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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Beovu®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Brolucizumab ist ein humanisiertes monoklonales einkettiges Fv(scFv)-Antikörperfragment mit einem Molekulargewicht von ca. 26 kDa, das in Zellen von Escherichia coli durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.

Hilfsstoffe

2,58 mg/ml Natriumcitrat, 58 mg/ml Saccharose, 0,2 mg/ml Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf ca. 7,2) und Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 27,6 mg Brolucizumab in 0,23 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 6 mg Brolucizumab enthalten sind, zu verabreichen. 1 ml Lösung zur intravitrealen Injektion enthält 120 mg Brolucizumab.

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 19,8 mg Brolucizumab in 0,165 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 6 mg Brolucizumab enthalten sind, zu verabreichen. 1 ml Lösung zur intravitrealen Injektion enthält 120 mg Brolucizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Beovu ist indiziert für die Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration (AMD).

Dosierung/Anwendung

Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch oder Fertigspritze zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung. Jede Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nur für die Behandlung eines einzelnen Auges verwendet werden.

Beovu muss von einem qualifizierten Arzt verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis für Beovu beträgt 6 mg (0,05 ml), verabreicht als intravitreale Injektion, wobei die ersten drei Injektionen im Abstand von 4 Wochen (monatlich) erfolgen. Danach wird Beovu alle 12 Wochen (3 Monate) verabreicht. Der Arzt kann die Behandlungsintervalle je nach Krankheitsaktivität individuell festlegen, gemessen an der Sehschärfe bzw. den anatomischen Parametern. Das Behandlungsintervall kann auf alle 8 Wochen (2 Monate) angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»); sollte jedoch nicht weniger als alle 8 Wochen (2 Monate) betragen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur limitierte Daten zu Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion und keine Daten zu Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beovu bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Wie alle Arzneimittel zur intravitrealen Anwendung sollte Beovu vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle unterzogen werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhaltet eine chirurgische Handdesinfektion, sterile Operationshandschuhe, ein steriles Abdecktuch sowie ein steriles Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument). Instrumente zur Durchführung einer sterilen Parazentese sollten als Vorsichtsmassnahme vorhanden sein. Vor der intravitrealen Injektion sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (siehe «Kontraindikationen»). Vor der Injektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlids und der Augenoberfläche mittels eines topischen Breitspektrum-Antiseptikums durchzuführen.

Für Informationen zur Vorbereitung von Beovu siehe Hinweise für Handhabung (siehe «sonstige Hinweise»).

Die Injektionsnadel sollte 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach kann das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden. Die nachfolgenden Injektionen müssen an unterschiedlichen Stellen der Sklera erfolgen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Beovu an beiden Augen gleichzeitig wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

·Bestehende okulare oder periokulare Infektion bzw. Verdacht darauf.

·Bestehende intraokulare Entzündung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mit der intravitrealen Injektion in Zusammenhang stehende Reaktionen

Endophthalmitis, intraokulare Entzündung, Netzhautablösung, retinale Vaskulitis und/oder retinaler Gefässverschluss

Intravitreale Injektionen, einschliesslich jener von Beovu, werden mit Endophthalmitis, intraokularer Entzündung und Netzhautablösung in Verbindung gebracht.

Es wurden Ereignisse von retinaler Vaskulitis und/oder retinaler Gefässverschlüsse bei mit Beovu behandelten Patienten berichtet. Bei betroffenen Patienten ist die Behandlung mit Beovu abzubrechen. Die beschriebenen Fälle retinaler Vaskulitis/Gefässverschlüsse sind immunvermittelte unerwünschte Ereignisse und können nach der ersten intravitrealen Injektion auftreten. Diese Ereignisse sind in der Regel mit einer intraokularen Entzündung assoziiert (d.h. intraokulare Entzündung stellt einen möglichen Risikofaktor für diese unerwünschten Wirkungen dar). Zur Reduktion des Risikos einer retinalen Vaskulitis und/oder eines retinalen Gefässverschlusses sind Patienten, die unter der Behandlung mit Beovu eine intraokulare Entzündung entwickeln, sorgfältig zu überwachen. Zusätzlich wurde Inzidenz intraokularer Entzündungen abhängig vom Anti-Brolucizumab-Antikörper (ADA) Status vor und während der Behandlung mit Beovu untersucht. Die entsprechende Analyse von Daten der Phase III Studien (HAWK und HARRIER) zeigte, dass Patienten mit Immunreaktion auf Beovu (Induktion oder Boost von ADAs) ein vielfach höheres Risiko für die Entwicklung einer intraokularen Entzündung aufwiesen, als Patienten ohne Immunreaktion (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Beovu muss immer unter aseptischen Injektionsbedingungen verabreicht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome eines der oben aufgeführten Ereignisse unverzüglich zu melden.

