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IMBRUVICA®

Janssen-Cilag AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ibrutinib.

Hilfsstoffe

Kapsel: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171); Drucktinte: Schellack, Propylenglycol (E 1520), schwarzes Eisenoxid (E 172). Gesamtgehalt Natrium pro Kapsel: 2,73 mg.

Filmtablette: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (Lactose: 26,6 mg/140 mg Filmtbl., 53,2 mg/280 mg Filmtbl., 79,8 mg/420 mg Filmtbl. und 106,4 mg/560 mg Filmtbl.), Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E 172). Gesamtgehalt Natrium pro Filmtablette: 1,14 mg/140 mg Filmtbl., 2,28 mg/280 mg Filmtbl., 3,42 mg/420 mg Filmtbl. und 4,56 mg/560 mg Filmtbl.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält 140 mg Ibrutinib (weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapseln der Grösse 0, gekennzeichnet mit «ibr 140 mg» in schwarzer Tinte).

1 Filmtablette enthält 140 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, runde Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «140 mg» auf der anderen Seite).

1 Filmtablette enthält 280 mg Ibrutinib (purpurfarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «280 mg» auf der anderen Seite).

1 Filmtablette enthält 420 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «420 mg» auf der anderen Seite).

1 Filmtablette enthält 560 mg Ibrutinib (gelbe bis orangefarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «560 mg» auf der anderen Seite).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mantelzelllymphom (MCL)

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mantelzelllymphom, charakterisiert durch Translokation t(11;14) und/oder Expression von Cyclin D1, in denen kein partielles Ansprechen erreicht wurde mit vorheriger Therapie oder die eine Progression nach der vorherigen Therapie gezeigt haben.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL:

·die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt oder

·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen oder

·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben

siehe Klinische Wirksamkeit CLL.

Als Kombinationstherapie

·mit Rituximab zur Behandlung nicht vorbehandelter erwachsener CLL Patienten ≤70 Jahre ohne 17p-Deletion und ohne TP53-Mutation (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Morbus Waldenström (MW)

Als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit MW:

·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder

·zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.

Als Kombinationstherapie

·mit Rituximab ab der ersten Linie zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischem MW (Rituximab Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit IMBRUVICA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.

In klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).

Übliche Dosierung

Mantelzelllymphom (MCL)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beträgt einmal täglich 560 mg.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und Morbus Waldenström (MW)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei CLL und MW beträgt einmal täglich 420 mg.

Wenn IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab verabreicht wird, sollte IMBRUVICA vor Rituximab verabreicht werden, wenn die Gabe am selben Tag erfolgt.

Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von CLL beträgt 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus der Kombinationstherapie, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen (insgesamt 6 Zyklen, zu je 28 Tagen).

Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von MW beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4), gefolgt von einem 12-wöchigen Rituximab-freien Therapieintervall und einem anschliessenden zweiten dosisgleichen Zyklus mit einmal wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20), d.h. insgesamt 8 Infusionen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die entsprechende Fachinformation des kombinierten Präparates ist zu berücksichtigen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Leitlinien zur Dosierungsanpassung

Bei gleichzeitiger Anwendung mässiger und starker CYP3A-Inhibitoren sind Dosierungsanpassungen erforderlich, da solche Substanzen die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen können (siehe «Interaktionen»).

Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wiederaufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.

Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen beschrieben

Auftreten der Toxizität

Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität

Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität

erstmalig

Wiederaufnahme mit 560 mg täglich

Wiederaufnahme mit 420 mg täglich

zweitmalig

Wiederaufnahme mit 420 mg täglich

Wiederaufnahme mit 280 mg täglich

drittmalig

Wiederaufnahme mit 280 mg täglich

Wiederaufnahme mit 140 mg täglich

viertmalig

Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA

 

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten eine Erhöhung der Ibrutinib Exposition (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich. Die Patienten sollen auf Anzeichen einer IMBRUVICA-Toxizität überwacht werden, und den Empfehlungen für Dosisanpassungen soll je nach Bedarf Folge geleistet werden. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von IMBRUVICA nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Ausgelassene Dosis

Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte diese baldmöglichst am selben Tag eingenommen werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Dosis einnehmen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.

Art der Anwendung

IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Kapseln oder Filmtabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Kapseln nicht öffnen, zerbrechen oder kauen. Filmtabletten nicht zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

IMBRUVICA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen) auf Ibrutinib oder einen gemäss Zusammensetzung enthaltenen Hilfsstoff kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsbedingte Ereignisse

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Blutungsereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse umfassen weniger schwere Blutungsereignisse wie beispielsweise blaue Flecken, Nasenbluten und Petechien und schwerwiegende Blutungsereignisse wie gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung und Hämaturie, die gelegentlich tödlich verliefen.

Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden.

In einer In-vitro-Studie zur Thrombozytenfunktion wurden hemmende Wirkungen von Ibrutinib auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von entweder Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern mit IMBRUVICA erhöht das Risiko für schwerwiegende Blutungen. Dieses Risiko war unter Antikoagulanzien höher als unter Thrombozytenaggregationshemmern. Risiken und Vorteile der Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sind bei gleichzeitiger Anwendung mit IMBRUVICA abzuwägen. Anzeichen und Symptome für Blutungen sind zu überwachen.

Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden.

Bei chirurgischen Eingriffen sollte die Behandlung mit IMBRUVICA je nach Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos mindestens 3 bis 7 Tage vor und nach dem Eingriff ausgesetzt werden.

Patienten mit kongenitaler Blutungsdiathese wurden nicht untersucht.

Leukostasis

Es wurden Einzelfälle einer Leukostase unter der Behandlung mit IMBRUVICA berichtet. Eine hohe Anzahl an zirkulierenden malignen Zellen (>400'000/µl) kann ein erhöhtes Risiko bedeuten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht und ein Aussetzen der Therapie mit IMBRUVICA in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung einschliesslich Hydratation und/oder Zytoreduktion angezeigt.

Tumorlyse-Syndrom

Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit IMBRUVICA berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.

Milzruptur

Nach Absetzen der Behandlung mit IMBRUVICA wurden Fälle von Milzruptur berichtet. Krankheitsstatus und Milzgrösse sollen sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall), wenn die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen oder abgesetzt wird. Patienten, die Schmerzen im linken Oberbauch oder in der linken Schulterspitze entwickeln, sollen untersucht werden und die Diagnose einer Milzruptur soll in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und mykotischer Infektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung und verliefen tödlich. Die meisten Patienten mit einer letal verlaufenden Infektion hatten zudem eine Neutropenie. Die Patienten sollen auf Fieber, anomale Leberfunktionstests, Neutropenie und Infektionen überwacht werden und bei Bedarf soll eine geeignete antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden.

Nach der Anwendung von Ibrutinib wurden Fälle invasiver mykotischer Infektionen beobachtet, darunter Fälle von Aspergillose, Kryptokokkose und Infektionen mit Pneumocystis jiroveci. Einige der berichteten Fälle invasiver mykotischer Infektionen waren mit tödlichem Ausgang assoziiert.

Nach der Anwendung von Ibrutinib bei Patienten mit vorangehender oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist bei der Differentialdiagnose eine PML in Betracht zu ziehen. Besteht Verdacht auf eine PML, sollen geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollen eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML einschliesslich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.

Hepatitis E, die chronisch verlaufen kann, ist bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten aufgetreten.

Zytopenien

Unter Einnahme von IMBRUVICA wurden behandlungsbedingte Zytopenien 3. oder 4. Grades (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) beobachtet. Das Differentialblutbild sollte monatlich kontrolliert werden.

Anämie vom Grad 3 oder 4 trat bei 10,7% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 5,9% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind Fälle von ILK aufgetreten. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf eine ILK hinweisen. Bei Auftreten solcher Symptome muss die Anwendung von IMBRUVICA unterbrochen und die ILK angemessen behandelt werden. Bei anhaltenden Symptomen sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA gegeneinander abzuwägen, und es sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen.

Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz

Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Fälle ventrikulärer Tachyarrhythmie und Herzinsuffizienz, zum Teil mit tödlichem Ausgang, beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte.

Vorhofflimmern aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 14,7% resp. 12,0% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 5,8% resp. 3,3% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.

Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz sollte bei Behandlungsbeginn und dann in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit, Synkope, thorakale Beschwerden oder neu eine Dyspnoe) entwickeln, sollten klinisch und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierenden Herzrhythmusstörungen sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden. Patienten sollen während der Behandlung mit IMBRUVICA auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz überwacht werden. In einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion von IMBRUVICA vollständig zurück oder verbesserte sich.

Zerebrovaskuläre Vorfälle

Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschliesslich Todesfällen wurden unter Anwendung von Ibrutinib mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck gemeldet. Die Latenz nach der Einleitung der Behandlung mit Ibrutinib bis zum Beginn zentraler ischämischer Gefässerkrankungen belief sich in den meisten Fällen auf mehrere Monate (über 1 Monat in 78% und über 6 Monate in 44% der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmässigen Überwachung der Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Herzrhythmusstörungen und - Arterielle Hypertonie» und «Unerwünschte Wirkungen») betont.

Nicht-melanomatöser Hautkrebs

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs aufgetreten. Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs zu überwachen.

Virus-Reaktivierung

Bei Patienten, die IMBRUVICA erhalten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung einschliesslich Todesfälle berichtet. Der Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status soll vor der Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Testergebnis für eine HBV-Infektion wird das Konsultieren eines in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arztes empfohlen. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie soll vor Behandlungsbeginn ein Spezialist für Lebererkrankungen konsultiert werden und der Patient soll in Übereinstimmung mit den lokalen medizinischen Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Arterielle Hypertonie

Unter Behandlung mit IMBRUVICA ist arterielle Hypertonie aufgetreten. In einer Langzeitstudie über 5 Jahre mit insgesamt 1178 Patienten, die einer Behandlung mit IMBRUVICA in der zugelassenen Dosierung zugeordnet waren, nahm die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie über die Behandlungsdauer zu und die Prävalenzrate betrug insgesamt 20,2%. In insgesamt 10,9% der Patienten war die arterielle Hypertonie von schwerwiegendem (Grad 3) oder höherem Schweregrad.

