AIPS - Einzelabfrage

Talzenna^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Talazoparibum ut Talazoparibi tosilas.

Hilfsstoffe

Hartkapsel zu 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Hartkapsel zu 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel.

Hartkapsel zu 0.25 mg: 1 Kapsel enthält 0.25 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Elfenbeinfarbene und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck «Pfizer» und «TLZ 0.25».

Hartkapsel zu 1.0 mg: 1 Kapsel enthält 1 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Hellrote und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck «Pfizer» und «TLZ 1».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Talzenna ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem Mammakarzinom mit einer Keimbahn-BRCA-Mutation, die zuvor mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder lokal fortgeschrittener/metastasierter Situation behandelt wurden.

Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollen unter angemessener vorangegangener endokriner Therapie eine Progression gezeigt haben, oder für eine endokrine Behandlung als ungeeignet angesehen werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Talzenna sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Patienten kommen für eine Behandlung mit Talzenna infrage, wenn sie eine bestätigte deletäre oder vermutete deletäre BRCA-Keimbahnmutation aufweisen (d.h. eine Mutation, welche die normale Genfunktion stört).

Die Untersuchung auf Mutationen der mit erblichem Brustkrebs assoziierten Gene BRCA1 und BRCA2 sollte durch erfahrene Laboratorien mithilfe einer validierten Testmethode durchgeführt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Talzenna beträgt 1 mg einmal täglich. Die Patienten sind so lange zu behandeln, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Talzenna oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe Tabelle 2). Die empfohlenen Dosisreduzierungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Talzenna bei Toxizitäten

Vor Beginn der Behandlung mit Talzenna und während der Behandlung monatlich, sowie wenn klinisch indiziert, sollte ein grosses Blutbild erstellt werden (siehe Tabelle 2 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 2. Dosisanpassung und Verfahrensweise beim Auftreten unerwünschter Wirkungen

Gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

Für Empfehlungen zu Anpassungen der Dosierung, siehe «Interaktionen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Es sind keine Dosierungsanpassungen aufgrund des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Herkunft oder des Körpergewichts des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1x obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Talzenna-Dosis 0.75 mg einmal täglich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤ CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.5 mg. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Talzenna bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient erbricht oder eine Dosis versäumt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis ist zum gewohnten Zeitpunkt einzunehmen.

Art der Anwendung

Talzenna ist zur oralen Anwendung vorgesehen. Die Hartkapseln sind ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Talazoparib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression

Bei mit Talazoparib behandelten Patienten wurde über Myelosuppression mit Anämie, Leukopenie/Neutropenie und/oder Thrombozytopenie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Talazoparib darf erst begonnen werden, wenn sich die Patienten von einer durch eine vorherige Therapie verursachten hämatologischen Toxizität erholt haben (≤Grad 1).

Es sind Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um die hämatologischen Parameter und Anzeichen im Zusammenhang mit Anämie, Leukopenie/Neutropenie und/oder Thrombozytopenie bei mit Talazoparib behandelten Patienten routinemässig zu überwachen. Wenn derartige Ereignisse auftreten, werden Dosisanpassungen (Reduzierung oder Unterbrechung) empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Gegebenenfalls kann eine unterstützende Behandlung mit oder ohne Blut- und/oder Thrombozytentransfusionen und/oder Gabe Kolonie-stimulierender Faktoren eingeleitet werden.

Myelodysplastisches Syndrom / akute myeloische Leukämie

Myelodysplastisches Syndrom / akute myeloische Leukämie (MDS/AML) wurden bei Patienten berichtet, die Poly(Adenosindiphosphat[ADP]-Ribose)-Polymerase(PARP)-Inhibitoren erhielten. Insgesamt wurde MDS/AML bei <1% der Patienten mit soliden Tumoren, welche in klinischen Studien mit Talazoparib behandelt wurden, berichtet. Mögliche Einflussfaktoren für die Entwicklung von MDS/AML sind eine vorherige platinhaltige Chemotherapie, andere die DNA beschädigende Stoffe oder Strahlentherapie. Es sollte zum Behandlungsbeginn ein grosses Blutbild angefertigt und dann während der Behandlung monatlich auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität überwacht werden. Nach Bestätigung eines MDS bzw. einer AML sollte Talazoparib abgesetzt werden.