In einer klinischen Studie der Phase IIIa (MERLIN) traten bei Patienten mit nAMD, die Beovu alle 4 Wochen als Erhaltungsdosis erhielten, häufiger intraokulare Entzündungen (einschliesslich retinaler Vaskulitis) und retinale Gefässverschlüsse auf als bei Patienten, die Beovu alle 8 oder 12 Wochen als Erhaltungsdosis in den zulassungsrelevanten klinischen Studien der Phase III (HAWK und HARRIER) erhielten. Das Intervall zwischen zwei Dosen Beovu während der Erhaltungstherapie sollte nicht weniger als 8 Wochen betragen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Intraokulare Druckerhöhung

Eine vorübergehende Zunahme des intraokularen Drucks wurde innerhalb der ersten 30 Minuten nach der Injektion beobachtet, ähnlich wie bei der intravitrealen Verabreichung anderer VEGF-Inhibitoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Anhaltender erhöhter intraokularer Druck wurde ebenfalls berichtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (Beovu darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥30 mmHg liegt). Sowohl der intraokulare Druck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes müssen kontrolliert und bei Bedarf behandelt werden.

Immunogenität

Da es sich um ein therapeutisches Protein handelt, besteht die Möglichkeit, dass Brolucizumab immunogen wirkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie Symptome wie Augenschmerzen oder zunehmende Beschwerden am Auge, Verschlechterung einer bestehenden Augenrötung, Verschwommensehen oder vermindertes Sehvermögen, eine zunehmende Zahl kleiner Partikel in ihrem Sichtfeld oder eine erhöhte Lichtsensibilität entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Aussetzen der Behandlung

Bei intravitrealen anti-VEGF-Behandlungen sollte in folgenden Fällen die Behandlung unterbrochen und nicht früher als zum nächsten planmässigen Termin fortgesetzt werden:

·Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity, BCVA) um ≥30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe;

·Einriss der Retina;

·subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder bei der die Grösse der Blutung ≥50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;

·durchgeführte oder geplante intraokulare Operation innerhalb der vergangenen oder kommenden 28 Tage.

Retinaler Pigmentepitheleinriss

Grossflächige und/oder starke Abhebungen des retinalen Pigmentepithels stellen Risikofaktoren für die Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses nach einer anti-VEGF-Therapie bei Patienten mit feuchter AMD dar. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren zur Entwicklung retinaler Pigmentepitheleinrisse ist zu Beginn einer Brolucizumab-Therapie Vorsicht geboten.

Rhegmatogene Netzhautablösung oder Makulaforamen

Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamen Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung

Systemische Nebenwirkungen, einschliesslich nicht-okularer Blutungen und arterieller thromboembolischer Ereignisse, wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren gemeldet. Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Inhibition stehen können. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von AMD-Patienten vor, die in ihrer Vorgeschichte einen Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacken oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate aufweisen. Bei der Behandlung dieser Patienten sollte man Vorsicht walten lassen.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Beovu und bis mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Beovu eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Verabreichung von Beovu an schwangere Frauen vor. Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Das potenzielle Risiko der Verwendung von Beovu während der Schwangerschaft ist unbekannt. Aufgrund des anti-VEGF-Wirkmechanismus muss Brolucizumab jedoch als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch eingestuft werden. Somit darf Beovu während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brolucizumab nach Verabreichung von Beovu in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Beovu auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern wird das Stillen während der Behandlung und bis mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Beovu nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine entsprechenden Daten vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der intravitrealen Injektion von Beovu und der damit verbundenen Augenuntersuchung kann die Sehfähigkeit der Patienten vorübergehend beeinträchtigt sein. Die Patienten müssen daher angewiesen werden, erst dann wieder am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, wenn die Sehfunktion ausreichend wieder hergestellt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 1'088 mit Beovu behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in den beiden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER. Die kumulative Exposition gegenüber Beovu betrug 96 Wochen und 730 Patienten wurden mit der empfohlenen Dosis von 6 mg behandelt.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (bei über 5 % der mit Beovu 6 mg behandelten Patienten) waren verminderte Sehschärfe (7,3 %), Katarakt (7,0 %), Bindehautblutung (6,3 %) und Mouches volantes (5,1 %).