Hypertonie aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 20,0% resp. 13,3% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 10,3% resp. 3,7% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.

Hypertonie aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 42,0% resp. 18,8% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) auf.

Die Patienten unter IMBRUVICA sind regelmässig hinsichtlich Blutdruck zu überwachen, und gegebenenfalls ist während der gesamten Behandlung mit IMBRUVICA eine blutdrucksenkende Therapie einzuleiten oder diese anzupassen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Fälle von HLH (einschliesslich tödlicher Fälle) berichtet. HLH ist eine lebensbedrohliche pathologische Aktivierung des Immunsystems, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer systemischen Hyperinflammation gekennzeichnet ist. HLH ist gekennzeichnet durch Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyceridämie, hohe Serum-Ferritinwerte und Zytopenien. Die Patienten sollen über Symptome einer HLH informiert werden. Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Aktivierung des Immunsystems entwickeln, sollen sofort untersucht und die Diagnose einer HLH soll in Betracht gezogen werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Hilfsstoffe

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten IMBRUVICA Filmtabletten nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel oder Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.

Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eine Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib aber keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat Midazolam. In derselben Studie hatte eine 2-wöchige Behandlung mit 560 mg Ibrutinib pro Tag keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), das CYP3A4-Substrat Midazolam und das CYP2B6-Substrat Bupropion.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von P-gp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit P-gp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales P-gp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf IMBRUVICA

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib erhöhen können (CYP3A Inhibitoren)

Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen. Die Gabe starker CYP3A-Inhibitoren sollte daher vermieden werden.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Voriconazol und Posaconazol (gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg (eine Kapsel) reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).

ssige und schwache CYP3A-Inhibitoren

Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung des mässigen CYP3A-Inhibitors Erythromycin die Cmax und die AUC um das 3,4- und 3,0-Fache. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors (z.B. Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) indiziert ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA gemäss nachstehender Tabelle reduziert werden.

In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen:

Patientengruppe

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Empfohlene IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitorsa

B-Zell-Malignome

·Schwache CYP3A-Inhibitoren

420 mg oder 560 mg einmal täglich entsprechend der Indikation. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

 

·Mässige CYP3A-Inhibitoren

280 mg einmal täglich

 

·Voriconazol

·Posaconazol in Dosierungen von bis zu 200 mg zweimal täglich (Suspension)

140 mg einmal täglich

 

·Andere starke CYP3A-Inhibitoren

·Posaconazol in höheren Dosierungenb

Gleichzeitige Anwendung vermeiden und Alternativen mit einem niedrigeren inhibitorischen Potenzial gegenüber CYP3A in Erwägung ziehen.

Bei kurzzeitiger Anwendung dieser Inhibitoren (z.B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage) die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen.

Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und die Langzeitgabe (länger als sieben Tage) eines CYP3A-Inhibitors erforderlich ist, sollte die IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitors auf 140 mg einmal täglich verringert werden.

a Patienten auf unerwünschte Wirkungen überwachen und die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen oder die Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

b Posaconazol in höheren Dosierungen (Posaconazol-Suspension 200 mg dreimal täglich oder 400 mg zweimal täglich. Posaconazol i. v. Injektion 300 mg einmal täglich, Posaconazol Tabletten mit verzögerter Freisetzung 300 mg einmal täglich).

 

Nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A-Inhibitor fahren Sie mit der vorherigen IMBRUVICA-Dosis fort (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib verringern können (CYP3A-Induktoren)

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90%.

Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) sollten daher vermieden werden. Es sollten alternative Wirkstoffe mit schwächerer Induktion von CYP3A erwogen werden.

Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90% CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83% (68–102%), 92% (78–110%) bzw. 38% (26–53%) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben. Diese Veränderungen der Ibrutinib Exposition sind nicht klinisch relevant.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und hinreichend kontrollierten klinischen Studien mit IMBRUVICA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass IMBRUVICA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Föten schädigen kann (siehe «Präklinische Daten»).

IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.

Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Föten informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib bzw. seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Ibrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit IMBRUVICA beendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich nach der Gabe von Ibrutinib keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da bei einigen Patienten, welche IMBRUVICA eingenommen haben, über Erschöpfung, Schwindel und Asthenie berichtet wurde, sollte dies bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-2-Studien und sieben randomisierten Phase-3-Studien im Rahmen einer Monotherapie oder Kombinationstherapie behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschlag, Blutung, Thrombozytopenie, Übelkeit, Bluterguss, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, Kopfschmerz, Lymphozytose, Bluthochdruck, periphere Ödeme, Obstipation, Infektion der Haut, Stomatitis, Erbrechen, Pneumonie, Muskelkrämpfe, Schwindel, erhöhtes Blutkreatinin, Hyperurikämie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Lymphozytose, Thrombozytopenie, Pneumonie und Bluthochdruck.

Kombinationstherapie

MW in Kombination mit Rituximab

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%, alle Grade), die mit einer mindestens 5% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: infusionsbedingte Reaktionen, Arthralgie, Bluthochdruck, Asthenie, Dyspepsie, Vorhofflimmern, Bronchitis, Influenza und Ekchymose.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 (≥5%), die mit einer mindestens 2% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Bluthochdruck, Pneumonie, Vorhofflimmern, Anämie und Hyponatriämie.