Embryofetale Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurde eine embryofetale Toxizität gezeigt, und Talazoparib war in in vitro und in vivo Tests klastogen (siehe «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Talazoparib ist ein Substrat für die Arzneimitteltransporter P-gp und BCRP und wird hauptsächlich als unveränderte Verbindung über die Nieren ausgeschieden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkung von Talazoparib auf andere Arzneimittel

Wirkung von Talazoparib auf CYP Enzyme

In vitro war Talazoparib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von Cytochrom (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 und kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, oder CYP3A4.

Wirkung von Talazoparib auf Membrantransporter

In vitro hemmte Talazoparib in klinisch relevanten Konzentrationen keinen der wichtigsten Membrantransporter im Darm, in der Leber oder in den Nieren (P gp, BCRP, organische Anionen transportierendes Polypeptid [OATP]1B1, OATP1B3, organischer Kationentransporter [OCT]1 OCT2, organischer Anionentransporter [OAT]1, OAT3, Gallensalzexportpumpe [BSEP], Multidrug and Toxin Extrusion-Protein [MATE]1 und MATE2-K).

Wirkung von Talazoparib auf UGT Enzyme

In vitro hemmte Talazoparib in klinisch relevanten Konzentrationen keine der wichtigsten Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 und 2B15).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Talazoparib

Wirkung von P-gp-Inhibitoren

Starke Inhibitoren von P-gp können zu einer erhöhten Exposition gegenüber Talazoparib führen. Die gleichzeitige Anwendung starker P-gp-Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Gabe sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des möglichen Nutzens gegen die Risiken in Erwägung gezogen werden. Wenn Patienten gleichzeitig ein starker P-gp-Inhibitor gegeben werden muss (einschliesslich unter anderem Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir*, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin*, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Tipranavir, Valspodar* Verapamil, Glecaprevir/Pibrentasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir [*in der Schweiz nicht zugelassen]), ist die Talzenna-Dosis auf 0.75 mg einmal täglich zu reduzieren. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, ist die Talzenna-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die Dosis zu erhöhen, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken P-gp-Inhibitor angewendet wurde.

In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des P-gp-Inhibitors Itraconazol (mehrfacher 100 mg Dosen zweimal täglich), mit Talazoparib (0.5 mg Einzeldosis), zu einer Erhöhung der Gesamtexposition (AUC_inf) und der maximalen Plasmakonzentration (C_max) von Talazoparib auf das 1.56-Fache bzw. 1.40-Fache, verglichen mit der alleinigen Gabe von 0.5 mg Talazoparib.

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit relativ schwachen P-gp-Inhibitoren (einschliesslich Azithromycin, Atorvastatin, Diltiazem, Felodipin, Fluvoxamin und Quercetin) eine Erhöhung der Talazoparib-Exposition um 8% gefunden, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.

Wirkung von P-gp-Induktoren

In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des P-gp-Induktors Rifampin (mehrfache 600 mg Dosen einmal täglich) mit Talazoparib (1 mg Einzeldosis) zu einer Erhöhung der Talazoparib C_max auf das 1.37-Fache, während die AUC_inf nicht beeinflusst wurde, verglichen mit der alleinigen Gabe von 1 mg Talazoparib. Eine Dosisanpassung bei Anwendung von P-gp-Induktoren ist nicht nötig.

Wirkung von BCRP-Inhibitoren

Die Wirkung von BCRP-Inhibitoren auf die PK von Talazoparib wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung starker BCRP-Inhibitoren (einschliesslich unter anderem Curcumin und Cyclosporin ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind die Patienten hinsichtlich möglicherweise erhöhter unerwünschter Wirkungen zu überwachen.