Seltener auftretende schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei weniger als 1 % der mit Beovu 6mg behandelten Patienten berichtet wurden, waren Endophthalmitis, Erblindung, Verschluss einer Netzhautarterie und Netzhautablösung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeita.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehschärfe vermindert, Katarakt, Bindehautblutung, Mouches volantes, Augenschmerzen, Netzhautblutung, Glaskörperablösung, Intraokulare Drucksteigerung, Konjunktivitis, Einriss des retinalen Epithelpigments, verschwommenes Sehen, Uveitis, Hornhautabschürfungen, Keratitis punctata, Iritis, Netzhauteinriss.

Gelegentlich: Bindehauthyperämie, Tränensekretion verstärkt, Erblindung, Verschluss einer Netzhautarterie, anomale Sinnesempfindungen des Auges, Endophthalmitis, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Vitritis, Entzündung der vorderen Augenkammer, Iridozyklitis, Vorderkammerflackern, Hornhautödem, Glaskörperblutung.

a Einschliesslich Urtikaria, Ausschlag, Pruritus, Erythem.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Literaturfällen (Häufigkeit nicht bekannt)

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen stammen aus Spontanberichten und Literaturfällen im Zusammenhang mit der Erfahrung mit Beovu nach der Markteinführung. Da diese Wirkungen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbestimmter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen in die Häufigkeitskategorie «nicht bekannt» eingeordnet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrads aufgeführt:

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Retinaler Gefässverschluss, retinale Vaskulitis.

Intraokulare Entzündung

In klinischen Studien wurden unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit intraokularen Entzündungen, einschliesslich retinaler Vaskulitis und retinaler Gefässverschlüsse, bei weiblichen Patienten, die mit Beovu behandelt wurden, häufiger berichtet als bei männlichen Patienten (z.B. 5,3 % Frauen gegenüber 3,2 % Männern in den HAWK- und HARRIER-Studien.

Post-market Sicherheitsdaten weisen auf das Risiko intraokulärer Entzündungen einschliesslich retinaler Vaskulitis sowie retinaler Gefässverschlüsse unter Beovu-Behandlung hin. Zur Identifikation potentieller Risikofaktoren wurden retrospektiv Real-World-Daten von nAMD-Patienten mit bis zu 6 Monaten Behandlung analysiert. Die Ergebnisse dieser Analyse weisen auf ein erhöhtes Risiko für die genannten Ereignisse bei Patienten hin, die bereits eine intraokulare Entzündung und/oder retinalen Gefässverschluss im Jahr vor Beginn der Behandlung mit Beovu durchgemacht haben.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten, die mit Beovu behandelt, werden, potenziell die Gefahr, dass eine Immunantwort ausgelöst wird. Die Immunogenität von Beovu wurde in Serumproben untersucht. Die Immunogenitätsdaten geben den Prozentsatz der Patienten wieder, deren Testergebnisse in Immunoassays als positiv für Antikörper gegen Beovu angesehen wurden. Der Nachweis einer Immunantwort ist stark von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Assays, dem Handling der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, den Begleitmedikamenten und der Grunderkrankung abhängig. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz der Antikörper gegen Beovu mit der Inzidenz der Antikörper gegen andere Produkte irreführend sein. Bei therapienaiven Patienten wurden bereits vor Behandlungsbeginn Antikörper, darunter auch Einzelkettenantikörper, gegen eine Vielzahl von biotechnologisch hergestellten therapeutischen Proteinen nachgewiesen.

Die Inzidenz von Antikörpern gegen Brolucizumab vor Behandlungsbeginn betrug 35 – 52 %. Nach der Verabreichung von Beovu über 88 Wochen wurden bei 23 – 25 % der Patienten behandlungsbedingte Antikörper gegen Brolucizumab nachgewiesen.

