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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

RINVOQ®

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Upadacitinib (als Upadacitinib Hemihydrat).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Mannitol (E421), Weinsäure, kolloidales Silizium (wasserfrei), Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Macrogol, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

RINVOQ 15 mg Retardtabletten.

Lila ovale, bikonvexe Retardtabletten mit der Prägung «a15» auf einer Seite.

Eine Retardtablette enthält 15 mg Upadacitinib (als Upadacitinib Hemihydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis angewendet, die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (csDMARD) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.

RINVOQ kann in Kombination mit Methotrexat oder anderen csDMARDs oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten angewendet werden.

Psoriasis-Arthritis

RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis angewendet, die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit nicht-biologischen DMARDs angewendet werden.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit aktiver ankylosierender Spondylitis angewendet, die auf nicht-steroidale Antirheumatika (NSAID) unzureichend angesprochen haben.

Atopische Dermatitis

RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis angewendet, wenn eine Therapie mit konventionellen topischen Medikamenten keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht angewendet werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit RINVOQ sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen verfügen, für die RINVOQ indiziert ist.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Ankylosierende Spondylitis

Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich.

Atopische Dermatitis

Erwachsene

Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich.

Begleitende topische Therapie

RINVOQ kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren können intermittierend auf empfindlichen Bereichen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und Genitalbereich angewendet werden.

Die Behandlung mit RINVOQ soll abgebrochen werden, wenn die Behandlung nach 12 Wochen keinen therapeutischen Nutzen verspricht.

Art der Anwendung

Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. RINVOQ Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Die Tabletten sollten nicht zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden.

Therapieeinleitung

Es wird empfohlen, RINVOQ nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 500 Zellen/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen/mm3 oder einem Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g/dl anzuwenden.

Therapieunterbrechung

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, sollte die Behandlung mit RINVOQ unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisunterbrechung bei abweichenden Laborwerten

Laborparameter

Massnahme

Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

Die Behandlung sollte bei einem ANC von < 1000 Zellen/mm3 unterbrochen werden und kann nach Anstieg des ANC über diesen Wert wieder begonnen werden.

Absolute Lymphozytenzahl (ALC)

Die Behandlung sollte bei einem ALC von < 500 Zellen/mm3 unterbrochen werden und kann nach Anstieg des ALC über diesen Wert wieder begonnen werden.

Hämoglobin (Hb)

Die Behandlung sollte bei einem Hb von < 8 g/dl unterbrochen werden und kann nach Anstieg des Hb über diesen Wert wieder begonnen werden.

Hepatische Transaminasen

Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.

 

Immunsuppressiva

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen Januskinase (JAK)-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen limitierte Daten bei Patienten ab 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten traten unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen, vermehrt auf.

Kinder und Jugendliche

Die Langzeit-Sicherheit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren wurde noch nicht gezeigt.

Versäumte Anwendung

Wenn eine Dosis RINVOQ versäumt wurde, ist die Dosis so bald wie möglich einzunehmen. Danach ist die Einnahme zu den vorgesehenen Zeitpunkten fortzuführen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die RINVOQ erhielten, wurde über schwerwiegende Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die häufigsten unter RINVOQ berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bezüglich opportunistischer Infektionen unter RINVOQ wurde von Tuberkulose, multidermatomalem Herpes zoster, oraler/ösophagealer Candidose und Kryptokokkose berichtet.

Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschliesslich lokalisierter Infektionen, ist zu vermeiden.

Vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ ist in folgenden Fällen eine Nutzen-Risiko-Abwägung anzustellen:

·bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen,

·bei Patienten mit Tuberkulose Exposition,

·bei Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Anamnese,

·bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben,

oder

·bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sind während und nach Behandlung mit RINVOQ engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Entwickelt ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, ist die Behandlung mit RINVOQ zu unterbrechen. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit RINVOQ eine Neuinfektion auftritt, soll umgehend vollständigen diagnostischen Abklärungen unterzogen werden, welche für immungeschwächte Patienten angemessen sind; eine entsprechende antimikrobielle Therapie ist einzuleiten. Der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen und die Behandlung mit RINVOQ sollte unterbrochen werden, falls der Patient/die Patientin nicht auf die antimikrobielle Therapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit RINVOQ wieder aufgenommen werden.

Tuberkulose

Vor Therapiebeginn mit RINVOQ sollte ein Tuberkulose(TB)-Screening durchgeführt werden. RINVOQ soll nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB muss vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ eine Tuberkuloseprophylaxe eingeleitet werden. Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall angemessen ist. Die Patienten sind auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB zu überwachen; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.

Virusreaktivierung

Über Virusreaktivierung, einschliesslich über Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) und Hepatitis B, wurde in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In Japan scheint das Risiko für Herpes zoster höher zu sein unter einer Behandlung mit RINVOQ. Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von RINVOQ bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.

Vor Beginn und während einer Therapie mit RINVOQ sollte entsprechend den klinischen Leitlinien ein Screening auf virale Hepatitis durchgeführt werden und auf eine Reaktivierung überwacht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Behandlung mit RINVOQ Hepatitis-B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit RINVOQ vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit RINVOQ die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» zur gleichzeitigen Anwendung von RINVOQ und einem inaktivierten 13-wertigen Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff). Vor Einleitung der Therapie mit RINVOQ wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten zu aktualisieren, dazu zählen je nach Situation auch Impfungen gegen Varizellen/Zosterinfektionen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer RINVOQ Behandlung nicht empfohlen. Wenn vor der Therapie mit RINVOQ eine Lebendimpfung in Betracht gezogen wird, muss das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit RINVOQ den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen. In Übereinstimmung mit diesen Leitlinien sollte ein Lebendimpfstoff gegen Herpes zoster nur an Patienten mit bekannter Windpockenanamnese oder Windpocken-Zona-positiven verabreicht werden. Der Impfstoff sollte 4 Wochen vor der Behandlung mit einem aktiven immunmodulatorischen Wirkstoff wie RINVOQ verabreicht werden.

Tumorerkrankungen

Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen.  Die Auswirkung von RINVOQ auf Tumorerkrankungen ist nicht bekannt.

Tumorerkrankungen wurden in klinischen Studien mit RINVOQ beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).  Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung ist vor Therapiebeginn mit RINVOQ bei Patienten mit bekannter Tumorerkrankung durchzuführen (ausser es handelt sich um erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC)) oder bei Patienten, die eine Tumorerkrankung entwickeln und bei denen die Weiterführung der Behandlung mit RINVOQ in Erwägung gezogen wird.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

Über NMSC wurde bei Patienten, welche mit RINVOQ behandelt wurden, berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen.

Thromboembolische-Ereignisse

Unter der Behandlung mit JAK Inhibitoren einschliesslich RINVOQ wurden thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet. Wenn klinische Symptome eines thromboembolischen Ereignisses auftreten, sollten die Patienten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden.

Toxizität für den Embryo/Fötus

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass RINVOQ dem Fötus schaden kann. Gebärfähige Frauen sind über das potenzielle Risiko für einen Fötus zu informieren und anzuhalten, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Gastrointestinale Perforationen

Unter der Behandlung mit RINVOQ wurden selten gastrointestinale Perforationen beobachtet.

Divertikulitis

Fälle von Divertikulitis wurden in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung berichtet. Divertikulitis kann eine gastrointestinale Perforation verursachen. RINVOQ ist bei Patienten mit divertikulärer Erkrankung und insbesondere bei Patienten, die dauerhaft mit Begleitmedikationen behandelt werden, die mit einem erhöhten Risiko für eine Divertikulitis einhergehen – nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide – mit Vorsicht anzuwenden. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung einer Divertikulitis umgehend zu untersuchen, um eine gastrointestinale Perforation zu verhindern.

Hämatologische Auffälligkeiten

Neutropenie – Die Behandlung mit RINVOQ war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie assoziiert (ANC < 1000 Zellen/mm3). Zwischen einer niedrigen Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.

Lymphopenie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über ALCs < 500 Zellen/mm3 berichtet. Zwischen einer niedrigen Lymphozytenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.

Anämie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 8 g/dl berichtet.

Die Mehrzahl der oben genannten Blutwertveränderungen war vorübergehend und klang nach zeitweiliger Unterbrechung der Behandlung ab.

Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Bei Patienten, die die in Tabelle 1 dargestellten Kriterien erfüllen, sollte keine Behandlung begonnen werden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Lipide

Die Behandlung mit RINVOQ wurde mit einem Anstieg der Lipidwerte in Zusammenhang gebracht, darunter ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density Lipoprotein Cholesterin (LDL) und des High-Density Lipoprotein Cholesterin (HDL) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Erhöhungen des LDL-Cholesterins gingen mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurück. Die Auswirkung dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.

Die Patienten sollten zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung und danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie zu überwachen.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

Die Behandlung mit RINVOQ wurde im Vergleich zu Placebo mit häufigeren Anstiegen der Leberenzyme in Zusammenhang gebracht.

Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache des Anstiegs der Leberenzyme zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelbedingte Leberschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemässigen Untersuchungen des Patienten ALT- oder AST-Anstiege beobachtet werden und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte RINVOQ unterbrochen werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Interaktionen

Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib

Upadacitinib wird in vitro durch CYP3A und in geringem Masse auch von CYP2D6 metabolisiert.

Starke CYP3A4 Inhibitoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) erhöht. RINVOQ 15 mg einmal täglich sollte bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.

Starke CYP3A4 Induktoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) vermindert, was zu einer geringeren therapeutischen Wirkung von RINVOQ führen könnte (siehe «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Verabreichung von RINVOQ mit starken CYP3A4 Induktoren wird nicht empfohlen.

Andere Interaktionen

Methotrexat, Inhibitoren der OATP1B-Transporter und pH-modifizierende Arzneimittel (z. B. Antacida oder Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib. Der metabolische Phänotyp von CYP2D6 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib; dies lässt darauf schliessen, dass CYP2D6-Inhibitoren keine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition haben.

Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Upadacitinib Plasmaexposition ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik von Upadacitinib in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

 

Verhältnis (90 %-KI)a

 

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Behandlungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Behandlungsschema von Upadacitinib

N

Cmax

AUC

Klinische Relevanz

Ketoconazol

400 mg täglich x 6 Tage

Einzeldosis 3 mgb

11

1,70
(1,55-1,89)

1,75
(1,62-1,88)

Bei Langzeit-anwendung mit Vorsicht anwenden.