Wirkung von Säurereduktionsmitteln

Pharmakokinetische Populationsanalysen legen nahe, dass die gleichzeitige Gabe von Säurereduktionsmitteln, einschliesslich Protonenpumpeninhibitoren (PPI), Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten (H₂RA) oder anderen Säurereduktionsmitteln keine erheblichen Auswirkungen auf die Resorption von Talazoparib hatte.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Talzenna nicht schwanger werden und zu Beginn der Behandlung nicht schwanger sein. Vor der Behandlung sollte bei allen gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Patientinnen ist während der Behandlung und mindestens 7 Monate nach Abschluss der Therapie eine hochwirksame Verhütungsmethode erforderlich. Männliche Patienten mit gebärfähigen und schwangeren Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Talzenna und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und kein Sperma zu spenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Talzenna bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Talazoparib haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wenn eine Patientin während der Therapie mit Talzenna schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Talazoparib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Daher wird das Stillen während der Behandlung mit Talzenna und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität der Patienten vor. Auf der Grundlage nichtklinischer Befunde in Hoden und Eierstöcken ist es möglich, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Talzenna beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Talazoparib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Talzenna kann einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Talazoparib Ermüdung/Asthenie oder Schwindelgefühl auftreten, ist beim Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Talazoparib basiert auf zusammengefassten Daten von 494 Patienten, die in klinischen Studien Talazoparib in einer Dosierung von 1 mg täglich zur Behandlung solider Tumore erhielten, einschliesslich 286 Patienten aus der Phase-III-Studie 1009 und 83 Patienten aus einer nicht randomisierten Phase-II-Studie an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation.

In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten (≥25%) unerwünschten Wirkungen Ermüdung (57.1%), Anämie (49.6%), Übelkeit (44.3%), Neutropenie (30.2%), Thrombozytopenie (29.6%) und Kopfschmerzen (26.5%). Die häufigsten (≥10%) auf Talazoparib zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen vom Grad ≥3 waren Anämie (35.2%), Neutropenie (17.4%) und Thrombozytopenie (16.8%).

Dosisanpassungen (Dosisreduzierungen oder -unterbrechungen) aufgrund einer beliebigen unerwünschten Wirkung waren bei 62.3% der mit Talazoparib behandelten Patienten notwendig. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu Dosisanpassungen führten, waren Anämie (33.0%), Neutropenie (15.8%) und Thrombozytopenie (13.4%).

Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund einer unerwünschten Wirkung war bei 3.6% der mit Talazoparib behandelten Patienten notwendig. Die mediane Expositionsdauer lag bei 5.4 Monaten (Bereich 0.03-61.1).

Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen basiert auf den zusammengefassten Daten, die nachfolgenden Häufigkeitsangaben beruhen auf Studie 1009. Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (52.8% [Grad 3: 38.5%, Grad 4: 0.7%]; einschliesslich Anämie, Hämatokrit erniedrigt, und Hämoglobin erniedrigt), Neutropenie (34.6% [Grad 3: 17.8%, Grad 4: 3.1%]; einschliesslich Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt), Thrombozytopenie (26.9% [Grad 3: 11.2%, Grad 4: 3.5%]; einschliesslich Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert), Leukopenie (17.1% [Grad 3: 6.3%, Grad 4: 0.3%]; einschliesslich Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt).

Häufig: Lymphopenie (einschliesslich Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (21.3% [Grad 3: 0.3%]).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (32.5% [Grad 3: 1.7%]), Schwindelgefühl (16.8% [Grad 3: 0.3%]), Geschmackstörung (10.1%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (48.6% [Grad 3: 0.3%]), Erbrechen (24.8% [Grad 3: 2.4%]), Diarrhoe (22.0% [Grad 3: 0.7%]), Abdominalschmerz (19.2% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und Schmerzen Unterbauch).

Häufig: Dyspepsie, Stomatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (25.2%).

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ermüdung (62.2% [Grad 3: 3.1%]; einschliesslich Ermüdung und Asthenie).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es existiert keine spezielle Behandlung im Falle einer Talazoparib-Überdosierung, und die Symptome einer Überdosierung sind nicht geklärt. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Talazoparib unterbrochen werden, und Ärzte sollten eine Magendekontamination in Erwägung ziehen, allgemeine unterstützende Massnahmen anwenden und eine symptomatische Behandlung einleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XK04

Wirkungsmechanismus

Talazoparib ist ein starker Inhibitor der PARP-Enzyme PARP1 und PARP2. PARP-Enzyme sind an den Signalwegen für die Reaktion auf zelluläre DNA-Schäden beteiligt, wie z.B. DNA-Reparatur, Gentranskription, Zellzyklusregulation und Zelltod. PARP-Inhibitoren (PARPi) üben über 2 Mechanismen zytotoxische Wirkungen auf Krebszellen aus: Hemmung der katalytischen Aktivität von PARP und PARP-Akkumulation («PARP-Trapping»), die bewirkt, dass sich PARP-Protein, das an einen PARPi gebunden ist, nicht mehr problemlos von einer DNA-Läsion dissoziiert, wodurch DNA-Reparatur, -Replikation sowie -Transkription verhindert werden, was schliesslich zu Apoptose und/oder Zelltod führt.

