war die C_max von Esketamin bei Probanden mit wenig, mässig oder stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [Cl_CR] 58-77 ml/min bzw. 30-47 ml/min bzw. 5-28 ml/min und nicht in Dialyse) durchschnittlich 20-26% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (88-140 ml/min). Die AUC_∞ war bei den Probanden mit wenig bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion 13-36% höher.

Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit der Verabreichung von Esketamin als Nasenspray bei Patienten in Dialyse.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray wurde zwischen älteren, aber gesunden und jüngeren gesunden Probanden verglichen. Nach einer 28-mg-Dosis waren die mittleren C_max- und AUC_∞-Werte von Esketamin bei älteren Probanden (Alter zwischen 65 und 81 Jahren) um 21% bzw. 18% höher als bei jüngeren Probanden (Alter 22-50 Jahre). Nach einer 84-mg-Dosis waren die mittleren C_max- und AUC_∞-Werte von Esketamin bei älteren Probanden (Alter zwischen 75 und 85 Jahren) um 67% bzw. 38% höher als bei jüngeren erwachsenen Probanden (Alter 24-54 Jahre). Die terminale Halbwertszeit von Esketamin war bei den älteren und jüngeren erwachsenen Probanden ähnlich.

Genetische Polymorphismen

Bei Individuen mit normaler, reduzierter oder keiner CYP2B6-Enzymaktivität («extensive metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*1, *5/*5, *1/*5, «intermediate metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*6, *5/*6 bzw. «poor metabolizer» mit der Allelvariante *6/*6) hat der CYP2B6-Polymorphismus keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von intranasal angewendetem Esketamin, da sich die Wertebereiche für C_max und AUC_last von Esketamin im Plasma in erheblichem Umfang decken.

Ethnizität

Die Pharmakokinetik von Esketamin-Nasenspray wurde zwischen gesunden asiatischen und kaukasischen Probanden verglichen. Nach einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin waren die mittleren plasmatischen C_max- und AUC_∞-Werte bei chinesischen Probanden im Vergleich zu Kaukasiern ungefähr 14% bzw. 33% höher. Beide Parameter waren bei japanischen im Vergleich zu kaukasischen Probanden ungefähr 40% höher. Bei koreanischen Probanden war im Vergleich zu kaukasischen Probanden durchschnittlich die C_max von Esketamin um 10% kleiner und die AUC_∞ um 17% grösser. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Esketamin im Plasma betrug bei asiatischen Probanden 7,1-8,9 Stunden und bei kaukasischen Probanden 6,8 Stunden.

Geschlecht

An einer populationspharmakokinetischen Analyse nahmen gesunde Probanden (138 Männer und 118 Frauen) und Patienten mit MDD (295 Männer und 496 Frauen) teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Geschlecht beeinflusst wird.

Körpergewicht

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 256 gesunden Probanden und 791 Patienten mit MDD durchgeführt. Das Körpergewicht der Studienteilnehmer lag zwischen 39 kg und 207 kg. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Körpergewicht beeinflusst wird.

Allergische Rhinitis

Die Pharmakokinetik einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin mit Verabreichung als Nasenspray war bei Probanden mit allergischer Rhinitis und Graspollen-Exposition ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei Hunden wurden bei Esketamin-Expositionen, die mit der Exposition beim Menschen bei der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 84 mg vergleichbar sind, ein vorübergehender Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks festgestellt.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten im Verlauf von bis zu 6 Monaten und bei Hunden im Verlauf von bis zu 9 Monaten bei Esketamin-Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg lagen oder damit vergleichbar waren, keine unerwünschten Befunde festgestellt.

Genotoxizität

Im Ames-Test war Esketamin mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Genotoxische Effekte von Esketamin beobachtete man in einem als Screening verwendeten In-vitro-Mikronukleus-Test bei vorhandener metabolischer Aktivierung. Intravenös verabreichtes Esketamin hatte jedoch im In-vivo-Knochenmark-Mikrokerntest bei Ratten und in einem In-vivo-Comet-Test in Leberzellen der Ratte keine genotoxischen Eigenschaften. In simuliertem Magensaft gibt es keinen Hinweis auf die Bildung von N-Nitroso-Esketamin aus der oral resorbierten Fraktion einer nasal verabreichten Dosis von Esketamin.

Karzinogenität

In einer 2 Jahre-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte die nasale Verabreichung von Esketamin einmal täglich mit Dosierungen bis zu 9 mg pro Tag nicht zu einer erhöhten Tumorinzidenz. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition unterhalb der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg. Auch in einer 6-monatigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen war Esketamin nach subkutaner Verabreichung einmal täglich in Dosierungen bis zu 70/40 mg/kg/Tag nicht karzinogen. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition basierend auf AUC etwa 4-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg.

Reproduktionstoxizität

In einer embryo-fetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Ratten mit nasal verabreichtem Ketamin, dem racemischen Gemisch von Arketamin und Esketamin, bis zu 150 mg/kg/Tag waren die Jungen trotz mütterlicher Toxizität nicht geschädigt. Die auf AUC basierende Sicherheitsmarge, geschätzt für Esketamin bei der Ketamin-Dosis 150 mg/kg/Tag, war etwa 12-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg Esketamin. In einer embryo-fetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Kaninchen mit nasal verabreichtem Ketamin wurden bei 30 und 100/50 mg/kg/Tag bei Vorliegen maternaler Toxizität Skelettdeformationen festgestellt. Ein Zusammenhang mit der Ketamingabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die geschätzte Esketamin-Exposition beim NOAEL von 10 mg/kg/Tag lag unter der maximalen Esketamin-Exposition mit der 84-mg-Dosis beim Menschen.