Rifampicin

600 mg einmal täglich x 9 Tage

Einzeldosis 12 mgb

12

0,49
(0,44-0,55)

0,39
(0,37-0,42)

Kann die Wirkung verringern Gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen

 

KI: Konfidenzintervall

a Verhältnisse für Cmax und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib

b Upadacitinib wurde als Formulierung mit sofortiger Freisetzung verabreicht

Mögliche Wirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Plasmaexposition anderer Arzneimittel ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Gegenwart von Upadacitinib

 

Verhältnis (90 %-KI)a

 

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Behandlungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Behandlungsschema von Upadacitinib

N

Cmax

AUC

Klinische Relevanz

Midazolam

Einzeldosis 5 mg

30* mg einmal täglich x 10 Tage

20

0,74
(0,68-0,80)

0,74
(0,68-0,80)

Keine Dosis-anpassung

Rosuvastatin

Einzeldosis 5 mg

30* mg einmal täglich x 10 Tage

12

0,77
(0,63-0,94)

0,67
(0,56-0,82)

Keine Dosis-anpassung

Atorvastatin

Einzeldosis 10 mg

30* mg einmal täglich x 10 Tage

24

0,88
(0,79-0,97)

0,77
(0,70-0,85)

Keine Dosis-anpassung

 

KI: Konfidenzintervall

a Verhältnisse für Cmax und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib

* Diese Dosis wird in der Schweiz nicht empfohlen

Upadacitinib hat keinen relevanten Einfluss auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die Substrate der Metabolisierung durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 oder CYP2C9 sind.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren liegen nur begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.

RINVOQ darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Gebärfähige Frauen sind anzuhalten, während der Behandlung und bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis von RINVOQ eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Wird eine Patientin während der Behandlung mit RINVOQ schwanger, sind die werdenden Eltern über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Upadacitinib in die Milch übergeht.

Ein Risiko für Neugeborene/ für Kinder ist möglich. RINVOQ sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die RINVOQ Therapie abgebrochen wird. Hierbei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind, als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Der Einfluss von Upadacitinib auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von RINVOQ auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Ankylosierende Spondylitis

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei ≥2 % der mit RINVOQ entweder als Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs behandelten Patienten auftraten, waren Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Übelkeit, Husten und Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut.

Rheumatoide Arthritis

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis 4443 Patienten mit Upadacitinib behandelt, was einer Exposition von 5263 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 2972 mindestens ein Jahr lang mit RINVOQ behandelt. In den Phase-III-Studien erhielten 2630 Patienten mindestens eine Dosis RINVOQ 15 mg; 1607 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt.

Drei placebokontrollierte Studien (1035 Patienten unter RINVOQ 15 mg einmal täglich und 1042 Patienten unter Placebo) wurden in die Auswertung zur Sicherheit von RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo für eine Behandlungsdauer von bis zu 12-14 Wochen nach Beginn der Behandlung einbezogen.

Psoriasis-Arthritis

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis 1827 Patienten mit Upadacitinib behandelt, was einer Exposition von 1639,2 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 722 mindestens ein Jahr lang mit Upadacitinib behandelt. In den Phase-III-Studien erhielten 907 Patienten mindestens 1 Dosis RINVOQ 15 mg; 359 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt.

Zwei placebokontrollierte Studien (640 Patienten unter RINVOQ 15 mg einmal täglich und 635 Patienten unter Placebo) wurden in die Auswertung zur Sicherheit von RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo für eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen nach Beginn der Behandlung einbezogen.

Ankylosierende Spondylitis

Insgesamt wurden in der klinischen Studie zu ankylosierender Spondylitis 182 Patienten mit RINVOQ 15 mg behandelt, was einer Exposition von 237,6 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 160 mindestens ein Jahr lang mit RINVOQ 15 mg behandelt.

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)a (13,5 %)

Häufig: Bronchitisb, Herpes zoster, Herpes simplexc

Gelegentlich: Pneumonie, orale Candidose

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie

Gelegentlich: Hypertriglyzeridämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Akne

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut, ALT erhöht, AST erhöht, erhöhtes Gewicht

a Umfasst Infektionen der oberen Atemwege, akute Sinusitis, Laryngitis, Nasopharyngitis, oropharyngeale Schmerzen, Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Virusinfektion der oberen Atemwege

b Umfasst Bronchitis, virale Bronchitis, bakterielle Bronchitis und Tracheobronchitis

c Umfasst Herpes simplex und oralen Herpes

Rheumatoide Arthritis

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 27,4 % gegenüber 20,9 % in der Placebogruppe. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 19,5 % im Vergleich zu 24,0 % in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2630 Patienten) 93,7 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 1,2 % gegenüber 0,6 % in der Placebogruppe. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6 % gegenüber 0,4 % in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate schwerwiegender Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis. Die Rate für schwerwiegende Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.

Tuberkulose

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs wurden in keiner Behandlungsgruppe von Fällen aktiver Tuberkulose berichtet. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX-Gruppe Fälle mit aktiver TB. Insgesamt betrug die langfristige Rate aktiver TB in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (ausser Tuberkulose)

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,5 % gegenüber 0,3 % in der Placebogruppe. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg keine Fälle; in der MTX-Gruppe lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2 %. Insgesamt betrug die langfristige Rate opportunistischer Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Tumorerkrankungen

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg < 0,1 % gegenüber < 0,1 % in der Placebogruppe. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6 % gegenüber 0,2 % in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Inzidenz von Tumorerkrankungen ausser NMSC in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg im klinischen Studienprogramm 0,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Gastrointestinale Perforationen

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,2 % gegenüber 0 % in der Placebogruppe. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX-Gruppe Fälle gastrointestinaler Perforationen. Insgesamt betrug die langfristige Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,08 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Thrombose

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es zu zwei (0,2 %) venösen Thrombose-Ereignissen (VTE; Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg gegenüber einem Ereignis (0,1 %) in der Placebogruppe. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg eine VTE (0,2 %); in der MTX-Gruppe trat kein Ereignis auf. Insgesamt betrug die langfristige VTE-Rate in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 2,1 % bzw. 1,5 % der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,5 % bzw. 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und vorübergehend.

In MTX-kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung ALT- und AST-Anstiege von ≥3 x des ULN bei 0,8 % bzw. 0,4 % der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,9 % bzw. 0,9 % bei den mit MTX behandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im Zeitverlauf stabil; dies galt auch für die anschliessenden Langzeitstudien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg war mit einem Anstieg der Lipidwerte verbunden, einschliesslich einem Anstieg des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL-Cholesterins und HDL-Cholesterins. Anstiege des LDL- und HDL-Cholesterins waren nach 8 Wochen am höchsten und blieben danach stabil. Die Veränderungen der Lipidwerte gegenüber den Ausgangswerten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen unter RINVOQ 15 mg auftraten, sind nachstehend zusammengefasst:

·Das mittlere LDL-Cholesterin stieg um 0,38 mmol/l an.

·Das mittlere HDL-Cholesterin stieg um 0,21 mmol/l an.

·Der mittlere LDL/HDL-Quotient blieb stabil.

·Der mittlere Triglyzeridwert stieg um 0,15 mmol/l an.

Kreatinphosphokinase (CPK)

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der Kreatinphosphokinase (CPK) beobachtet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden nach 12/14 Wochen bei 1,0 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,3 % in der Placebogruppe beobachtet. Die meisten Erhöhungen von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren CPK-Werte stiegen bis Woche 4 an und blieben danach, auch unter verlängerter Behandlung, auf dem höheren Wert stabil.

Neutropenie

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei < 0,1 % in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm3. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einem ANC von < 1000 Zellen/mm3 unterbrochen. Das Muster und die Inzidenz des Rückgangs der Neutrophilenzahl blieben im Zeitverlauf auch unter verlängerter Therapie stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert.

Lymphopenie

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,9 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,7 % in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm3.

Anämie

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei < 0,1 % der Patienten sowohl in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg als auch in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang des Hämoglobinwerts unter 8 g/dl.

Psoriasis-Arthritis

Insgesamt war das beobachtete Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis unter Behandlung mit RINVOQ 15 mg konsistent mit dem Sicherheitsprofil der Patienten mit rheumatoider Arthritis. Es wurde ein erhöhtes Auftreten von Akne und Bronchitis in Patienten unter Behandlung mit RINVOQ 15 mg festgestellt (1,3 % bzw. 3,9 %) im Vergleich zum Placebo (0,3 % bzw. 2,7 %).

Ankylosierende Spondylitis

Insgesamt war das beobachtete Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis unter Behandlung mit RINVOQ 15 mg konsistent mit dem Sicherheitsprofil der Patienten mit rheumatoider Arthritis. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Atopische Dermatitis

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Infektionen der oberen Atemwege, Akne, Herpes simplex, Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) und Kopfschmerzen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 2898 Patienten mit RINVOQ behandelt, was einer Exposition von etwa 3255 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 1920 mindestens ein Jahr lang behandelt. In den drei globalen Phase-III-Studien erhielten 1239 Patienten mindestens 1 Dosis RINVOQ 15 mg, von diesen wurden mindestens 791 ein Jahr lang behandelt.

Vier globale placebokontrollierte Studien (eine Phase-II- und drei Phase-III-Studien) wurden in die Auswertung zur Sicherheit von RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo für eine Behandlungsdauer von bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung einbezogen. Dabei erhielten 899 Patienten RINVOQ 15 mg einmal täglich und 902 Patienten Placebo.

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)a (22,6% für 15 mg und 25,4% für 30 mg)

Häufig: Herpes simplexb, Herpes zoster, Folliculitis influenza

Gelegentlich: Pneumonie, orale Candidose

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie, Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzc

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber, Fatigue

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut, erhöhtes Gewicht

Gelegentlich: ALT erhöht, AST erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Akne (9,6% für 15 mg und 15,1% für 30 mg)

Häufig: Urtikaria

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

a Umfasst Laryngitis, virale Laryngitis, Nasopharyngitis, Schmerzen im Oropharynx, Pharynxabszess, Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken, Pharyngotonsillitis, Infektion der Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Rhinitis, Rhinolaryngitis, Sinusitis, Tonsillitis, bakterielle Tonsillitis, Infektion der oberen Atemwege, virale Pharyngitis, virale Infektion der oberen Atemwege

b Umfasst genitalen Herpes, genitalen Herpes simplex, Herpesdermatitis, Herpes des Auges, Herpes simplex, Nasenherpes, Herpes simplex am Auge, Herpesvirus-Infektion, oralen Herpes

c Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch

Das beobachtete Sicherheitsprofil in der Langzeittherapie war konsistent mit jenem, welches in Woche 16 beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 39 % gegenüber 30 % in der Placebogruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 98,5 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,8 % gegenüber 0,6 % in der Placebogruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der schwerwiegenden Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 2,3 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion war Pneumonie.