Pharmakodynamik

Die Behandlung von Krebszelllinien, die Fehler in DNA-Reparaturgenen aufweisen, mit Talazoparib als einzigem Wirkstoff führt zu erhöhter Expression von γH2AX und vermehrten DNA-Doppelstrangbrüchen, was zu einer verminderten Zellproliferation und erhöhter Apoptose führt. Die im Zusammenhang mit Talazoparib beobachtete starke Zytotoxizität gegen mehrere Tumorzelllinien mit Mutationen in den Signalwegen für die Reaktion auf DNA-Schäden (DDR-Signalwege) kann auf seine Hemmung der katalytischen Aktivität von PARP und sein robustes PARP-Trapping zurückgeführt werden. Die Antitumoraktivität von Talazoparib wurde ausserdem im Modell zu Brustkrebs mit BRCA-Mutation mit einem vom Patienten stammenden Xenograft (patient-derived xenograft, PDX) beobachtet, das zuvor mit einem platinbasierten Therapieschema behandelt wurde. Im PDX-Modell reduzierte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX-Konzentration und Apoptose in den Tumoren.

Elektrokardiographie

Die Auswirkungen von Talazoparib auf die Repolarisation des Herzens wurde mithilfe zeitlich abgeglichener Elektrokardiogramme (EKG) bewertet, wobei der Zusammenhang zwischen der Veränderung der herzfrequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) gegenüber Baseline und den entsprechenden Talazoparib-Plasmakonzentrationen bei 37 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wurde. Talazoparib hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf eine Verlängerung der QTc bei der klinisch empfohlenen Höchstdosis von 1 mg einmal täglich.

Klinische Wirksamkeit

Randomisierte Phase-III-Studie C3441009 (EMBRACA)

Die Anwendung von Talazoparib im Vergleich zu Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbin) bei Patienten mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation, die zuvor höchstens 3 zytotoxische Chemotherapie-Behandlungsschemata gegen ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben, wurde in einer offenen, randomisierten, parallel durchgeführten, 2-armigen, multizentrischen Studie (Studie 1009) untersucht.

Die Patienten mussten zuvor eine Behandlung mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan erhalten haben. Patienten mit vorheriger Platintherapie gegen eine fortgeschrittene Erkrankung durften keine Anzeichen auf eine Krankheitsprogression während der Platintherapie aufweisen und auch kein frühes Rezidiv (<6 Monate), falls sie neoadjuvant oder adjuvant behandelt worden waren. Es war keine vorherige Therapie mit einem PARP-Inhibitor zulässig.

Insgesamt wurden 431 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Talazoparib (n=287) oder Chemotherapie (n=144) randomisiert. Die Patienten wurden hinsichtlich der Anzahl vorausgegangener zytotoxischer Chemotherapien (0 vs. 1, 2 oder 3), des «Dreifach-Negativ-Status» (dreifach negativer Brustkrebs [TNBC] vs. Nicht-TNBC) und Metastasen des Zentralnervensystems (ja/nein) stratifiziert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 45 Jahren (Bereich 27-84 Jahre, 63% <50 Jahre, 9% ≥65 Jahre) im Talazoparib-Arm und bei 50 Jahren (Bereich 24-88, 47% <50 Jahre, 7% ≥65 Jahre) im Chemotherapie-Arm. Die Mehrzahl der Patienten im Talazoparib- bzw. Chemotherapie-Arm waren weiss (66.9% bzw. 75.0%) und weiblich (99% bzw. 98%). Sieben Patienten (4 [1.7%] im Talazoparib-Arm, 3 [2.1%] im Chemotherapie-Arm) insgesamt waren männlichen Geschlechts Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie war bei 97.7% der Patienten 0 oder 1. Ca. 55.9% der Patienten wiesen eine Hormonrezeptor-positive (entweder Östrogenrezeptor[ER]-positive oder Progesteronrezeptor[PR]-positive) Erkrankung auf; 44.1% der Patienten wiesen eine TNBC auf. 38.3% der Patienten hatten keine Vorbehandlung gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten, 37.4% hatten 1, 19.7% 2 und 4.6% >3 vorherige Behandlungsschemata. 76 der Patienten waren mit Platin vorbehandelt worden. Insgesamt hatten 88% der Patienten mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung eine vorherige endokrine Therapie; in der Gruppe mit einer fortgeschrittenen Erkrankung waren es 58.5% der Patienten, welche eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), ermittelt durch eine verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (blinded independent central review, BICR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR).