Das Auftreten von Antikörpern gegen Brolucizumab war nicht mit einer Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit verbunden. Bei Patienten mit behandlungsbedingten Antikörpern wurde eine höhere Anzahl von intraokularen Entzündungsereignissen beobachtet. Retinale Vaskulitis und/oder retinaler Gefässverschluss, typischerweise in Verbindung mit einer intraokularen Entzündung, sind immunvermittelte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Beovu. Diese behandlungsbedingte Antikörperreaktion kann nach der ersten intravitrealen Injektion auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Produktklassenbezogene Nebenwirkungen

Es besteht ein theoretisches Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Myokardinfarkt, nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Inhibitoren. In den klinischen Studien mit Brolucizumab bei Patienten mit AMD wurde eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet. Hierbei gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Gruppen, die mit Brolucizumab und dem Vergleichspräparat behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit mehr als dem empfohlenen Injektionsvolumen kann zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen. Daher sollte im Falle einer Überdosierung der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt gegebenenfalls behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

S01LA06

Wirkungsmechanismus

Die erhöhte Signalgebung über den VEGF-A-Pfad (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) ist mit einer pathologischen okularen Angiogenese und einem Netzhautödem verbunden. Brolucizumab bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (z.B. VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so, dass VEGF-A an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Durch Inhibierung der Bindung an VEGF-A unterdrückt Brolucizumab die Endothelzell-Proliferation, wodurch die pathologische Neovaskularisierung reduziert und die Gefässpermeabilität verringert werden.

Pharmakodynamik

Die neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet. Die Leckage von Blut und Flüssigkeit infolge von CNV kann zu einer Verdickung oder einem Ödem der Netzhaut bzw. sub-/intraretinalen Blutungen führen, was den Verlust der Sehschärfe verursacht.

In den Studien HAWK und HARRIER waren verwandte anatomische Parameter Teil der Beurteilungen der Krankheitsaktivität, die als Grundlage für Behandlungsentscheidungen dienten. Eine Reduktion der zentralen retinalen Netzhautdicke (central subfield thickness, CST) sowie des Vorhandenseins intraretinaler/subretinaler Flüssigkeit (IRF/SRF) oder subretinaler Pigmentepithel-(sub-RPE)-Flüssigkeit wurde bereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und bis zu Woche 48 und Woche 96 bei Patienten beobachtet, die mit Beovu behandelt wurden.

In diesen Studien wurde bei mit Beovu behandelten Patienten bereits 12 Wochen nach Behandlungsbeginn sowie in Wochen 48 und 96 nach Behandlungsbeginn eine Reduktion der CNV-Läsionsgrösse beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beovu wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (HAWK und HARRIER) bei Patienten mit neovaskulärer AMD untersucht. Total wurden 1'817 Patienten im Rahmen dieser Studien zwei Jahre lang behandelt (1'088 mit Beovu und 729 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 50 und 97 Jahren, mit einem Mittelwert von 76 Jahren.

In der HAWK-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und einem der folgenden Dosierungsschemata zugewiesen:

1.Beovu 3 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.

2.Beovu 6 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.

3.Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen («q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.

In der HARRIER-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und einem der folgenden Dosierungsschemata zugewiesen:

1.Beovu 6 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.

2.Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen («q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.

In beiden Studien wurden Brolucizumab-Patienten im Anschluss an die ersten 3 monatlichen Dosen (Wochen 0, 4 und 8) alle 12 Wochen behandelt, mit der Option, basierend auf der Krankheitsaktivität auf ein 8-wöchiges Behandlungsintervall umzustellen. Die Krankheitsaktivität wurde von einem Arzt im ersten 12-Wochen-Intervall (in Wochen 16 und 20) und bei jeder nachfolgend geplanten 12-Wochen-Behandlungsvisite beurteilt. Patienten, die bei einem dieser Besuche Krankheitsaktivität zeigten (z.B. verminderte Sehschärfe, erhöhte zentrale retinale Netzhautdicke (CST) oder Vorhandensein retinaler Flüssigkeiten (IRF/SRF, Sub-RPE), wurden auf ein 8-wöchiges Behandlungsintervall umgestellt.

Ergebnisse

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien war die Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) gegenüber Baseline in Woche 48, gemessen mithilfe der ETDRS-Buchstabentafeln, mit dem primären Ziel, die Nichtunterlegenheit von Beovu gegenüber Aflibercept nachzuweisen. In beiden Studien wurde die Nichtunterlegenheit in Bezug auf die Wirksamkeit von Beovu (verabreicht nach einem 12-/8-wöchigen Behandlungsschema) gegenüber Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen, nachgewiesen.