Untersuchungen am Tier mit Ketamin ergaben Hinweise auf Neurotoxizität in der Entwicklungsphase. Ein Potenzial für neurotoxische Effekte von Esketamin auf den sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. Ketamin verursachte nach intravenöser Verabreichung in hohen anästhetischen Dosierungen an weiblichen Ratten im zweiten Trimester der Tragzeit neuronale Zellanomalien in den Gehirnen ihrer Jungen, die bis zum frühen adulten Alter Verhaltensänderungen und Gedächtnisstörungen zeigten. Wurden weibliche Affen im dritten Trimester der Tragzeit mit intravenösem Ketamin in hohen anästhetischen Dosierungen behandelt, so beobachtete man neuronalen Zelltod in den Gehirnen ihrer Feten. Auch bei früher postnataler intraperitonealer oder subkutaner Behandlung der Jungen von Ratten und Mäusen, in einer Phase des schnellen Gehirnwachstums, beobachtete man einen Ketamin-induzierten neuronalen Zelltod. Diese Phase der Hirnentwicklung entspricht dem dritten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen.

In einer prä- und postnatalen entwicklungstoxikologischen Studie mit nasal verabreichtem Esketamin bis zu 9 mg täglich an Ratten zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen bei den Muttertieren oder den Jungen.

Fertilität

In einer Toxizitätsstudie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung von Ratten verursachte nasal verabreichtes Esketamin in einer Dosierung von 0,9, 3 oder 9 mg/Tag maternale und paternale Toxizität bei 3 mg und 9 mg/Tag. Bei keiner Dosis wurden negative Auswirkungen auf die Fertilität und Reproduktionsfähigkeiten festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Spravato-Packung wird mit einer separaten Gebrauchsanleitung geliefert, welche eine detaillierte Beschreibung für die Verabreichung des Nasensprays enthält.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollen entsprechend den örtlichen Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

67103 (Swissmedic)

Packungen

Das Präparat ist in einem Primärbehälter aus Typ-I-Durchstechflasche mit Gummistopfen verpackt. Die gefüllte und mit Stopfen versehene Durchstechflasche ist in einen manuell zu aktivierenden Nasenspray zum Einmalgebrauch eingesetzt. Das Gerät gibt zwei Sprühstösse ab mit einem Gesamtvolumen von 0,2 ml des Präparats.

Spravato ist erhältlich in Packungsgrössen mit 1, 2, oder 3 Nasensprays zum Einmalgebrauch. In jeder Packung ist jedes Gerät einzeln in einer versiegelten Blisterpackung verpackt. [A]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug

Stand der Information

Juli 2023

Gebrauchsanleitung

Spravato®

(Esketaminhydrochlorid)

Wichtiger Hinweis

Dieses Gerät ist für die Anwendung durch den Patienten selbst unter direkter Aufsicht eines Arztes (beachten Sie bitte die Fachinformation) bestimmt. Lesen Sie diese Gebrauchsanleitung vollständig durch, bevor Sie den Patienten instruieren und beaufsichtigen.

Nur vor dem ersten Gebrauch:

Verfallsdatum «EXP» prüfen.

Wenn verfallen, neues Gerät besorgen.

Folie ablösen und Gerät entnehmen.

Kolben des Geräts nicht drücken.

Dies würde zu Wirkstoffverlust führen.

Das Indikationsfenster muss 2 grüne Punkte zeigen, anderenfalls Gerät entsorgen und ein neues beschaffen.

Gerät dem Patienten aushändigen.

Der Patient soll:

Das Gerät wie gezeigt halten, wobei der Daumen sanft den Kolben stützt.

Nicht auf den Kolben drücken.

Der Patient soll:

Während des Sprühstosses den Kopf um ungefähr 45 Grad nach hinten neigen, damit das Medikament in der Nase bleibt.

Der Patient soll:

Die Spitze gerade ins erste Nasenloch einführen.

Die Nasenstütze soll die Haut zwischen den Nasenlöchern berühren.

Der Patient soll:

Das andere Nasenloch zuhalten.

Durch die Nase einatmen und dabei den Kolben bis zum Anschlag hineindrücken.

Der Patient soll:

Nach dem Sprühstoss leicht die Nase hochziehen, damit das Medikament in der Nase bleibt.

Der Patient soll:

Die Hand wechseln, um die Spitze in das andere Nasenloch einzuführen.

Schritt 4 wiederholen, um den zweiten Sprühstoss abzugeben.

Das Gerät vom Patienten übernehmen.

Prüfen, ob der Indikator keine grünen Punkte zeigt.

Wenn Sie einen grünen Punkt sehen, soll der Patient nochmals ins zweite Nasenloch sprayen.

Indikator erneut kontrollieren, ob das Gerät leer ist.

Der Patient soll:

In einer bequemen Lage (vorzugsweise halb zurückgelehnt) 5 Minuten nach jedem Gerät ruhen.

Sich nicht schnäuzen.

Falls Flüssigkeit heraustropft, die Nase mit einem Papiertaschentuch abtupfen.

Schritte 2-5 wiederholen, wenn mehr als ein Gerät benötigt wird.