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Talazoparib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 8.6 Monaten (95% CI: 7.2, 9.3) vs. 5.6 Monaten (95% CI: 4.2, 6.7) (HR=0.54, 95% CI: 0.41, 0.71; p<0.0001). Die Subgruppenanalysen für PFS fielen im Vergleich zur Chemotherapie allgemein zugunsten von Talazoparib aus. Dies beinhaltete Subgruppenanalysen für die vordefinierten Stratifizierungsfaktoren der Anzahl vorheriger zytotoxischer Chemotherapien, des «Dreifach-Negativ-Status» und Vorgeschichte von Metastasen im zentralen Nervensystem. Bei den 76 Patienten mit einer vorausgegangenen Platintherapie wurde ein unterschiedliches Ansprechen auf Talazoparib beobachtet (HR=0.76, 95% CI 0.40-1.45) im Vergleich zu den Patienten ohne Vorbehandlung mit Platin (HR=0.52, 95% CI 0.39.0-0.71).

Die ORR betrug 62.6% im Talazoparib-Arm vs. 27.2% in der Vergleichsgruppe; die mediane DR betrug 5.4 Monate im Talazoparib-Arm vs. 3.1 Monate im Chemotherapie-Arm.

In der finalen OS-Analyse mit einem medianen follow up von 45 Monaten im Talazoparib-Arm betrug das mediane OS 19.3 Monate im Talazoparib-Arm vs. 19.5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR=0.85, 95% CI 0.67, 1.07).

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Von den 494 Patienten, die Talazoparib erhielten, waren 85 (17.2%) Patienten ≥65 Jahre alt. Im Allgemeinen wurden keine Unterschiede zwischen diesen und jüngeren Patienten im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Talazoparib beobachtet, jedoch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025 mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib an Patienten lagen das geometrische Mittel der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (C_max) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 ng•h/ml bis 208 ng•h/ml bzw. 11.4 ng/ml bis 19.1 ng/ml. Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 3 Wochen den Steady State. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg einmal täglich lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.

Absorption

Nach oraler Gabe von Talazoparib wurden im Median zwischen 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Es wurde keine Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit am Menschen durchgeführt. Auf der Grundlage der Daten zur Ausscheidung über den Urin beträgt die absolute Bioverfügbarkeit jedoch mindestens 54.6%, wobei die absorbierte Fraktion mindestens 68.7% beträgt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).

Auswirkungen von Nahrung: Die Einnahme mit Nahrung führte zu einer Reduktion der Geschwindigkeit, nicht aber des Umfangs der Resorption von Talazoparib. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 827 Kalorien, 57% Fett) waren die mittlere C_max von Talazoparib um ca. 46% reduziert und die mediane T_max von 1 auf 4 Stunden verlängert, während die AUC_inf nicht beeinflusst wurde.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V_ss/F) von Talazoparib betrug 420 l. In vitro ist Talazoparib zu ca. 74% an Plasmaproteine gebunden, wobei dies über den Konzentrationsbereich von 0.01 µM bis 1 µM hinweg nicht konzentrationsabhängig ist. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung scheint die Talazoparib-Proteinbindung nicht zu beeinflussen, da es keinen offensichtlichen Trend bei der mittleren Talazoparib-Fraktion des ungebundenen Arzneimittels (f_u) in menschlichem Plasma in vivo mit einer Verschlechterung der Nieren- oder Leberfunktion gab.