Alle Grade unerwünschter Ereignisse von Katarakt trat bei 6,7% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 3,4% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.

Ein Wiederaufflammen (Flare) des Tumors in Form einer IgM-Erhöhung trat bei 8% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA auf.

Infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 1 % der im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA behandelten Patienten festgestellt.

CLL in Kombination mit Rituximab

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥30%, alle Grade), die mit einer mindestens 5% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Fatigue, Lymphozytenzahl erhöht, Lymphozytose, Anämie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Thrombozytenzahl vermindert, Thrombozytopenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert, Diarrhoe, Hautausschlag, Myalgie, Hypertonie, makulo-papulöser Hautausschlag, Arthralgie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hämorrhagie, erhöhtes Blutkreatinin, Blutergüsse, Prellungen, Husten und Blutbilirubin erhöht.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 (≥5%), die mit einer mindestens 2% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Lymphozytose, Lymphozytenzahl erhöht, Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert, Hypertonie, Leukozytose, Lymphozytenzahl vermindert, Anzahl der weissen Blutkörperchen vermindert, Arthralgie und Schmerzen des Bewegungsapparates.

Im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) traten alle Grade resp. Grad 3/4 von Bluthochdruck bei 42,0% resp. 18,8% der Patienten und bei 10,3% resp. 3,7% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf; Vorhofflimmern trat bei 8,0% resp. 3,1% im Vergleich zu 5,8% resp. 3,3% auf und erhöhtes Blutkreatinin bei 36,1% resp. 0,9% im Vergleich zu 4,1% resp. 0%.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen:

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie (14%)*, Infektionen der oberen Atemwege (20%), Infektion der Haut (15%)*.

Häufig: Sepsis*, Harnwegsinfektion, Sinusitis*.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Nicht-melanomatöser Hautkrebs*, Basalzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (38%)*, Thrombozytopenie (32%)*, Lymphozytose (19%)*.

Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose.

Selten: Leukostasesyndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit*b†.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperurikämie (10%).

Häufig: Hypokaliämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndromb.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (19%), Schwindel (12%).

Häufig: periphere Neuropathie*b.

Gelegentlich: zerebrovaskulärer Vorfall†b, transitorische ischämische Attackeb.

Selten: ischämischer Schlaganfall†b.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Gelegentlich: Augenblutung.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b, Herzinsuffizienz*†b.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung (32%)*, Bluterguss (25%)*, Bluthochdruck (18%)*.

Häufig: Nasenbluten, Petechien.

Gelegentlich: Subdurales Hämatom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Stomatitis (14%)*, Übelkeit (28%), Obstipation (16%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Leberversagen*a†.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (35%)*.

Häufig: Urtikariab, Erythemb, Onychoklasieb.

Gelegentlich: Angioödemb, Pannikulitis*b, neutrophile Dermatosen*b.

Selten: Stevens-Johnson-Syndroma.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (20%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (37%)*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (22%), periphere Ödeme (18%).

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhtes Blutkreatinin (11%).

* Schliesst mehrere Begriffe für diese unerwünschten Wirkungen ein.

a Spontanmeldungen nach der Markteinführung.

b Unerwünschte Wirkungen, die erstmals durch Spontanmeldungen nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die angegebene Häufigkeit beruht jedoch auf der Häufigkeit in klinischen Studien.

Schliesst Ereignisse mit tödlichem Verlauf ein.

In manchen Fällen mit Sehverlust verbunden.

Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 6% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Therapieabbruch führten, schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern, Thrombozytopenie, Blutung, Neutropenie, Hautausschlag und Arthralgie ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 8% der Patienten auf.

Ältere Patienten

Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 52% 65 Jahre alt oder älter.

Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 5% der Patienten <65 Jahre) und ebenso Thrombozytopenie (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 6% der Patienten <65 Jahre).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Lymphozytose

Nach Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff wurde bei den meisten der behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.

Bei Verabreichung von IMBRUVICA in Kombination traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).

Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.

Langzeitsicherheit

Die Sicherheitsdaten der Langzeitbehandlung mit IMBRUVICA über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren von 1'284 Patienten (CLL/SLL nicht vorbehandelt n=162, CLL/SLL rezidiviert/refraktär n=646, rezidiviertes/refraktäres MCL n=370 und MW n=106) wurden analysiert. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 51 Monate (Bereich: 0,2 bis 98 Monate), wobei 70% bzw. 52% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MCL betrug 11 Monate (Bereich: 0 bis 87 Monate), wobei 31% bzw. 17% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MW betrug 47 Monate (Bereich: 0,3 bis 61 Monate), wobei 78% bzw. 46% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Das allgemein bekannte Sicherheitsprofil der Patienten, die IMBRUVICA erhielten, war mit Ausnahme vermehrt auftretender Hypertonie konsistent, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Prävalenz für Hypertonie Grad 3 oder höher betrug 4% (Jahr 0-1), 7% (Jahr 1-2), 9% (Jahr 2-3), 9% (Jahr 3-4) und 9% (Jahr 4-5). Die Gesamtinzidenz für den 5-Jahres-Zeitraum betrug 11%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA liegen begrenzte Daten vor. In der Phase-1-Studie, in der Patienten bis zu 12,5 mg/kg/Tag (1'400 mg/Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht.