Tuberkulose

In placebokontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von 16 Wochen wurde in keiner Behandlungsgruppe von Fällen aktiver Tuberkulose berichtet. Insgesamt betrug die langfristige Rate aktiver Tuberkulose in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg <0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (ausser Tuberkulose)

Alle in den globalen AD Studien berichteten Infektionen durch opportunistische Erreger (ausser Tuberkulose und Herpes zoster) waren Eczema herpeticum. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Eczema herpeticum über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,7 % gegenüber 0,4 % in der Placebogruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate für Eczema herpeticum in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 1,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die langfristige Rate von Herpes zoster in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg betrug 3,5 pro 100 Patientenjahre. Die meisten der Herpes-Zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Tumorerkrankungen

In placebokontrollierten klinischen Studien wurden über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter Rinvoq, die mit der in der Schweiz zugelassenen Dosis von 15 mg behandelt wurde, und in der Placebogruppe keine Fälle von Tumorerkrankungen ausser NMSC gemeldet. Insgesamt betrug die langfristige Inzidenz von Tumorerkrankungen ausser NMSC in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Gastrointestinale Perforationen

Es wurden in keiner Behandlungsgruppe Fälle von gastrointestinalen Perforationen berichtet.

Thrombose

In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von 16 Wochen kam es zu keinen venösen Thrombose-Ereignissen (Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) in der Gruppe unter RINVOQ, die mit der in der in der Schweiz zugelassenen Dosis von 15 mg behandelt wurde, gegenüber 1 Ereignis (0,1 %) in der Placebogruppe. Die langfristige Inzidenz für Venenthrombose für die RINVOQ-Behandlung lag bei den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei < 0,1 Ereignissen auf 100 Patientenjahre.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

In placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen bei mindestens einer Bestimmung Alanintransaminase (ALT)-Werte von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 0,7 % bzw. 1,1 % der mit RINVOQ 15 mg bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet. In diesen Studien wurden bei mindestens einer Bestimmung Anstiege der Aspartattransaminase (AST) von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 1,2 % bzw. 0,9 % der mit RINVOQ 15 mg bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die meisten Fälle eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Inzidenz der ALT/AST-Anstiege blieben im Zeitverlauf stabil; dies galt auch für die anschliessenden Langzeitstudien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Behandlung mit RINVOQ war mit dosisbezogenen Anstiegen der Lipidwerte verbunden, einschliesslich eines Anstiegs des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und HDL-Cholesterins.

Die Veränderungen der Lipidwerte gegenüber den Ausgangswerten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen auftraten, sind nachstehend zusammengefasst:

·Das mittlere LDL-Cholesterin stieg um 0,21 mmol/l für die RINVOQ 15 mg-Gruppe an.

·Das mittlere HDL-Cholesterin stieg um 0,19 mmol/l für die RINVOQ 15 mg-Gruppe an.

·Der mittlere LDL/HDL-Quotient blieb stabil.

·Der mittlere Triglyzeridwert stieg um 0,09 mmol/l für die RINVOQ 15 mg-Gruppe an. Nach Woche 16 wurde ein geringer Anstieg des LDL-Cholesterins beobachtet.

Anstiege der Kreatinphosphokinase

In placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen dosisbezogene Anstiege der Kreatinphosphokinase (CPK) beobachtet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden nach 16 Wochen bei 3,3 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 1,7 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. Die meisten Erhöhungen von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch.

Neutropenie

In placebokontrollierten Studien kam es über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen bei 0,4 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0 % in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem dosisbezogenen Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm³. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einem ANC von < 1000 Zellen/mm³ unterbrochen. Das Muster und die Inzidenz des Rückgangs der Neutrophilenzahl blieben im Zeitverlauf auch unter verlängerter Therapie stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert.

Lymphopenie

In placebokontrollierten Studien kam es über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen bei 0,1 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,1 % in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm³.

Anämie

In placebokontrollierten Studien kam es weder in der Gruppe unter Rinvoq 15 mg noch in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang des Hämoglobinwerts unter 8 g/dl.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in bezüglich der täglichen AUC äquivalenten Dosen von bis zu 60 mg einmal täglich als Retardtablette verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90 % von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung eliminiert (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Dosisbereichs). Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu unerwünschten Wirkungen kommt, ist eine adäquate Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA44

Wirkungsmechanismus

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von JAK1. Januskinasen (JAKs) sind wichtige intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsantworten, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Transkriptionsaktivatoren (STATs) phosphorylieren und aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von Entzündungszytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.

Upadacitinib inhibiert JAK1 stärker als JAK2 oder JAK3. In zellbasierten Assays zur Wirkstärke, die mit pharmakodynamischen Antworten in vivo korrelierten, zeigte Upadacitinib eine 50- bis 70-fach grössere Selektivität für JAK1 als für JAK2 und eine > 100-fach grössere Selektivität für JAK1 gegenüber JAK3.

Pharmakodynamik

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5-Phosphorylierung

Bei gesunden Probanden führte die Verabreichung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu einer dosis- und konzentrationsabhängigen Inhibierung der durch IL-6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5-Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Inhibierung wurde eine Stunde nach Verabreichung beobachtet und fiel bis zum Ende des Verabreichungsintervalls wieder auf nahezu den Ausgangswert ab.

Lymphozyten

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ging die Behandlung mit Upadacitinib mit einem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC gegenüber des Ausgangswerts bis zu Woche 36 einher, der unter weiterer Behandlung allmählich ganz oder nahezu auf die Ausgangswerte zurückging.

Immunglobuline

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden unter Upadacitinib geringe Abnahmen der mittleren IgG- und IgM-Spiegel gegenüber des Ausgangswerts in der kontrollierten Phase beobachtet; die Mittelwerte zu Beginn und allen anderen Besuchen lagen jedoch innerhalb des üblichen Referenzbereichs.

hsCRP

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Behandlung mit Upadacitinib bereits nach Woche 1 mit einem erheblichen Rückgang der mittleren hsCRP-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert verbunden, der während der weiteren Behandlung erhalten blieb.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Upadacitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Studienteilnehmern geprüft, die Einzel- und Mehrfachdosen von Upadacitinib erhielten. Upadacitinib führt bei therapeutischen oder supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.

Impf-Studie

Der Einfluss von RINVOQ auf das humorale Ansprechen nach Verabreichung von Prevenar 13®, eines inaktivierten 13-wertigen Pneumokokken-Konjugat-Impfstoffs wurde bei 111 Patienten mit rheumatoider Arthritis unter durchgehender Behandlung mit Upadacitinib 15 mg (n=87) oder 30 mg (n=24) untersucht. 97% der Patienten (n=108) erhielten gleichzeitig Methotrexat. Die Impfung führte bei 67,5% (95% KI: 57,4, 77,5) und 56,5% (95% KI: 36,3, 76,8) der Patienten, die mit Upadacitinib 15 mg bzw. 30 mg behandelt wurden, zu einem mindestens 2-fachen Anstieg der Antikörperkonzentration gegenüber dem Ausgangswert vor der Impfung bei mindestens 6 der einzelnen Pneumokokken-Antigene des Impfstoffes. Inwieweit diese Impfantwort einen Schutz vor Infektionen erlaubt, ist unklar.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzempfindlich und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Vier Studien schlossen Langzeitextensionsphasen ein mit einer Dauer bis zu 5 Jahren und eine Studie (SELECT-COMPARE) schloss eine Langzeitextensionsphase ein mit einer Dauer bis zu 10 Jahren.

Tabelle 4: Zusammenfassung der klinischen Studien

Studienname

Population

(n)

Behandlungsarme

Wesentliche Endpunkte

SELECT-EARLY

MTX-naiva

(947)

·15 mg Upadacitinib

·30 mg Upadacitinib

·MTX

Monotherapie

Primärer Endpunkt:

·ACR50 in Woche 12

Wichtige Sekundäre Endpunkte:

·Klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) in Woche 24

·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12

·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

·Radiologische Progression (ΔmTSS) in Woche 24

·SF-36 PCS

SELECT-MONOTHERAPY

MTX-IRb

(648)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·MTX

Monotherapie

Primärer Endpunkt:

·ACR20 in Woche 14

Wichtige Sekundäre Endpunkte:

·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 14

·Klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) in Woche 14

·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 14

·SF-36 PCS

·Morgensteifigkeit

SELECT-NEXT

csDMARD-IRc

(661)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

In Kombination mit csDMARDs

Primärer Endpunkt:

·ACR20 in Woche 12

Wichtige Sekundäre Endpunkte:

·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12

·Klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) in Woche 12

·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

·SF-36 PCS

·Morgensteifigkeit

·FACIT-F

SELECT-COMPARE

MTX-IRd

(1629)

·15 mg Upadacitinib

·Placebo

·40 mg Adalimumab

In Kombination mit MTX

Primärer Endpunkt:

·ACR20 in Woche 12

Wichtige Sekundäre Endpunkte:

·Klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) in Woche 12

·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12

·ACR50 vs. Adalimumab in Woche 12

·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

·Radiologische Progression (ΔmTSS) in Woche 26

·SF-36 PCS

·Morgensteifigkeit

·FACIT-F

SELECT-BEYOND

bDMARD-IRe

(499)

·15 mg Upadacitinib

·30 mg Upadacitinib

·Placebo

In Kombination mit csDMARDs

Primärer Endpunkt:

·ACR20 in Woche 12

Wichtige Sekundäre Endpunkte:

·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12

·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

·SF-36 PCS

Abkürzungen: ACR20 (oder 50) = Verbesserung um ≥20 % (oder ≥50 %) gemäss American College of Rheumatology; bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; CR = Clinical Response, CRP = C-reaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints, mTSS = modifizierter Total-Sharp-Score; csDMARD = konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat

a MTX-naive Patienten oder Behandlung mit nicht mehr als drei wöchentlichen MTX-Dosen

b Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX

c Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs; Patienten mit Vorbehandlung mit höchstens einem bDMARD konnten teilnehmen (max. 20 % der Zahl an Studienteilnehmern insgesamt), wenn sie nur eine begrenzte Zeit (< 3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARD wegen Unverträglichkeit abbrechen mussten

d Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX; Patienten mit Vorbehandlung mit höchstens einem bDMARD (ausser Adalimumab) konnten teilnehmen (max. 20 % der Zahl an Studienteilnehmern insgesamt), wenn sie nur eine begrenzte Zeit (< 3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARD wegen Unverträglichkeit abbrechen mussten

e Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein bDMARD

 

Klinisches Ansprechen

Remission und niedrige Krankheitsaktivität

In allen Studien erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) und klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab (Tabelle 5). Im Vergleich zu Adalimumab wurden bereits nach 8 Wochen höhere Ansprechraten erzielt, die bis Woche 48 anhielten. Ebenso wurde ein stärkeres Ansprechen für andere Masse der Krankheitsaktivität beobachtet, einschliesslich einer Remission definiert als CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 und Boolesche Remission. Insgesamt waren die Ansprechraten in Bezug auf niedrige Krankheitsaktivität und klinische Remission über alle Patientenpopulationen hinweg mit oder ohne MTX vergleichbar.