In der Studie HAWK erreichten die Patienten in Woche 48 in der Beovu-6 mg- und Aflibercept-Gruppe eine mittlere Veränderung gegenüber Baseline von +6,6 Buchstaben bzw. +6,8 Buchstaben (p < 0,0001). Die mittlere Veränderung gegenüber der Baseline in der Beovu-3-mg-Gruppe lag bei +6,1 Buchstaben (p = 0,0003). Der Anteil der Patienten, die einen Zugewinn an Sehschärfe von mindestens 15 Buchstaben gegenüber Baseline erreichten, betrug 33,6 % in der Brolucizumab-Gruppe gegenüber 25,4 % in der Aflibercept-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die 15 Buchstaben oder mehr Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert verloren, betrug 6,4 % in der 6 mg Brolucizumab-Gruppe gegenüber 5,5 % in der Aflibercept-Gruppe.

In der Studie HARRIER erreichten die Patienten in Woche 48 in der Beovu- und Aflibercept-Gruppe eine mittlere Veränderung gegenüber Baseline von +6,9 Buchstaben bzw. +7,6 Buchstaben (p < 0,0001). Der Anteil der Patienten, die einen Zugewinn an Sehschärfe von mindestens 15 Buchstaben gegenüber Baseline erreichten, lag in der Brolucizumab-Gruppe bei 29,3 % gegenüber 29,9 % in der Aflibercept-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert 15 Buchstaben oder mehr Sehschärfe verloren, betrug 3,8 % in der 6 mg Brolucizumab-Gruppe gegenüber 4,8 % in der Aflibercept-Gruppe

Der im ersten Jahr beobachtete Zugewinn an Sehschärfe wurde im zweiten Jahr beibehalten.

Abbildung 1: Mittlere Veränderung der Sehschärfe gegenüber Baseline bis Woche 96 in den Studien HAWK und HARRIER

HAWK

Bild 1

HARRIER

Bild 3

In den Studien HAWK und HARRIER erreichten 56 % bzw. 51 % der Patienten, die mit Beovu 6 mg in einem 12-wöchigen Behandlungsintervall behandelt wurden, in Woche 48 diesen Zugewinn an Sehschärfe (mittlere Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert), und 45 % bzw. 39 % der Patienten in Woche 96.

Von den Patienten, die während des ersten 12-wöchigen Behandlungsintervalls als geeignet für dieses Behandlungsintervall identifiziert worden waren, wurde bei 85 % bzw. 82 % das 12-wöchige Behandlungsintervall bis Woche 48 beibehalten. Bei 82 % bzw. 75 % der Patienten, die in Woche 48 mit dem 12-wöchigen Behandlungsintervall behandelt worden waren, wurde das 12-wöchige Behandlungsintervall von Woche 48 bis Woche 96 beibehalten.

Die Behandlungseffekte stimmten in den auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Sehschärfe bei Baseline, Netzhautdicke bei Baseline, Läsionstyp, Läsionsgrösse, Flüssigkeitsstatus) in beiden Studien weitgehend mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein.

Die Krankheitsaktivität wurde anhand von Veränderungen der Sehschärfe bzw. morphologischen Kriterien beurteilt, einschliesslich der zentralen retinalen Netzhautdicke (CST) und des Vorhandenseins retinaler Flüssigkeiten (IRF/SRF, Sub-RPE). In Woche 16, als die Krankheitsaktivität erstmalig zur Bestimmung des Behandlungsintervalls bewertet wurde, zeigten statistisch weniger mit Beovu 6 mg behandelte Patienten eine Krankheitsaktivität als mit Aflibercept 2 mg behandelte Patienten (24% vs 35% in HAWK, p=0,0013; 23% vs 32% in HARRIER, p=0,0021). Die Krankheitsaktivität wurde jeweils über den Verlauf der gesamten Studien bewertet. Die morphologischen Kriterien der Krankheitsaktivität waren in Woche 48 und in Woche 96 in der Beovu-Gruppe im Vergleich zu Aflibercept geringer (Tabelle 1).