Anzeichen und Symptome

In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA verfügbar. Patienten, die eine grössere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EL01

Wirkungsmechanismus

Ibrutinib ist ein potenter kleinmolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib bildet eine stabile kovalente Bindung mit einem Cystein-Rest (Cys-481) im aktiven Zentrum der BTK und bewirkt dadurch eine anhaltende Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK. BTK, ein Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein bedeutendes Signalmolekül der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptoren. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome, darunter MCL, diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom und B-Zell-CLL, beteiligt. Die entscheidende Funktion von BTK bei der Signalübertragung über die B-Zell-Oberflächenrezeptoren bewirkt eine Aktivierung von Signalwegen, die für Transport, Chemotaxis und Adhäsion der B-Zellen erforderlich sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen in vivo sowie die Zellmigration und Substratadhäsion maligner B-Zellen in vitro effektiv hemmt.

Pharmakodynamik

Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt von IMBRUVICA (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Mantelzelllymphom (MCL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 43% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).

IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 69% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19,6 Monate. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nächsten Tabelle dargestellt.

Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von einer vorausgegangenen Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid sowie von dem zugrundeliegenden Risiko/der Prognose, dem Vorhandensein einer Tumormasse (Bulky Disease), Geschlecht oder Alter.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurden auch in einer unverblindeten, multizentrischen Phase-2-Studie (MCL2001) bei 120 behandelten Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Rituximab erhalten hatten und bei denen nach mindestens zwei vorgängigen Therapiezyklen mit Bortezomib eine Krankheitsprogression dokumentiert worden war. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 35 bis 85 Jahre), und die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 8 Therapien). Alle Patienten hatten vorgängig eine Behandlung mit Rituximab und Bortezomib erhalten. Beim Screening hatten 78% der Teilnehmer eine Krankheit im Stadium IV.

Es wurde einmal täglich 560 mg IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 63% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 42%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 14,9 Monate.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MCL wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie bei 280 Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Behandlung erhalten hatten (Studie MCL3001). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral im 21-tägigen Zyklus oder Temsirolimus intravenös zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 34 bis 88 Jahre), 74% waren männlich und 87% Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 43 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen), darunter 51% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 18% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 5% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 24% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen 53% der Patienten Tumore ≥5 cm (Bulky Disease), 21% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten MIPI, 60% eine extranodale Erkrankung und 54% eine Beteiligung des Knochenmarks auf.

Das durch die IRC gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 57% gegenüber Temsirolimus. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MCL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie MCL3001, Studie MCL2001 und Studie PCYC-1104-CA

 

Studie MCL3001

Studie MCL2001

Studie PCYC-1104-CA

 

Ibrutinib

Ibrutinib

Ibrutinib

Progressionsfreies Überleben gemäss IRCa

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

139

120

111

- Ereignisse

73 (52,5%)

68 (56,7%)

57 (51,4%)

- Median (95%-KI), Monate

14,59 (10,41, n.a.)

10,48 (4,37, 14,98)

13,90 (7,00, n.a.)

Gesamtansprechrate gemäss IRC

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten und bzgl. des Ansprechens auswertbare Studienteilnehmer

139

110

111

- ORR gemäss IRC (CR, PR)

100 (71,9%)

69 (62,7%)

76 (68,5%)

Gesamtüberleben

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

139

120

111

- Todesfälle

59 (42,4%)

44 (36,7%)

41 (36,9%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (18,63, n.a.)

n.a. (18,53, n.a.)

n.a. (13,24, n.a.)

KI = Konfidenzintervall,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

IRC = Independent Review Committee (unabhängige Prüfkommission),

ITT = Intent-to-Treat, n.a.=nicht abschätzbar, PR=Partial Response (partielles Ansprechen).

a Das Ergebnis von Studie 1104 beruht auf Prüfarztbeurteilungen

 

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL)

Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL

Einzelwirkstoff

Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie (PCYC-1115-CA) mit IMBRUVICA im Vergleich zu Chlorambucil wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit nicht vorbehandelter CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit 420 mg/Tag IMBRUVICA bis zur Progression der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugewiesen oder einer Behandlung mit Chlorambucil bei einer Startdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus während höchstens zwölf Zyklen mit der Möglichkeit von individuellen Dosiserhöhungen auf bis zu 0,8 mg/kg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit. Nach bestätigter Progression der Erkrankung konnten die mit Chlorambucil behandelten Patienten zu Ibrutinib wechseln.

Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% hatten einen erhöhten β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% hatten eine CrCl <60 ml/min, bei 20% der Patienten lag eine 11q-Deletion vor, bei 6% der Patienten lag eine 17p-Deletion/Tumorprotein 53 (TP53)-Mutation vor und bei 44% der Patienten lag eine unmutierte IGHV-Region (Immunoglobulin Heavy Chain Variable) vor.