ACR-Ansprechen

In allen Studien erzielten mehr mit RINVOQ 15 mg behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab ein ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen nach 12 Wochen (Tabelle 5). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20 Ansprechraten bereits nach einer Woche verzeichnet wurden. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen beobachtet (mit oder ohne MTX) und die Ansprechraten bezüglich ACR20/50/70 konnten mindestens 1 Jahr lang aufrechterhalten werden.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte im Vergleich zu Placebo, einer MTX-Monotherapie oder Adalimumab zu einer grösseren Verbesserung in allen einzelnen ACR-Komponenten, einschliesslich der Anzahl druckschmerzempfindlicher und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment) und den Patienten (Patient Global Assessment), des HAQ-DI, der Schmerzbeurteilung und des hsCRP (Tabelle 6).

In der Studie SELECT-COMPARE erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Adalimumab in Woche 12 bis Woche 48 ein ACR20/50/70 Ansprechen (Tabelle 6).

Tabelle 5: Ansprechen und Remission

Studie

SELECT
EARLY
MTX-naiv

SELECT
MONO
MTX-IR

SELECT
NEXT
csDMARD-IR

SELECT
COMPARE
MTX-IR

SELECT
BEYOND
bDMARD-IR

 

MTX

UPA
15 mg

MTX

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

ADA
40 mg

PBO

UPA
15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Woche

 

ACR20 (% Patienten)

12a /14b

54

76g

41

68e

36

64e

36

71e,i

63

28

65e

24c /26d

59

79g

 

 

 

 

36

67g,i,

57

 

 

48

57

74g

 

 

 

 

 

65i

54

 

 

ACR50 (% Patienten)

12a /14b

28

52e

15

42g

15

38g

15

45g,h

29

12

34g

24c /26d

33

60g

 

 

 

 

21

54g,i

42

 

 

48

43

63g

 

 

 

 

 

49i

40

 

 

ACR70 (% Patienten)

12a /14b

14

32g

3

23g

6

21g

5

25g,i

13

7

12

24c /26d

18

44g

 

 

 

 

10

35g,i,

23

 

 

48

29

51g

 

 

 

 

 

36i

23

 

 

LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% Patienten)

12a /14b

28

53f

19

45e

17

48e

14

45e,i

29

14

43e

24c26d

32

60g

 

 

 

 

18

55g,i

39

 

 

48

39

59g

 

 

 

 

 

50i

35

 

 

CR DAS28-CRP < 2,6 (% Patienten)

12a /14b

14

36g

8

28e

10

31e

6

29e,i

18

9

29g

24c26d

18

48f

 

 

 

 

9

41g,i

27

 

 

48

29

49g

 

 

 

 

 

38i

28

 

 

SDAI ≤3,3 (% Patienten)

12a14b

6

16g

1

14g

3

10g

3

12g,i

7

5

9

24c /26d

9

28g

 

 

 

 

5

24g,i

14

 

 

48

16

32g

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

CDAI ≤2,8 (% Patienten)

12a /14b

6

16g

1

13g

3

9g

3

13g,i

8

5

8

24c /26d

11

28g

 

 

 

 

6

23g,i

14

 

 

48

17

32g

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

Boolesche Remission (% Patienten)

12a /14b

6

13g

1

9g

4

10g

2

10g,i

4

2

7g

24c /26d

7

24g

 

 

 

 

4

18g,i

10

 

 

48

13

28g

 

 

 

 

 

21i

15

 

 

Abkürzungen: ACR20 (oder 50 oder 70) = Verbesserung ≥20 % (oder ≥50 % oder ≥70 %) gemäss American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = Clinical Remission; CRP = C-reaktives Protein; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints; IR= inadequate responder; LDA = Low Disease Activity; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simple Disease Activity Index; UPA = Upadacitinib

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

g Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert)

h p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab

i Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert)

 

Tabelle 6: Komponenten des ACR-Ansprechens (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)a

Studie

SELECT

EARLY

MTX-naiv

SELECT

MONO

MTX-IR

SELECT

NEXT

csDMARD-IR

SELECT

COMPARE

MTX-IR

SELECT

BEYOND

bDMARD-IR

 

MTX

UPA

15

mg

MTX

UPA

15

mg

PBO

UPA

15

mg

PBO

UPA

15

mg

ADA

40

mg

PBO

UPA

15

mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Woche

 

Anzahl druckschmerzempfindlicher Gelenke (0-68)

12b/

14c

-13

-17h

-11

-15h

-8

-14h

-10

-16h,l

-14

-8

-16h

24d/

26e

-16

-19h

 

 

 

 

-9

-18h,I

-15

 

 

Anzahl geschwollener Gelenke (0-66)

12b/

14c

-10

-12h

-8

-11h

-6

-9h

-7

-11h,l

-10

-6

-11h

24d/

26e

-12

-14h

 

 

 

 

-6

-12h,l

-11

 

 

Schmerzenf

12b/

14c

-25

-36h

-14

-26h

-10

-30h

-15

-32h,j

-25

-10

-26h

24d/

26e

-28

-40h

 

 

 

 

-19

-37h,l

-32

 

 

Allgemeine Beurteilung durch den Patientenf (Patient Global Assessment)

12b/

14c

-25

-35h

-11

-23h

-10

-30h

-15

-30 h,l

-24

-10

-26h

24d/

26e

-28

-39h

 

 

 

 

-18

-36h,l

-30

 

 

Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI)g

12b/

14c

-0.5

-0.8i

-0.3

-0.7i

-0.3

-0.6i

-0.3

-0.6i,k

-0.5

-0.2

-0.4i

24d/

26e

-0.6

-0.9h

 

 

 

 

-0.3

-0.7h,l

-0.6

 

 

Allgemeine Beurteilung durch den Arztf (Physician Global Assessment)

12b/

14c

-35

-46h

-26

-40h

-23

-38h

-25

-39h

-36

-26

-39h

24d/

26e

-45

-50h

 

 

 

 

-27

-45h,l

-41

 

 

hsCRP (mg/l)

12b/

14c

-10.6

-17.5h

-1.1

-10.2h

-0.4

-10.1h

-1.7

-12.5h,l

-9.2

-1.1

-11.0h

24d/

26e

-11.6

-18.4h

 

 

 

 

-1.5

-13.5h,l

-10.3

 

 

Abkürzungen: ACR = American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; CRP = C-reaktives Protein; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib

a Daten angegeben als Mittelwerte

b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

c SELECT-MONOTHERAPY

d SELECT-EARLY

e SELECT-COMPARE

f Visuelle Analogskala: 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert

g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen; 8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten und andere Tätigkeiten.

h Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

i p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

j p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab

k p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab

l Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

 

Radiologisches Ansprechen

Die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde anhand des modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) und seiner Komponenten, dem Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung, in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) sowie in Woche 24 (SELECT-EARLY) untersucht.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 in der Studie SELECT-COMPARE und als Monotherapie im Vergleich zu MTX in Woche 24 in der Studie SELECT-EARLY zu einer signifikant grösseren Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden (Tabelle 7). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden auch beim Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung erzielt. Der Anteil an Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤0) war unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) und im Vergleich zu MTX in Woche 24 (SELECT-EARLY) signifikant grösser.

Tabelle 7: Radiologische Veränderungen

Studie

SELECT-

EARLY

MTX-naiv

SELECT-

COMPARE

MTX-IR

Behandlungsgruppe

MTX

UPA

15 mg

PBOa

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24b/26c

0,7

0,1f

0,9

0,2e

0,1

Woche 48

 

 

1,7

0,3e

0,4

Score für die Erosion, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24b/26c

0,3

0,1e

0,4

0e

0

Woche 48

 

 

0,8

0,1e

0,2

Score für die Gelenkspaltverschmälerung, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24b/26c

0,3

0,1g

0,6

0,2e

0,1

Woche 48

 

 

0,8

0,2e

0,2

Anteil der Patienten ohne radiologische Progressiond

Woche 24b/26c

77,7

87,5f

76,0

83,5f

86,8

Woche 48

 

 

74,1

86,4e

87,9

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib

a Alle Placebodaten in Woche 48 mittels linearer Extrapolation abgeleitet

b SELECT-EARLY

c SELECT-COMPARE

d Keine Progression definiert als mTSS-Veränderung ≤0.

e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

g p ≤0,05 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

 

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (Placebo, MTX, Adalimumab), gemessen mittels des HAQ-DI. Verbesserungen wurden in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-BEYOND im Vergleich zu Placebo bereits nach Woche 1 beobachtet und konnten bis zu 60 Wochen aufrechterhalten werden.

In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, zu einer signifikant grösseren Schmerzlinderung im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten; dies wurde auf einer visuellen Analogskala von 0–100 nach 12/14 Wochen gemessen und das Ansprechen konnte bis zu 48–60 Wochen aufrecht erhalten werden. Bereits in Woche 1 wurde im Vergleich zu Placebo bzw. in Woche 4 im Vergleich zu Adalimumab eine grössere Schmerzlinderung beobachtet.

In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg zu einer signifikant grösseren Verbesserung der mittleren Dauer und der Schwere der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.

In allen Studien wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX eine grössere Verbesserung auf der körperlichen Summenskala des Fragebogens zum Gesundheitszustand, SF-36, verzeichnet. In den Studien SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY und SELECT-COMPARE wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten eine signifikant grössere Verbesserung auf der psychischen Summenskala und in allen 8 Teilbereichen des SF-36 verzeichnet.

Fatigue wurde in den Studien SELECT-EARLY, SELECT-NEXT und SELECT- COMPARE anhand der Scores auf der Skala zur Fatigue in der Funktionsbeurteilung bei Therapie chronischer Erkrankungen (FACIT-F) gemessen. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab zu einer Verbesserung der Fatigue.

Die RA-assoziierte Arbeitsunfähigkeit wurde bei Patienten mit einem Anstellungsverhältnis in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE anhand der Skala zur Arbeitsunfähigkeit bei RA (RA-WIS) beurteilt. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant stärkeren Verringerung der Arbeitsunfähigkeit.