Tabelle 1: Bewertung der Krankheitsaktivität in den Studien HAWK und HARRIER bis Woche 96

 

 

HAWK

 

HARRIER

 

Wirksamkeitsergebnis (präspezifizierte sekundäre Endpunkte)

In Woche

Beovu 6 mg

(N=360)

Aflibercept

2mg

(N=360)

Unterschied (95 %-KI) Brolucizumab

und Aflibercept

Beovu 6 mg

(N=360)

Aflibercept

2mg

(N=369)

Unterschied (95 %-KI) Brolucizumab
und Aflibercept

Mittlere CST-Veränderung gegenüber Baseline (µm)

16c)

-161,4

(SE = 6,2)

-133,6

(SE = 6,2)

-27,8

(-45,1, -10,5)

p = 0,0008a)

-174,4

(SE = 6,7)

-134,2

(SE = 6,7)

-40,2

(-58,9, -21,6)

p<0,0001a)

48

-172,8

(SE = 6,7)

-143,7

(SE = 6,7)

-29,0

(-47,6, -10,4)

p = 0,0012a)

-193,8

(SE = 6,8)

-143,9

(SE = 6,8)

-49,9

(-68,9, -30,9)

p<0,0001a)

96

-174,8

(SE = 7,3)

-148,7

(SE = 7,3)

-26,0

(-46,2, -5,9)

p = 0,0115b)

-197,7

(SE = 7,0)

-155,1

(SE = 7,0)

-42,6

(-62,0, -23,3)

p<0,0001b)

CST: zentrale retinale Netzhautdicke, IRF/SRF: intraretinale/subretinale Flüssigkeit, RPE: retinales Pigmentepithel

a) Sekundärer Endpunkt in HARRIER, bestätigende Analyse in HAWK. Einseitige p-Werte für die Überlegenheit von Brolucizumab

b) Sekundärer Entpunkt in HAWK und HARRIER; zweiseitige p-Werte

c) Bis Woche 16 war die Behandlungsexposition identisch, was einen abgestimmten Vergleich von Beovu mit Aflibercept ermöglichte.

 

Abbildung 2: Veränderung der zentralen retinalen Netzhautdicke ab Baseline bis Woche 96 in den Studien HAWK und HARRIER

HAWK

Bild 5

HARRIER

Bild 7

In beiden Studien führte die Behandlung mit Beovu zu klinisch relevanten Veränderungen gegenüber Baseline in Bezug auf den präspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt «von Patienten berichtete Ergebnisse», die mithilfe des Fragebogens zur Augengesundheit des nationalen Augeninstituts der USA, NEI VFQ-25, aufgezeichnet wurden. Die Grössenordnung dieser Veränderungen war vergleichbar mit veröffentlichten Studien und entsprach einem Zugewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA). Der Nutzen der von den Patienten berichteten Ergebnisse wurde im zweiten Jahr aufrechterhalten.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Beovu und Aflibercept hinsichtlich der Veränderungen des NEI VFQ-25-Gesamtscores und der Subskalen zwischen Baseline und Woche 48 festgestellt (generelle Sehkraft, Augenschmerzen, Nahsicht, Fernsicht, soziale Funktionsfähigkeit, psychisches Befinden, Schwierigkeiten bei der Ausübung sozialer Rollen, Abhängigkeit von anderen, Autofahren, Farbsehen und peripheres Sehen).

Pharmakokinetik

Absorption

Beovu wird direkt in den Glaskörper verabreicht, um lokale Effekte im Auge zu erzielen.

Distribution

Nach intravitrealer Verabreichung von 6 mg Brolucizumab pro Auge an nAMD-Patienten betrug die mittlere Cmax von freiem Brolucizumab im Serum 49,0 ng/ml (Spanne: 8,97 bis 548 ng/ml) und wurde innert eines Tages erreicht. Die mittlere AUC betrug 6000 h*ng/ml (Spanne: 1420 – 60400 h*ng/ml).

Metabolismus

Brolucizumab ist ein monoklonales Antikörperfragment und es wurden keine Studien zum Wirkstoffmetabolismus durchgeführt. Da Brolucizumab ein einkettiges Antikörperfragment ist, wird erwartet, dass freies Brolucizumab sowohl durch zielgerichtete Disposition über Bindung an das freie endogene VEGF, als auch durch passive renale Elimination und Verstoffwechselung durch Proteolyse eliminiert wird.