Das durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression von 84% im IMBRUVICA-Arm. Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 18 Monaten nicht erreicht; im Chlorambucil-Arm betrug es 19 Monate. Im Ibrutinib-Arm wurden signifikante Verbesserungen der ORR (82%) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (35%) beobachtet. Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab im IMBRUVICA-Arm ebenfalls eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod von 84%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1115-CA sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.

In der ITT-Population wurde eine statistisch signifikante anhaltende Verbesserung der Thrombozytenzahlen bzw. Hämoglobinwerte zugunsten Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet. Bei Patienten mit Baseline-Zytopenien wurden folgende hämatologische Verbesserungen unter Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet: Thrombozyten 77% versus 43%; Hämoglobin 84% versus 45%.

Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie PCYC-1115-CA

Endpunkt

IMBRUVICA
N=136

Chlorambucil
N=133

Progressionsfreies Überlebena

- Anzahl der Ereignisse (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

- Median (95%-KI), Monate

Nicht erreicht

18,9 (14,1; 22,0)

- HRb (95%-KI)

0,161 (0,091; 0,283)

Gesamtansprechratea (CR +PR)

82,4%

35,3%

- p-Wert

<0,0001

Gesamtüberlebenc

- Anzahl der Todesfälle (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

- HR (95%-KI)

0,163 (0,048; 0,558)

- p-Wert

<0,005

a durch ein IRC beurteilt;

b HR = Hazard-Ratio;

c Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht.

 

Kombinationstherapie

Studie E1912

Bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL im Alter von 70 Jahren und jünger wurde eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-3-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab [IR] im Vergleich zur Standard-Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] durchgeführt. Alle Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance > 40 ml/min zu Studienbeginn. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n=529) wurden 2:1 randomisiert, um entweder IR oder FCR zu erhalten. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg pro Tag bis zur Progression der Krankheit oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität gegeben. Die Gabe von Fludarabin erfolgte in einer Dosis von 25 mg/m2 und von Cyclophosphamid in einer Dosis von 250 mg/m2, jeweils an den Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1 – 6. Mit der Gabe von Rituximab wurde im IR-Arm in Zyklus 2 begonnen, im FCR-Arm in Zyklus 1. Die Dosierung war 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen, d.h. es gab insgesamt 6 Zyklen. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

Das mediane Alter war 58 Jahre (28 bis 70 Jahre), 67% waren männlich und 90% waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zur Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 – 1 (98%) oder 2 (2%). Zur Baseline befanden sich 43% der Patienten im Rai-Stadium III oder IV, und 59% der Patienten hatten eine CLL/SLL mit Hochrisikofaktoren (TP53-Mutation [6%], 11q-Deletion [22%] oder nicht mutiertes IGHV [53%]).

Die Wirksamkeitsergebnisse für E1912 bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer in der Studie von 37 Monaten sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

Wirksamkeitsergebnisse in Studie E1912

Endpunkt

Ibrutinib+ Rituximab (IR)
N=354

Fludarabin, Cyclophosphamid
und Rituximab (FCR)

N=175

Progressionsfreies Überleben

Anzahl der Ereignisse (%)

41 (12)

44 (25)

Krankheitsprogression

39

38

Todesfälle

2

6

Median (95%-KI), Monate

NE (49,4, NE)

NE (47,1, NE)

HR (95%-KI)

0,34 (0,22, 0,52)

P-Werta

< 0,0001

a Der P-Wert wurde in einem nicht stratifizierten Log-Rang-Test berechnet.

b Nach Beurteilung durch den Prüfarzt.

HR = Hazard Ratio; NE = nicht evaluierbar

 

Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36,6 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 14 Todesfällen nicht erreicht: 4 (1%) im IR-Arm und 10 (6%) im FCR-Arm (HR 0,17 [95 % KI (0,05; 0,54)]).

Die PFS HR war beim Kollektiv mit nicht mutierter IGHV 0,23 [95% KI (0,13; 0,42)] und beim Kollektiv mit mutierter IGHV 0,74 [95% KI (0,28 -1,99)].

Patienten mit CLL/SLL, die mindestens eine vorgängige Therapie erhalten hatten

Einzelwirkstoff

PCYC-1112-CA

Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase-3-Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion (wobei 50% der Patienten eine 17p-Deletion/TP53-Mutation hatten), 24% eine 11q-Deletion und 47% der Patienten hatten unmutiertes IGHV.

Ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) untersuchte das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS) gemäss IWCLL Kriterien und zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitäts- oder Progressionsrisikos um 78%. Die Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 57%. Wirksamkeitsdaten der Studie PCYC-1112-CA sind in der nächsten Tabelle zusammengefasst.

Kombinationstherapie

Studie CLL3001

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei CLL/SLL vorbehandelten Patienten wurde ausserdem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR im Vergleich zu Placebo + BR beurteilt (Studie CLL3001). Die Patienten (n=578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität zugewiesen. Alle Patienten erhielten BR während maximal sechs 28-tägigen Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m2 als intravenöse Infusion während 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des ersten Zyklus und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 während bis zu sechs Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m2 am Tag 1 des ersten Zyklus und in einer Dosierung von 500 mg/m2 am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 verabreicht. Neunzig der dem Arm mit Placebo und BR zugewiesenen Patienten wechselten nach IRC-bestätigter Krankheitsprogression zur Behandlung mit IMBRUVICA. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn wiesen 56% der Patienten mindestens einen Tumor >5 cm und 26% eine 11q-Deletion auf.