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis beurteilt (Tabelle 8). Bei allen Patienten lag die aktive Psoriasis-Arthritis auf Grundlage der CASPAR-Kriterien (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) mindestens 6 Monate lang vor; weiterhin hatten sie mindestens 3 druckschmerzempfindliche Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke sowie eine aktive Plaque-Psoriasis oder eine Vorgeschichte mit Plaque-Psoriasis. Bei beiden Studien konnte eine vorherige Behandlung mit cDMARD unverändert fortgesetzt werden. Die Studien beinhalteten langfristige Fortsetzungen um bis zu 5 Jahre (SELECT-PsA 1) und 3 Jahre (SELECT PsA 2).

Tabelle 8: Zusammenfassung der klinischen Studien

Studienname

Population
(n)

Behandlungsarme

Wesentliche Endpunkte

SELECT-
PsA 1

Non- bDMARD-IRa
(1705)

·15 mg Upadacitinib

·30 mg Upadacitinib

·Placebo

·40 mg Adalimumab

 

Primärer Endpunkt:

·ACR20 in Woche 12

Wichtige sekundäre Endpunkte:

·MDA in Woche 24

·Abheilung der Enthesis (LEI=0) und Daktylitis (LDI=0) in Woche 24

·PASI 75 in Woche 16

·sIGA in Woche 16

·SAPS in Woche 16

·Radiologische Progression (ΔmTSS) in Woche 24

·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

·SF-36 PCS in Woche 12

·FACIT-F in Woche 12

·ACR20, Schmerz und Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) im Vergleich zu Adalimumab in Woche 12

SELECT-
PsA 2

bDMARD-IRb
(642)

·15 mg Upadacitinib

·30 mg Upadacitinib

·Placebo

 

Primärer Endpunkt:

·ACR20 in Woche 12

Wichtige sekundäre Endpunkte:

·MDA in Woche 24

·PASI 75 in Woche 16

·sIGA in Woche 16

·SAPS in Woche 16

·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

·SF-36 PCS in Woche 12

·FACIT-F in Woche 12

Abkürzungen: ACR20 = Verbesserung um ≥20% gemäss American College of Rheumatology; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR = inadequate responder (unzureichendes Ansprechen); MDA = minimal disease activity; mTSS = modifizierter Total-Sharp-Score; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; SAPS = Self-Assessment of Psoriasis Symptoms; SF-36 PCS = Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary; sIGA = static Investigator Global Assessment of psoriasis

a Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf oder einer Intoleranz gegenüber mindestens einem nicht-biologischen DMARD

b Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf oder einer Intoleranz gegenüber mindestens einem bDMARD

 

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg ein ACR20 Ansprechen im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (Tabelle 9, Abbildung 1). In SELECT-PsA 1 erreichte RINVOQ 15 mg eine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Adalimumab im Patientenanteil mit ACR20 Ansprechen in Woche 12. Ein höherer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg erreichte ein ACR50- und ACR70-Ansprechen in Woche 12 im Vergleich zu Placebo. Die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung war über alle Messungen schnell, mit höheren Ansprechraten bereits in Woche 2 für ACR20.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte zu Verbesserungen bei den einzelnen ACR-Komponenten, einschliesslich der Anzahl druckschmerzempfindlicher/schmerzhafter und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Patienten (Patient Global Assessment) und den Arzt (Physician Global Assessment), des HAQ-DI, der Schmerzbeurteilung und des hsCRP im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg erreichte grössere Verbesserungen der Schmerzen im Vergleich zu Adalimumab in Woche 24.

In beiden Studien wurden konsistente Ansprechraten allein oder in Kombination mit nicht-biologischen DMARDs für primäre und wichtige sekundäre Endpunkte beobachtet.

Die Wirksamkeit von RINVOQ 15 mg zeigte sich unabhängig von den beurteilten Subgruppen, einschliesslich Baseline-BMI, Baseline-hsCRP und der Anzahl der vorherigen nicht-biologischen DMARDs (≤1 oder >1).

Abbildung 1. Prozentzahl der Patienten, die ACR20 in SELECT-PsA 1 erreicht haben

Bild 1

Tabelle 9: Klinisches Ansprechen

Studie

SELECT-PsA 1

Non-bDMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

Behandlungsgruppe

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

ACR20 (% der Patienten)

Woche 12

36

71e

65

24

57e

Woche 24

45

73f,g

67

20

59f

Woche 56

 

74g

69

 

60

ACR50 (% der Patienten)

Woche 12

13

38f,g

38

5

32f

Woche 24

19

52f,g

44

9

38f

Woche 56

 

60g

51

 

41

ACR70 (% der Patienten)

Woche 12

2

16f,g

14

1

9f

Woche 24

5

29f,g

23

1

19f

Woche 56

 

41g

31

 

24

MDA (% der Patienten)

Woche 12

6

25f,g

25

4

17f

Woche 24

12

37e,g

33

3

25e

Woche 56

 

45g

40

 

29

Abheilung der Enthesitis (LEI = 0; % der Patienten)a

Woche 12

33

47f,g

47

20

39f

Woche 24

32

54e,g

47

15

43f

Woche 56

 

59g

54

 

43

Abheilung der Daktylitis (LDI = 0; % der Patienten)b

Woche 12

42

74f,g

72

36

64f

Woche 24

40

77f,g

74

28

58f

Woche 56

 

75g

74

 

51

PASI 75 (% der Patienten)c

Woche 16

21

63e,g

53

16

52e

Woche 24

27

64f.g

59

19

54f

Woche 56

 

65g

61

 

52

PASI 90 (% der Patienten)c

Woche 16

12

38f,g

39

8

35f

Woche 24

17

42f,g

45

7

36f

Woche 56

 

49g

47

 

41

PASI 100 (% der Patienten)c

Woche 16

7

24f,g

20

6

25f

Woche 24

10

27f,g

28

5

22f

Woche 56

 

35g

31

 

27

sIGA 0/1 (% der Patienten)d

Woche 16

11

42e,g

39

9

37e

Woche 24

12

45f,g

41

10

33f

Woche 56

 

52g

47

 

33

Abkürzungen: ACR20 (oder 50 oder 70) = Verbesserung um ≥20% (oder ≥50% oder ≥70%) gemäss American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; IR = inadequate responder (unzureichendes Ansprechen); MDA = minimal disease activity; MTX = Methotrexat; PASI 75 (oder 90 oder 100) = Verbesserung um ≥75% (oder ≥90% oder 100%) gemäss Psoriasis Area and Severity Index; PBO = Placebo; sIGA = static Physician Global Assessment; UPA= Upadacitinib

Patienten, die die randomisierte Behandlung abgesetzt haben oder bei denen Daten in der Woche der Beurteilung fehlten, galten als Non-Responder in den Analysen. In Bezug auf MDA, die Abheilung der Enthesitis und die Abheilung der Daktylitis in Woche 24 und Woche 56 galten Patienten die in Woche 16 eine Rescue Therapie erhielten, als Nicht-Responder in den Analysen.

a Bei Patienten mit Enthesitis bei Baseline (n = 241, 270 bzw. 265 für SELECT-PsA 1 und n = 144 bzw. 133 für SELECT-PsA 2)

b Bei Patienten mit Daktylitis bei Baseline (n = 126, 136 bzw. 127 für SELECT-PsA 1 und n = 64 bzw. 55 für SELECT-PsA 2)

c Bei Patienten mit BSA Psoriasis ≥3% bei Baseline (n = 211, 214 bzw. 211 für SELECT-PsA 1 und n = 131 bzw. 130 für SELECT-PsA 2)

d Bei Patienten mit sIGA ≥2 bei Baseline (n = 313, 322 bzw. 330 für SELECT-PsA 1 und n = 163 bzw. 171 für SELECT-PsA 2)

e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

f Upadacitinib im Vergleich zu Placebo (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

g Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

 

Tabelle 10: Komponenten des ACR-Ansprechens (mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert)

Studie

SELECT-PsA 1
Non-bDMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

Behandlungsgruppe

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

Anzahl der druckschmerzempfindlichen/schmerzhaften Gelenke (0–68)

Woche 12

-7,1

-11,3d,e

-10,3

-6,2

-12,4d

Woche 24

-9,2

-13,7d,e

-12,5

-6,6

-14,0d

Anzahl der geschwollenen Gelenke (0–66)

Woche 12

-5,3

-7,9d,e

-7,6

-4,8

-7,1d

Woche 24

-6,3

-9,0d,e

-8,6

-5,6

-8,3d

Beurteilung des Schmerzes durch den Patientena

Woche 12

-0,9

-2,3d

-2,3

-0,5

-1,9d

Woche 24

-1,4

-3,0d,e

-2,6

-0,7

-2,2d

Allgemeine Beurteilung durch den Patienten
(Patient Global Assessment)a

Woche 12

-1,2

-2,7d,e

-2,6

-0,6

-2,3d

Woche 24

-1,6

-3,4d,e

-2,9

-0,8

-2,6d

Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI)b

Woche 12

-0,14

-0,42c

-0,34

-0,10

-0,30c

Woche 24

-0,19

-0,51d,e

-0,39

-0,08

-0,33d

Allgemeine Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment)a

Woche 12

-2,1

-3,6d,e

-3,4

-1,4

-3,1d

Woche 24

-2,8

-4,3d,e

-4,1

-1,8

-3,8d

hsCRP (mg/l)

Woche 12

-1,3

-7,1d,e

-7,6

0,3

-6,6d

Woche 24

-2,1

-7,6d,e

-7,3

-0,9

-6,3d

Abkürzungen: ACR = American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; hsCRP = c-reaktives Protein; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR = inadequate responder (unzureichendes Ansprechen); PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib

a Numerische Ratingskala (NRS): 0 = bester Wert, 10 = schlechtester Wert

b Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen; 8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten und Aktivitäten

c p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

d Upadacitinib im Vergleich zu Placebo (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

e Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

 

In beiden Studien wurden die Ansprechraten für ACR20/50/70, MDA, PASI 75/90/100, sIGA, die Abheilung der Enthesitis und Daktylitis bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten bis Woche 56 aufrechterhalten.

Radiologisches Ansprechen

Bei SELECT-PsA 1 wurde in Woche 24 die Hemmung der Progression struktureller Schäden radiologisch beurteilt und als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert anhand des modifizierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und seinen Komponenten, dem Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung, dargestellt.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo in Woche 24 zu einer signifikant grösseren Inhibierung der Progression struktureller Gelenkschäden (Tabelle 11). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden auch beim Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung erzielt. Der Anteil an Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤0,5) war unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 höher.