Metabolismus

Talazoparib wird beim Menschen in minimalem Umfang über die Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe einer einzelnen 1 mg Dosis [¹⁴C]Talazoparib an Menschen wurden im Plasma keine zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen, und Talazoparib war die einzige nachgewiesene, vom Arzneimittel stammende Substanz. Im Urin oder Stuhl wurden keine Metaboliten wiedergefunden, die allein mehr als 10% der gegebenen Dosis ausmachten. Die identifizierten Stoffwechselwege von Talazoparib beim Menschen sind: 1) Monooxidation, 2) Dehydrierung, 3) Konjugation von Monodesfluoro-Talazoparib an Cystein und 4) Glucuronidkonjugation.

Elimination

Die Ausscheidung von unverändertem Talazoparib im Urin war der wichtigste Eliminationsweg. 68.7% einer radioaktiven Dosis wurden im Urin wiedergefunden (54.6% als unverändertes Talazoparib). 19.7% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden (13.6% als unverändertes Talazoparib). Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von Talazoparib betrug 89.8 h, und die populationsbezogene mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) betrug bei Krebspatienten 6.45 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n=7), leichter Leberfunktionsstörung (n=9), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) (n=5) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) (n=16) wurde in einer dedizierten PK-Studie untersucht. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, unter Verwendung von Daten aus dieser PK-Studie, dass eine leichte, mässige oder schwere Leberfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die PK von Talazoparib hatte.

Nierenfunktionsstörungen

Daten aus einer PK-Studie bei fortgeschrittenen Krebspatienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass die Talazoparib-Gesamtexposition (AUC_0-24) bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m²), mässiger (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m²) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m²) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²) um 12%, 43% und 163% gestiegen ist. Die C_max von Talazoparib stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 11%, 32% und 89%. Im Einklang mit diesem Befund zeigte eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl <30 ml/min) hatten, dass die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert war (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Talazoparib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht

Es wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit Daten von 490 Krebspatienten durchgeführt, um die Auswirkungen von Alter (Bereich 18 bis 88 Jahre), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen), ethnischer Herkunft (361 Weisse, 41 Asiaten, 16 Schwarze, 9 Sonstige und 63 ohne Angabe) und Körpergewicht (Bereich 35.7 kg bis 162 kg) auf die PK von Talazoparib zu bewerten. Die Ergebnisse wiesen auf keine klinisch relevanten Auswirkungen, des Alters, Geschlechts, der ethnischen Herkunft und des Körpergewichts auf die PK von Talazoparib hin.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe wurde Talazoparib bei Ratten und Hunden über eine Dauer bis zu 13 Wochen angewendet. Die wichtigsten Erkenntnisse waren unter anderem eine Hypozellularität des Knochenmarks mit einer dosisabhängigen Abnahme der blutbildenden Zellen, Depletion von lymphoidem Gewebe in mehreren Organen, Apoptose im Gastrointestinaltrakt, Nekrose individueller Hepatozyten und Atrophie und/oder degenerative Veränderungen in Hoden, Nebenhoden und Samenkanälchen. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Weitere Erkenntnisse bei höheren als klinisch relevanten Plasmakonzentrationen (5x Spanne) waren eine dosisabhängige Zunahme der Apoptose/Nekrose in den Eierstöcken. Die meisten histopathologischen Befunde waren generell reversibel, während die Befunde in den Hoden 4 Wochen nach Absetzen der Dosisgabe teilweise reversibel waren. Diese Erkenntnisse im Hinblick auf die Toxizität stehen im Einklang mit der Pharmakologie von Talazoparib und seinem Verteilungsmuster im Gewebe.

Mutagenität

Talazoparib war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Talazoparib war in einem in vitro Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten aus peripherem Blut sowie in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten bei Expositionen, die mit den klinisch relevanten Dosen vergleichbar waren, klastogen. Diese Klastogenität steht im Einklang mit einer genomischen Instabilität aufgrund der primären Pharmakologie von Talazoparib, was auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hinweist.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Talazoparib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Talazoparib ist teratogen und zeigte embryo-fetale Toxizität bei Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67141 (Swissmedic).

Packungen

Talzenna Kapseln 0.25 mg: 30. [A]

Talzenna Kapseln 1 mg: 30. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2021

LLD V011