Das durch die IRC gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 80%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie CLL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie CLL3001 und Studie PCYC-1112-CA

 

Studie CLL3001

Studie PCYC-1112-CA

 

Ibrutinib + BR

Placebo + BR

Ibrutinib

Ofatumumab

Analysegruppe: ITT

289

289

195

196

Progressionsfreies Überleben per IRC

- Ereignisse

56 (19,4%)

183 (63,3%)

35 (17,9%)

111 (56,6%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (24,90, n.a.)

13,34 (11,30, 13,90)

n.a. (n.a., n.a.)

8,08 (7,23, 8,28)

- p-Wert

<0,0001

<0,0001

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,203 (0,150, 0,276)

0,215 (0,146, 0,317)

Gesamtansprechrate per IRC

Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR)

239 (82,7%)

196 (67,8%)

83 (42,6%)

8 (4,1%)

- Relatives Risiko (KI)

1,22 (1,11, 1,34)

10,44 (5,19, 20,98)

- p-Wert

<0,0001

<0,0001

Gesamtüberleben

- Todesfälle

27 (9,3%)

40 (13,8%)

16 (8,2%)

33 (16,8%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- p-Wert

0,0598

0,0049

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,628 (0,385, 1,024)

0,434 (0,238, 0,789)

BR = Bendamustin+Rituximab,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds,

nPR = noduläres partielles Ansprechen,

PR = Partial Response (partielles Ansprechen).

Mediane Studiennachbeobachtungszeit = 9 Monate

 

CLL/SLL mit Deletion 17p

An der Studie PCYC-1112-CA nahmen 127 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 30 bis 84 Jahre), 62% waren männlich und 88% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn war bei allen Teilnehmenden 0 oder 1. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Untergruppen vergleichbar, einschliesslich bei Patienten mit oder ohne 17p-Deletion (vorgegebener Stratifizierungsfaktor). An der Studie PCYC-1117-CA nahmen 144 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 67% waren männlich und 91% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn war bei allen Studienteilnehmern 0 oder 1, ausser bei einem Studienteilnehmer. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. In der folgenden Tabelle sind die Wirksamkeitsergebnisse bei CLL/SLL mit Deletion 17p gezeigt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie PCYC-1112-CA (Teilnehmer mit del17p) und Studie PCYC-1117-CA

 

Studie PCYC-1112-CA

Studie PCYC-1117-CA

 

Ibrutinib

Ofatumumab

Ibrutinib

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

63

64

144

Progressionsfreies Überleben gemäss IRC

- Ereignisse

16 (25,4%)

38 (59,4%)

52 (36,1%)

Median (95%-KI), Monate

n.a. (10,84, n.a.)

5,85 (5,26, 7,85)

14,98 (13,77, n.a.)

- p-Wert

<0,0001

 

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,241 (0,132, 0,440)

 

Gesamtansprechrate per IRC

Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR)

30 (47,6%)

3 (4,7%)

92 (63,9%)

- Relatives Risiko (KI)

10,16 (3,27, 31,61)

 

- p-Wert

<0,0001

 

Gesamtüberleben

- Todesfälle

8 (12,7%)

16 (25,0%)

23 (16,0%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- p-Wert

0,0584

 

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,449 (0,191, 1,052)

 

KI = Konfidenzintervall,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds,

nPR = noduläres partielles Ansprechen,

PR = Partial Response (partielles Ansprechen).

 

Morbus Waldenström

Einzelwirkstoff

Studie PCYC-118E

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM sezernierendem lymphoplasmozytischem Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie bei 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76% waren Männer und 95% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 74 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen belief sich auf 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,5 g/dl und 60% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl).

IMBRUVICA wurde in der Dosierung 420 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. ORR und DOR wurden anhand von Kriterien des 3. Internationalen Workshops zu Morbus Waldenström beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle gemäss IRC dargestellt.

Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit MW, geprüft durch einen Ausschuss unabhängiger Gutachter (Independent Review Committee, IRC)

 

Gesamt (N = 63)

ORR (%)

82,5

95%-KI (%)

(70,9; 90,9)

VGPR (%)

11,1

PR (%)

50,8

MR (%)

20,6

Mediane DOR, Monate (Bereich)

NR (2,43+, 18,8+)

 

KI = Konfidenzintervall; NR = nicht erreicht (Not Reached); MR = Geringfügiges Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Mediane Studiennachbeobachtungszeit = 14,8 Monate

Kombinationstherapie

Studie PCYC-1127-CA

In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit Patienten mit nicht vorbehandeltem oder vorgängig behandeltem, symptomatischem und therapiebedürftigem MW wurde IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu einem Placebo in Kombination mit Rituximab untersucht (PCYC-1127-CA). Die Patienten (n=150) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag oder ein Placebo in Kombination mit Rituximab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Rituximab wurde wöchentlich in einer Dosierung von 375 mg/m2 über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4) verabreicht, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20).