Tabelle 11: Radiologische Veränderungen in SELECT-PsA 1

Behandlungsgruppe

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24

0,25

-0,04c

0,01

Woche 56a

0,44

-0,05d

-0,06

Score für die Erosion, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24

0,12

-0,03d

0,01

Woche 56a

0,30

-0,03d

-0,05

Score für die Gelenkspaltverschmälerung, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24

0,10

-0,00d

-0,02

Woche 56a

0,14

-0,03d

-0,03

Anteil der Patienten ohne radiologische Progressiona

Woche 24

92

96d

95

Week 56a

89

97d

94

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; PBO = Placebo; UPA= Upadacitinib

a Alle Placebodaten in Woche 56 wurden mittels linearer Extrapolation abgeleitet

b «Ohne Progression» definiert als mTSS-Veränderung ≤0,5

c p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

d Upadacitinib im Vergleich zu Placebo (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

 

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

In beiden Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg bei Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo gemäss HAQ-DI in Woche 12 (Tabelle 10); dies wurde bis Woche 56 aufrechterhalten.

Der Anteil der HAQ-DI-Responder (≥0,35 Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert bezüglich des HAQ-DI-Scores) in Woche 12 bei SELECT-PsA 1 und SELECT-PsA 2 lag bei 58% bzw. 45% bei Patienten, die RINVOQ 15 mg erhielten, bei 33% bzw. 27% bei Patienten, die Placebo erhielten, und bei 47% bei Patienten, die Adalimumab erhielten (SELECT-PsA 1).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde gemäss SF-36 beurteilt. In beiden Studien wurde bei Patienten unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikant grössere Verbesserung auf der körperlichen Summenskala gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 verzeichnet. Eine grössere Verbesserung wurde auch im Vergleich zu Adalimumab beobachtet. Es wurde im Vergleich zu Placebo eine grössere Verbesserung auf der psychischen Summenskala und in allen 8 Teilbereichen des SF-36 (körperliche Funktionsfähigkeit, körperlicher Schmerz, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit, körperliche Rolle, allgemeine Gesundheit, emotionale Rolle und psychische Gesundheit) verzeichnet. Die Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechterhalten.

In beiden Studien wurde bei Patienten unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikant grössere Verbesserung der Müdigkeit, gemessen anhand der Scores auf der Skala zur Fatigue in der Funktionsbeurteilung bei Therapie chronischer Erkrankungen (FACIT F), gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 verzeichnet. Die Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechterhalten.

Es wurde in beiden Studien bei Patienten unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo und Adalimumab eine grössere Verbesserung der von Patienten gemeldeten Psoriasis-Symptome, gemessen anhand der Self-Assessment of Psoriasis Symptoms (SAPS), in Woche 16 verzeichnet. Die Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechterhalten.

Mit RINVOQ 15 mg behandelte Psoriasis-Arthritis Patienten mit Spondylitis zeigten Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert bezüglich der Scores des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) und der Ankylosing Spondylitis Disease Activity (ASDAS) im Vergleich zu Placebo in Woche 24. Die Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechterhalten.

Ankylosierende Spondylitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie bei Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit aktiver ankylosierender Spondylitis auf Grundlage des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4 und der Beurteilung der Gesamt-Rückenschmerzen durch den Patienten bei einem Score ≥4 beurteilt (Tabelle 12). Die Studie umfasste eine offene Fortsetzung um bis zu 2 Jahre nach einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Periode über 14 Wochen.

Tabelle 12: Zusammenfassung der klinischen Studie

Studienname

Population
(n)

Behandlungsarme

Wesentliche Endpunkte

SELECT-
AXIS 1

NSAID-IRa,b bDMARD-naiv
(187)

·15 mg Upadacitinib

·Placebo

 

Primärer Endpunkt:

·ASAS40 in Woche 14

Wichtige sekundäre Endpunkte in Woche 14:

·ASAS-Teilremission

·BASDAI 50

·ASDAS-CRP

·BASFI

·SPARCC MRI-Score (Wirbelsäule)

·ASQoL

·BASMI

·MASES

·WPAI

·ASAS HI

Abkürzungen: ASAS40 = Verbesserung um ≥40 % gemäss Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASAS HI = ASAS Health Index; ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; ASQoL = AS Quality of Life Questionnaire; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; BASMI = Bath Ankylosing Spondylitits Metrology Index; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; IR = inadequate responder; MASES = Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score; NSAID = Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug; SPARCC MRI = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging; WPAI = Work Productivity and Activity Impairment

a Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf mindestens zwei NSAIDs oder Intoleranz gegenüber NSAIDs oder bei denen NSAIDs kontraindiziert sind.

b Bei Baseline erhielten ungefähr 16 % der Patienten ein begleitendes csDMARD.

 

Klinisches Ansprechen

Bei SELECT-AXIS 1 erreichte ein signifikant grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg ein ASAS40-Ansprechen im Vergleich zu Placebo in Woche 14 (Tabelle 13, Abbildung 2). Höhere Ansprechraten zeigten sich ab Woche 2 für ASAS40.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte zu Verbesserungen bei den einzelnen ASAS-Komponenten (allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Beurteilung der Gesamt-Rückenschmerzen, Entzündungen und Funktionen) und andere Messungen der Krankheitsaktivität, einschliesslich hsCRP, in Woche 14 im Vergleich zu Placebo.

Die Wirksamkeit von RINVOQ 15 mg zeigte sich unabhängig von den beurteilten Subgruppen, einschliesslich Geschlecht, Baseline-BMI, Dauer der AS-Symptome und Baseline-hsCRP.

Abbildung 2: Prozentzahl der Patienten, die ASAS40 erreicht haben

Bild 3

Tabelle 13: Klinisches Ansprechen bei SELECT-AXIS 1

Behandlungsgruppe

PBO

UPA 15 mg

N

94

93

ASAS40 (% der Patienten)

Woche 14

25,5

51,6a

ASAS20 (% der Patienten)

Woche 14

40,4

64,5c

ASAS partielle Remission (% der Patienten)

Woche 14

1,1

19,4a

BASDAI 50 (% der Patienten)

Woche 14

23,4

45,2b

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im ASDAS-CRP

Woche 14

-0,54

-1,45a

ASDAS inaktive Erkrankung (% der Patienten)

Woche 14

0

16,1c

ASDAS niedrige Krankheitsaktivität (% der Patienten)d

Woche 14

10,6

49,5c

Abkürzungen: ASAS20 (oder 40) = Verbesserung um ≥20% (oder ≥40%) gemäss Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; PBO = Placebo; UPA= Upadacitinib

a p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

b p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

c Upadacitinib im Vergleich zu Placebo (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

d Post-hoc-Analyse

Für binäre Endpunkte basieren die Ergebnisse in Woche 14 auf der Non-Responder-Imputationsanalyse. Für kontinuierliche Endpunkte basieren die Ergebnisse in Woche 14 auf der mittleren Veränderung der least squares gegenüber dem Ausgangswert unter Verwendung gemischter Modelle für die Analyse wiederholter Messungen.

 

Die Ansprechraten für ASAS40, ASAS20, ASAS partielle Remission, BASDAI 50, ASDAS inaktive Erkrankung, ASDAS niedrige Krankheitsaktivität und die Veränderung von ASDAS-CRP gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die mit RINVOQ 15 mg behandelt wurden, wurden bis Woche 64 beibehalten.

Bei vordefinierten wichtigen sekundären Endpunkten von BASMI, MASES, ASQoL, ASAS HI und WPAI wurden im Vergleich zu Placebo Verbesserungen beobachtet, die jedoch in den multiplizitätsbereinigten Analysen statistisch nicht signifikant waren.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte bei Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu Placebo, gezeigt gemäss BASFI-Score-Änderung zur Baseline in Woche 14 (Rinvoq 15 mg -2,29 vs. Placebo -1,30). Diese Verbesserung wurde bis Woche 64 aufrechterhalten.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte bei Patienten zu einer grösseren Verbesserung der Rückenschmerzen beurteilt anhand der Gesamt-Rückenschmerz-Komponente des ASAS-Ansprechens im Vergleich zu Placebo in Woche 14.

Eine Verbesserung der nächtlichen Rückenschmerzen im Vergleich zu Placebo in Woche 14 wurde gezeigt, welche bereits ab Woche 2 festgestellt wurde. Verbesserungen wurden auch bei peripheren Schmerzen und Schwellungen (gemessen anhand der BASDAI-Frage 3 zu allgemeinen Schmerzen in den Gelenken mit Ausnahme des Nackens, Rückens oder der Hüften) im Vergleich zu Placebo in Woche 14 beobachtet. Die Schmerzverbesserungen wurden bis Woche 64 beibehalten.

Objektive Messung von Entzündungen

Anzeichen von Entzündungen wurden per MRI beurteilt und als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im SPARCC-Score für die Wirbelsäule wiedergegeben. In Woche 14 wurde eine signifikante Verbesserung der Entzündungsanzeichen in der Wirbelsäule bei Patienten unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo verzeichnet.

Atopische Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg und 30 mg einmal täglich wurden in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 und AD UP) bei insgesamt 2584 Patienten (im Alter von mindestens 12 Jahren) bewertet (Tabelle 14). RINVOQ wurde bei 344 jugendlichen und 2240 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) untersucht, die nicht genügend durch topische Medikamente kontrolliert wurden. Bei Baseline musste bei den Patienten Folgendes vorliegen: ein Investigator Global Assessment-(vIGA-AD-)Score ≥3 bei der allgemeinen AD-Bewertung (Erythem, Induration/Papulation und Nässen/Verkrustung) auf einer Skala mit zunehmendem Schweregrad von 0 bis 4, ein Eczema Area and Severity Index(EASI)-Score ≥16 (zusammengesetzter Score, der das Ausmass und den Schweregrad des Erythems, Ödems/der Papulation, Kratzer und Lichenifikation an 4 verschiedenen Körperstellen erfasst), eine minimale Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) von ≥10 % und ein durchschnittlicher wöchentlicher Score auf der Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) von ≥4.

In allen drei Studien haben die Patienten über einen Zeitraum von 16 Wochen RINVOQ einmal täglich 15 mg bzw. 30 mg oder ein entsprechendes Placebo erhalten. In der AD UP-Studie haben die Patienten zusätzlich topische Kortikosteroide (TCS) als Begleitmedikation erhalten. Nach Abschluss des doppelblinden Abschnitts wurden die Patienten, welche ursprünglich RINVOQ erhielten, bis Woche 136 mit der gleichen Dosis weiterbehandelt. Die Patienten in der Placebo-Gruppe wurden im Verhältnis 1:1 erneut randomisiert und erhielten bis Woche 136 RINVOQ 15 mg oder 30 mg.