Elimination

Nach intravitrealer Injektion wurde Brolucizumab mit einer scheinbaren systemischen Halbwertszeit von 4,4 Tagen eliminiert. Es kam zu keiner Akkumulierung von Beovu im Serum, wenn dieses alle 4 Wochen intravitreal verabreicht wurde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die systemische Pharmakokinetik von Brolucizumab wurde bei nAMD-Patienten ausgewertet, von denen sowohl pharmakokinetische Daten zu Brolucizumab im Serum als auch Daten zur Kreatinin-Clearance von Brolucizumab verfügbar waren. Das Verhältnis des geometrischen Mittels (90% KI) bei Patienten mit milder (60 bis <90 ml/min (n=22)) bzw. moderater (30 to <60 ml/min (n=3)) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist für Brolucizumab Cmax 1,4 (0,7; 2,9) bzw. 1,7 (1,0; 2,8) und das Verhältnis für AUCinf 1,4 (0,7; 2,9) bzw. 1.0 (0.5, 2.0). Es wurden keine Patienten mit schwerer (< 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht.

Ältere Patienten

Limitierte Daten zur Pharmakokinetik von Brolucizumab bei älteren Patienten erlauben keine Rückschlüsse bezüglich eines Alterseffekts auf die Pharmakokinetik von Brolucizumab.

Genetische Polymorphismen

Ethnische Gruppen

In einer Studie mit 24 kaukasischen und 26 japanischen Patienten wurden nach intravitrealer Injektion keine ethnischen Unterschiede hinsichtlich der systemischen pharmakokinetischen Eigenschaften beobachtet.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die intravitreale Injektion von Brolucizumab in Dosisstärken von bis zu 6 mg/Auge alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen führte bei Cynomolgus-Affen zu keiner okulären oder systemischen Wirkung und war gut verträglich.

Mutagenität / Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Abklärung des mutagenen oder karzinogenen Potenzials von Beovu durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Reproduktions- oder Fertilitätsstudien durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass die VEGF-Inhibition die Follikelreifung, die Gelbkörperfunktion und die Fruchtbarkeit beeinflusst. Basierend auf dem Wirkmechanismus von VEGF-Inhibitoren besteht ein potenzielles Risiko für die weibliche Fortpflanzung und die embryo-fetale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Durchstechflasche resp. Fertigspritze mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Durchstechflasche: Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Fertigspritze: In der versiegelten Blisterpackung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die ungeöffnete Blisterpackung kann vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Für weitere Informationen sehen Sie bitte «Hinweise für die Handhabung».

Zulassungsnummer

67245, 67244(Swissmedic)

Packungen

1 Durchstechflasche zu 0.23 ml inklusive 1 Filternadel. [B]

1 Fertigspritze zu 0.165 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2021

Hinweise für die Handhabung

Zur Vorbereitung von Beovu für die intravitreale Anwendung folgen Sie bitte der Gebrauchsanweisung:

1

 

Ziehen Sie die Folie der Blisterpackung ab und nehmen Sie die Spritze unter aseptischen Bedingungen heraus.

2

Bild 9

Brechen Sie die Spritzenkappe ab (nicht drehen oder abschrauben).

3

 

Befestigen Sie eine 30 G x ½″ Injektionsnadel unter aseptischen Bedingungen fest an der Spritze.

4

Bild 11

Um den Inhalt auf Luftblasen zu überprüfen, halten Sie die Spritze so, dass die Injektionsnadel nach oben zeigt. Sollten Luftblasen vorhanden sein, klopfen Sie vorsichtig mit dem Finger gegen die Spritze, bis die Luftblasen nach oben steigen.

Entfernen Sie die Schutzkappe der Injektionsnadel vorsichtig, indem Sie sie durch eine gerade Bewegung abziehen.

5

Bild 13

Halten Sie die Spritze auf Augenhöhe und drücken Sie den Kolben vorsichtig, bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gummistopfens auf einer Linie mit der 0,05 ml-Dosierungsmarkierung befindet. Die Spritze ist nun bereit für die Injektion.

6

 

Injizieren Sie die Lösung langsam, bis der Gummistopfen das Ende des Spritzenzylinders erreicht, damit das ganze Volumen von 0,05 ml verabreicht wird. Kontrollieren Sie, dass die ganze Dosis injiziert wurde, indem Sie überprüfen, ob der Gummistopfen das Ende des Spritzenzylinders erreicht hat.

Hinweis: Entsorgen Sie die benutzte Fertigspritze zusammen mit der Kanüle in einer stichfesten Entsorgungsbox oder nach den lokalen Bestimmungen.