Patienten mit Thrombozytenzahl < 50'000 Zellen/mm3, mit PT/INR > 1,5 x ULN, Blutungsstörungen, Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min. und mit ZNS-Beteiligung durch WM wurden von dieser Studie ausgeschlossen.

Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 66% waren männlich, 79% Kaukasier. 93% der Patienten wiesen zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 7% von 2 auf. 45% der Patienten waren nicht vorbehandelt, 55% waren vorgängig behandelt worden. Seit der Diagnose waren median 52,6 Monate vergangen (nicht vorbehandelte Patienten: 6,5 Monate; vorbehandelte Patienten: 94,3 Monate). Die vorbehandelten Patienten hatten median 2 vorgängige Behandlungen erhalten (Bereich: 1 bis 6 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,2 g/dl (Bereich: 0,6 bis 8,3 g/dl), und 63% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl). MYD88-L265P-Mutationen lagen bei 77% der Patienten vor, bei 13% lagen keine MYD88-L265P-Mutationen vor, bei 9% konnte der Mutationsstatus nicht bestimmt werden.

Im IMBRUVICA+Rituximab-Arm hatten 20% der Patienten einen niedrigen MW-IPSS-Score, 44% einen mittleren Score und 36% einen hohen Score zu Studienbeginn. Im Placebo+Rituximab-Arm hatten 22,7% der Patienten einen niedrigen Score, 37,3% einen mittleren Score und 40% einen hohen MW-IPSS-Score zu Studienbeginn.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten werden die Wirksamkeitsergebnisse laut Beurteilung durch ein IRC zum Zeitpunkt der finalen Analyse der Studie PCYC-1127-CA in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie PCYC-1127-CA

Endpunkt

IMBRUVICA + Rituximab
N=75

Placebo + Rituximab
N=75

Progressionsfreies Überlebena

Anzahl der Ereignisse (%)

22 (29)

50 (67)

Median (95%-KI), Monate

Nicht erreicht

20,3 (13,0; 27,6)

HR (95%-KI)

0,25 (0,15; 0,42)

Ansprechrate (CR, VGPR, PR)b (%)

57 (76,0)

23 (30,7)

Mediane Ansprechdauer, Monate (Bereich)

Nicht erreicht (1,9+; 58,9+)

Nicht erreicht (4,6; 49,7+)

Gesamtüberleben

Anzahl der Ereignisse (%)

9 (12,0)

10 (13,3)

Median (95%-KI)

Min, Max

NE (57,66; NE)

(4,6+; 62,9+)

NE (NE; NE)

(0,5; 59,8+)

HR (95%-KI)

0,81 (0,33; 1,99)

KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response (komplettes Ansprechen); HR = Hazard Ratio; NE = not estimable (nicht bestimmbar); PR = Partial Response (partielles Ansprechen); VGPR = Very Good Partial Response (sehr gutes partielles Ansprechen)

a Beurteilt durch die IRC.

Der Unterschied war statistisch signifikant.

 

Pharmakokinetik

Absorption

Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml.

Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.

Distribution

Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97,3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.

Metabolismus

Ibrutinib wird in erster Linie über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A zu einem Dihydrodiol-Hauptmetaboliten metabolisiert, dessen inhibitorische Aktivität gegen BTK etwa einem Fünfzehntel der inhibitorischen Aktivität von Ibrutinib entspricht. Die systemische Exposition gegenüber dem Dihydrodiol-Metaboliten im Steady State ist mit der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz im Steady State vergleichbar.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 zu weniger als 2% am oxidativen Metabolismus von Ibrutinib beteiligt ist. In der Massenbilanzstudie beim Menschen wiesen zudem Probanden, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer genotypisiert worden waren, ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie extensive Metabolisierer auf. Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmassnahmen erforderlich.

Elimination

Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.

Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]-Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUClast,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.

Nierenfunktionsstörungen

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetischen Studien lassen darauf schliessen, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib aus der Zirkulation hat.

Präklinische Daten

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.

Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.

Mutagenität

Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.

Karzinogenität

In einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Ibrutinib bei oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg/Tag (entspricht einer ungefähr 23-mal (männliche Tiere) bis 37-mal (weibliche Tiere) höheren Exposition als bei Gabe einer Dosis von 560 mg pro Tag beim Menschen) nicht karzinogen.

Reproduktionstoxizität

Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9,5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5,6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4,0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.

Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag [Humane Äquivalenz-dosis (HED): 16 mg/kg/Tag], keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet. Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kapseln in der Originalpackung aufbewahren und nicht über 30 °C lagern. Filmtabletten nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65173 (Kapseln), 67109 (Filmtabletten) (Swissmedic).

Packungen

IMBRUVICA 140 mg Kapseln: 90, 120. [A] (zurzeit nicht im Handel)

IMBRUVICA Kapseln sind in weissen HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Polypropylenverschluss erhältlich.

IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten: 28. [A]

IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten: 28. [A]

IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten: 28. [A]

IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten: 28. [A]

IMBRUVICA Filmtabletten sind in Durchdrückblister aus Polyvinylchlorid (PVC) laminiert mit Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Aluminium erhältlich.

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Dezember 2021