Tabelle 14. Zusammenfassung der klinischen Studie

Studienname

Behandlungsarme

Wichtige Ergebnismessungen

MEASURE UP 1

und

MEASURE UP 2

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

Co-primäre Endpunkte nach Woche 16:

·EASI 75

·vIGA-AD 0/1

Wichtige sekundäre Endpunkte (nach Woche 16, wenn nicht anders vermerkt)

·EASI 90/100

·EASI 75 nach Woche 2

·% Änderung des EASI

·% Änderung des SCORAD

·Verbesserung des Worst Pruritus NRS ≥4 in Woche 1 und 16

·Verbesserung des Worst Pruritus NRS ≥4 an Tag 2 (30 mg); Tag 3 (15 mg)

·% Änderung der Worst Pruritus NRS

·EASI-Anstieg ≥6,6 Punkte (Aufflammen) während des doppelblinden Abschnitts

·ADerm-SS TSS-7 Verbesserung ≥28

·ADerm-SS Hautschmerzen Verbesserung ≥4

·ADerm-IS Schlaf Verbesserung ≥12

·ADerm-IS Gemütszustand Verbesserung ≥11

·ADerm-IS Tägliche Aktivitäten Verbesserung ≥14

·POEM Verbesserung ≥4

·HADS-A < 8 und HADS-D < 8

·DLQI 0/1

·DLQI Verbesserung ≥4

AD UP

·Upadacitinib 15 mg + TCS

·Upadacitinib 30 mg +TCS

·Placebo +TCS

Co-primäre Endpunkte nach Woche 16:

·EASI 75

·vIGA-AD 0/1

Wichtige sekundäre Endpunkte (nach Woche 16, wenn nicht anders vermerkt)

·EASI 75 nach Woche 2 und 4

·EASI 90 nach Woche 4 und 16

·EASI 100 (30 mg)

·% Änderung des EASI

·Verbesserung des Worst Pruritus NRS ≥4 nach Woche 1, 4 und 16

·% Änderung des Worst Pruritus NRS

Abkürzungen: SCORAD = SCORing Atopic Dermatitis, POEM: Patient Oriented Eczema Measure, DLQI: Dermatology Life Quality Index, HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale, ADerm-SS = Atopic Dermatitis Symptom Scale, ADerm-IS: Atopic Dermatitis Impact Scale

 

Baseline Charakteristika

In den Monotherapie Studien (MEASURE UP 1 und 2) hatten 50,0% der Patienten einen Baseline vIGA-AD Score von 3 (moderat) und 50,0% der Patienten einen vIGA-AD Score von 4 (schwer). Die mittlere Baseline des EASI Score war 29,3 und die mittlere Baseline der wöchentlichen Worst Pruritus NRS war 7,3. In den Monotherapie-Studien betrug das Durchschnittsalter über alle Behandlungsgruppen 33,8 Jahre, das Durchschnittskörpergewicht 74,8 kg, 44,9% waren Frauen, 67,3% waren Weisse, 22,9% waren Asiaten und 6,3% waren Schwarze.

In der Studie mit begleitend verabreichten TCS (AD UP), hatten 47,1% der Patienten einen Baseline vIGA-AD Score von 3 (moderat) und 52,9% der Patienten hatten einen vIGA-AD Score von 4 (schwer). Die mittlere Baseline des EASI Score war 29,7 und die mittlere Baseline des wöchentlichen Worst Pruritus NRS war 7,2. In der AD UP-Studie betrug das Durchschnittsalter in allen Behandlungsgruppen 34,1 Jahre, das Durchschnittskörpergewicht 75,5 kg, 39,3% waren Frauen, 71,8% waren Weisse, 20,5% waren Asiaten und 5,5% waren Schwarze.

Klinisches Ansprechen

Monotherapie-Studien (MEASURE UP 1 UND MEASURE UP 2)

In den MEASURE UP-Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten nach Woche 16 ein vIGA-AD-Ansprechen von 0 oder 1 und einen EASI 75 im Vergleich zu Placebo (Tabelle 15). Es wurde bei RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo eine schnelle Verbesserung des Hautbildes (gemäss EASI 75 bereits nach Woche 2) erreicht (p < 0,001).

Bei einem signifikant höheren Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten wurde nach Woche 16 eine klinisch bedeutungsvolle Verbesserung des Juckreizes (als ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS definiert) im Vergleich zu Placebo erreicht. Es wurde eine schnelle Verbesserung des Juckreizes (als ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS nach Woche 1 definiert) bei RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) erreicht; Unterschiede wurden dabei bereits zwei Tage nach Beginn der Behandlung mit RINVOQ 15 mg (Tag 3, p < 0,001) beobachtet.

Bei einem signifikant tieferen Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten trat während der ersten 16 Wochen Behandlung im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) ein Aufflammen der Erkrankung auf, definiert als klinisch bedeutungsvolle Verschlechterung der Krankheit (Anstieg des EASI um ≥6,6).

Abbildung 3 und Abbildung 4 zeigen den Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen erreicht haben bzw. den Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS bis zu Woche 16.

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse der RINVOQ-Monotherapie-Studien nach Woche 16

Studie

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Behandlungsgruppe

PBO

UPA

15 mg

PBO

UPA

15 mg

Anzahl der randomisierten Teilnehmer

281

281

278

276

% Responder

vIGA-AD 0/1a,b

8,4%

48,1%f

4,7%

38,8%f

EASI 75a

16,3%

69,6%f

13,3%

60,1%f

EASI 90 a

8,1%

53,1%f

5,4%

42,4%f

EASI 100 a

1,8 %

16,7%f

0,7%

14,1%f

Worst Pruritus NRSc

(≥4-Punkte-Verbesserung)

11,8%

N=272

52,2%f

N=274

9,1%

N=274

41,9%f

N=270

Worst Pruritus NRS 0 oder 1d

5,5%

N=275

36,6%g

N=279

4,3%

N=277

26,9%g

N=275

Mittlere prozentuale Änderung (SE)e

EASI

-40,7% (2,28)

-80,2%f (1,91)

-34,5% (2,59)

-74,1%f (2,20)

SCORAD

-32,7% (2,33)

-65,7%f (1,78)

-28,4% (2,50)

-57,9%f (2,01)

Worst Pruritus NRS

-26,1% (5,41)

-62,8%f (4,49)

-17,0% (2,73)

-51,2%f (2,34)

Abkürzungen: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

a Basierend auf der Anzahl randomisierter Patienten

b Responder wurde als Patient mit vIGA-AD 0 oder 1 («klar» oder «fast klar») mit einer Verringerung um ≥2 Punkte auf einer Ordnungsskala von 0 bis 4 definiert

c N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei ≥4 ist

d N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei > 1 ist

e % Veränderung = mittlere prozentuale Veränderung der «least squares» gegenüber dem Ausgangswert

f für multiples Testen kontrollierter p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

g nominal p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

 

Abbildung 3: Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen in den Monotherapie-Studien erreicht haben

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Bild 5

Bild 7

 

Abbildung 4: Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS in den Monotherapie-Studien

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Bild 9

Bild 11

 

Das Behandlungsansprechen in Subgruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva) waren in beiden Studien mit den Ergebnissen in der allgemeinen Studienpopulation konsistent.

Bei beiden Studien wurden die Ergebnisse nach Woche 16 bis Woche 52 bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten weiterhin beobachtet.

Studie zu begleitend verabreichten TCS (AD UP)

In der AD UP-Studie erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ 15 mg plus TCS behandelten Patienten nach Woche 16 ein vIGA-AD-Ansprechen mit 0 oder 1 und ein EASI-75-Ansprechen im Vergleich zu Placebo plus TCS (Tabelle 16). Es wurde im Vergleich zu Placebo plus TCS eine schnelle Verbesserung des Hautbildes (gemäss EASI 75 nach Woche 2) erreicht (p < 0,001). Zusätzlich wurde im Vergleich zu Placebo plus TCS nach Woche 4 eine höhere EASI-90-Ansprechrate erreicht (p < 0,001).

Bei einem signifikant höheren Anteil an mit RINVOQ 15 mg plus TCS behandelten Patienten wurde nach Woche 16 eine klinisch bedeutungsvolle Verbesserung des Juckreizes (als ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS definiert) im Vergleich zu Placebo erreicht. Es wurde im Vergleich zu Placebo eine schnelle Verbesserung des Juckreizes (als eine ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS bereits nach Woche 1 definiert) erreicht (p < 0,001).

Abbildung 5 und Abbildung 6 zeigen den Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen erreicht haben bzw. den Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS bis zu Woche 16.

Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse von RINVOQ mit begleitenden TCS nach Woche 16

Behandlungsgruppe

Placebo + TCS

UPA 15 mg + TCS

Anzahl der randomisierten Teilnehmer

304

300

% Responder

vIGA-AD 0/1a,b

10,9%

39,6%f

EASI 75a

26,4%

64,6%f

EASI 90a

13,2%

42,8%f

EASI 100a

1,3%

12,0% g

Worst Pruritus NRSc

(≥4-Punkte-Verbesserung)

15,0%

N=294

51,7%f

N=288

Worst Pruritus NRS 0 oder 1d

7,3%

N=300

33,1%g

N=296

Mittlere prozentuale Änderung (SE)e

EASI

-45,9% (2,16)

-78,0%f (1,98)

SCORAD

-33,6% (1,90)

-61,2%g (1,70)

Worst Pruritus NRS

-25,1% (3,35)

-58,1%f (3,11)

Abkürzungen: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

a Basierend auf der Anzahl randomisierter Patienten

b Responder wurde als Patient mit vIGA-AD 0 oder 1 («klar» oder «fast klar») mit einer Verringerung um ≥2 Punkte auf einer Ordnungsskala von 0 bis 4 definiert

c N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei ≥4 ist

d N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei > 1 ist

e % Veränderung = mittlere prozentuale Veränderung der least squares gegenüber dem Ausgangswert

f für multiples Testen kontrolliert p < 0,001 Upadacitinib + TCS im Vergleich zu Placebo + TCS

g nominal p < 0,001 Upadacitinib + TCS im Vergleich zu Placebo + TCS

 

Abbildung 5: Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen in der AD UP-Studie erreicht haben

Bild 13

Abbildung 6: Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS in der AD UP-Studie

Bild 15

Die Behandlungswirkungen in Subgruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva) waren in der AD UP-Studie mit den Ergebnissen in der allgemeinen Studienpopulation konsistent.

Patienten, die mit RINVOQ 15 mg behandelt wurden, hatten signifikant mehr Tage ohne TCS-Anwendung bei einem gleichzeitigen EASI-75-Ansprechen (Mittelwert: 33,5 Tage) über einen Zeitraum von 16 Wochen im Vergleich zur Placebogruppe (Mittelwert: 7,9 Tage).

Die Ergebnisse nach Woche 16 wurden bis Woche 52 bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten weiterhin beobachtet.

Lebensqualität / von Patienten berichtete Ergebnisse

In den MEASURE UP-Studien berichtete ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Linderungen der AD-Symptome und Verringerungen der AD-Auswirkung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität im Vergleich zu Placebo (Tabelle 17). Ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ behandelten Patienten erreichten nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Verringerungen des Schweregrads der AD-Symptome gemäss ADerm SS TSS-7 und ADerm SS Hautschmerzen im Vergleich zu Placebo. Ein höherer Anteil der mit RINVOQ behandelten Patienten erreichte nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Verringerungen der von Patienten berichteten Auswirkungen von AD auf den Schlaf, tägliche Aktivitäten und den Gemütszustand gemäss ADerm IS-Domänen-Scores im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo erreichte in gleicher Weise ein höherer Anteil der mit RINVOQ behandelten Patienten nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Verbesserungen der AD-Symptomhäufigkeit und gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäss POEM und DLQI.

Symptome von Angst und Depressionen gemäss HADS-Score waren signifikant verringert; bei Patienten mit Ausgangswerten auf der HADS-Angst- oder HADS-Depressionssubskala ≥8 (Cut-off-Wert für Angstzustände oder Depressionen) erreichte ein höherer Anteil der Patienten in der mit RINVOQ 15 mg nach Woche 16 HADS-Angst- und HADS-Depressions-Scores < 8 im Vergleich zu Placebo (Tabelle 17).

Tabelle 17: Von Patienten berichtete Ergebnisse der RINVOQ-Monotherapie-Studien nach Woche 16

Studie

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Behandlungsgruppe

PBO

UPA

15 mg

PBO

UPA

15 mg

Anzahl der randomisierten Teilnehmer

281

281

278

276

% Responder

ADerm-SS TSS-7

(≥28-Punkte-Verbesserung)a,b

15,0%

N=226

53,6%h

N=233

12,7%

N=244

53,0%h

N=230

ADerm-SS Hautschmerzen

(≥4-Punkte-Verbesserung)a

15,0%

N=233

53,6% h

N=237

13,4%

N=247

49,4%h

N=237

ADerm-IS Schlaf

(≥12-Punkte-Verbesserung)a,c

13,2%

N=220

55,0%h

N=218

12,4%

N=233

50,2%h

N=219

ADerm-IS Tägliche Aktivitäten

(≥14-Punkte-Verbesserung) a,d

20,3%

N=197

65,0%h

N=203

18,9%

N=227

57,0%h

N=207

ADerm-IS Gemütszustand

(≥11-Punkte-Verbesserung)a,d

19,8%

N=212

62,6%h

N=227

16,7%

N=234

57,0%h

N=228

DLQI

(DLQI 0/1)f

4,4%

N=252

30,3%h

N=258

4,7%

N=257

23,8%h

N=252

DLQI

(≥4-Punkte-Verbesserung)a

29,0%

N=250

75,4%h

N=254

28,4%

N=250

71,7%h

N=251

POEM

(≥4-Punkte-Verbesserung)a

22,8%

N=276

75,0%h

N=278

28,7%

N=268

70,9%h

N=268

HADS

(HADS-A < 8 und HADS-D < 8)g

14,3%

N=126

45,5%h

N=145

11,4%

N=140

46,0%h

N=137

Abkürzungen: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

Die festgelegten Grenzwerte entsprechen dem geringsten klinisch relevanten Unterschied (MCID) und wurden zur Bestimmung des Ansprechens verwendet.

a N = Anzahl der Patienten, deren Ausgangswert grösser oder gleich MCID ist.

b ADerm-SS TSS-7 bewertet das Jucken beim Schlafen und im Wachzustand, Hautschmerzen, Hautrisse, durch Hautrisse verursachten Schmerz, trockene Haut und Hautschuppung aufgrund von AD.

c ADerm-IS Schlaf bewertet die Schwierigkeit beim Einschlafen, Auswirkung auf den Schlaf und das Aufwachen in der Nacht aufgrund von AD.

d ADerm-IS Tägliche Aktivitäten bewertet die Auswirkung von AD auf Haushalts- Aktivitäten, körperliche Aktivitäten, soziale Aktivitäten und die Konzentration.

e ADerm-IS Gemütszustand bewertet das Selbstbewusstsein, emotionalen Stress und Traurigkeit aufgrund von AD.

f N ist die Anzahl der Patienten, deren Ausgangs-DLQI-Score > 1 beträgt.

g N ist die Anzahl der Patienten, deren Ausgangs-HADS-A- oder HADS-D-Score ≥8 beträgt.

h für multiples Testen kontrolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

 

Pharmakokinetik

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen wurden Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nach mehrfacher Verabreichung einmal täglich zu einer minimalen Akkumulation kam.

Absorption

Nach oraler Verabreichung der Upadacitinib Retard Formulierung wird Upadacitinib mit einer median Tmax von 2 bis 4 Stunden absorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Upadacitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Upadacitinib Exposition (AUCinf wurde um 29 % erhöht und Cmax um 39 %). In klinischen Studien wurde RINVOQ unabhängig von Mahlzeiten verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Upadacitinib ist zu 52 % an Plasma Proteine gebunden. Das Blut-zu-Plasma Verhältnis von Upadacitinib ist 1,0. Dies zeigt, dass der Wirkstoff sich gleichmässig zwischen Plasma und Blutzellkomponenten verteilt.

Metabolismus

Upadacitinib wird durch CYP3A4 metabolisiert mit möglicher geringfügiger Beteiligung von CYP2D6. Die pharmakologische Aktivität von Upadacitinib wird dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. In einer Studie mit radioaktiven Markern in Menschen wurde 79 % der Gesamtradioaktivität im Plasma Upadacitinib zugeschrieben während 13 % bzw. 7,1 % den zwei entdeckten Hauptmetaboliten (Produkte der Monooxidation gefolgt von Glukuronidierung oder Produkte der Monooxidation gefolgt von einer Ringöffnung) zugeschrieben wurde. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metabolite identifiziert.

Elimination

Nach einer einzelnen Verabreichung von 14C-markierter Upadacitinib sofort freisetzender Lösung, wurde Upadacitinib hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff im Urin (24 %) und im Fäzes (38 %) eliminiert. Ungefähr 34 % der Upadacitinib Dosis wurde als Metaboliten eliminiert. Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit lag zwischen 9 bis 14 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die AUC von Upadacitinib war bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A) und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um 28 % bzw. 24 % höher. Die Cmax von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung unverändert und bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 43 % höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Leichte oder mittelschwere Niereninsuffizienz hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Wirkung von Upadacitinib. Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60 bis 89 ml/min/1.73 m2) um 18 %, mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 ml/min/1.73 m2) um 33 % und mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) um 44 % höher. Die Cmax von Upadacitinib war bei Probanden mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Upadacitinib wurde bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1.73 m2) oder bei Probanden unter Dialyse nicht untersucht.

Andere intrinsische Faktoren

Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch bedeutungsvolle Auswirkung auf die Exposition mit Upadacitinib.

Die Upadacitinib-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis und atopischer Dermatitis gleichbleibend.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien bei Tieren wurden bei Ratten und Hunden in klinisch relevanten Dosen ein Rückgang zirkulierender Lymphozyten und eine verminderte Zellularität von Lymphgewebe sowie eine Suppression der Erythropoese beobachtet. Sekundäre Effekte im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen, wie Demodikose (Räude) bei Hunden, wurden bei Expositionen verzeichnet, die etwa zweimal höher als die erwartete Exposition (AUC) nach Verabreichung einer klinischen Dosis von 15 mg waren, sowie bei ähnlichen Expositionen zur erwarteten Exposition bei der Dosis von 30 mg (in der Schweiz nicht zugelassen).

Mutagenität

Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse der in vitro und in vivo Tests für Genmutationen und Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.

Karzinogenität

Bei Expositionsspiegeln, die etwa 4- und 10-mal höher als die klinische Dosis von 15 mg (auf AUC-Basis bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Ratten von 15 bzw. 20 mg/kg/Tag) und 2- und 5-mal höher als die Dosis von 30 mg (in der Schweiz nicht zugelassen) waren, war Upadacitinib nicht karzinogen. Dieses Ergebnis basiert auf einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie bei Sprague-Dawley-Ratten. Upadacitinib war in einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie bei transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.

Reproduktionstoxizität

Upadacitinib ist teratogen in Ratten und Kaninchen, wenn es in Expositionen angewendet wird, die dem 1,6-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 15-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 15 mg und dem 0,8-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 7,6-Fachen (bei Kaninchen) der Dosis von 30 mg (in der Schweiz nicht zugelassen) entsprechen (auf Basis der AUC bei oralen Dosen der Muttertiere von 4 bzw. 25 mg/kg/Tag). Bei Ratten umfassten die Wirkungen eine Zunahme von zwei bestimmten skelettalen Fehlbildungen (deformierter Oberarmknochen und gebogenes Schulterblatt) und von gebogenen Knochen der vorderen und hinteren Gliedmassen. Entwicklungsbezogene Wirkungen bei Kaninchen umfassten eine Zunahme der Postimplantationsverluste, eine erhöhte Frühresorption und Resorption insgesamt, ein geringeres Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen des Herzens. In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten zeigte Upadacitinib keinen maternalen Effekt, keinen Einfluss auf die Geburt, Laktation oder auf die maternale Verhaltensweise. Es war auch kein Einfluss beim Nachwuchs sichtbar.

Upadacitinib hatte in einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung nach Verabreichung von bis zu 50 mg/kg/Tag an männliche Ratten und nach Verabreichung von bis zu 75 mg/kg/Tag an weibliche Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten. Dosisabhängige Anstiege der fötalen Resorption im Zusammenhang mit Postimplantationsverlusten bei 25 und 75 mg/kg/Tag in dieser Studie wurden auf die entwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib bei Ratten zurückgeführt.

Nach Verabreichung von Upadacitinib an laktierende Ratten entsprach die Konzentration von Upadacitinib in der Milch im Zeitverlauf in der Regel jener im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma etwa um ein 30-faches höher war. Bei etwa 97 % des Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um die Muttersubstanz.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Im Originalblister aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67257 (Swissmedic)

Packungen

RINVOQ 15 mg: Blisterpackung mit 28 Retardtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stand der Information

Juli 2022