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Sonstige Hinweise, Stand der Information

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

ULTOMIRIS 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ULTOMIRIS 300 mg/3 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ULTOMIRIS 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ravulizumab, aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt.

Hilfsstoffe

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat

Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml: L-Arginin

Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml: Saccharose

Ultomiris 300 mg/30 ml: 115 mg Natriumchlorid pro 30 ml Durchstechflasche

Ultomiris 300 mg/3 ml: 4,6 mg Natriumchlorid pro 3 ml Durchstechflasche

Ultomiris 1100 mg/11 ml: 16,8 mg Natriumchlorid pro 11 ml Durchstechflasche

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 30 ml

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ultomiris 300 mg/30 ml:

Klare bis durchscheinende Lösung, leicht weissliche Farbe, pH-Wert 7,0.

Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Ravulizumab (10 mg/ml) und 115 mg Natrium.

Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.

Ultomiris 300 mg/3 ml:

Durchscheinende, klare bis gelbliche Lösung, pH-Wert 7,4.

Eine Durchstechflasche mit 3 ml enthält 300 mg Ravulizumab (100 mg/ml) und 4,6 mg Natrium.

Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.

Ultomiris 1100 mg/11 ml:

Durchscheinende, klare bis gelbliche Lösung, pH-Wert 7,4.

Eine Durchstechflasche mit 11 ml enthält 1100 mg Ravulizumab (100 mg/ml) und 16,8 mg Natrium.

Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH):

- bei Patienten mit Hämolyse zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität,

- bei Patienten, die klinisch stabil sind, nachdem sie mindestens während der vergangenen 6 Monate mit Eculizumab behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ultomiris wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS), die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt wurden (Behandlungs-naive Patienten bezüglich Komplementinhibitoren) oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten haben und nachweislich auf Eculizumab ansprachen.

Dosierung/Anwendung

Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene Patienten mit PNH und aHUS

Das empfohlene Dosierungsschema besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt. Bei erwachsenen Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren) müssen die Erhaltungsdosen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis. Das Dosierungsschema darf in Einzelfällen um ± 7 Tage vom planmässigen Infusionstag abweichen (ausser bei der ersten Erhaltungsdosis von Ravulizumab), die darauf folgende Dosis sollte jedoch gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.

Bei Patienten, die von Eculizumab auf Ravulizumab umgestellt werden, sollte die Initialdosis 2 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion verabreicht werden, anschliessend wird alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis verabreicht, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1:  Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ravulizumab

Körpergewicht (kg)

Initialdosis (mg)

Erhaltungsdosis (mg)*

Dosierungsintervall

≥ 40 bis < 60

2400

3000

Alle 8 Wochen

≥ 60 bis < 100

2700

3300

Alle 8 Wochen

≥ 100

3000

3600

Alle 8 Wochen

*Die Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.

Ravulizumab wurde nicht bei Patienten mit PNH und einem Körpergewicht unter 40 kg untersucht.

Es liegen keine Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Ravulizumab und einer PE/PI (Plasmapherese oder Plasmaaustausch, oder Infusion von gefrorenem Frischplasma) vor. Die Anwendung einer PE/PI könnte die Ravulizumab-Serumspiegel reduzieren.

PNH ist eine chronische Erkrankung. Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Ravulizumab über die gesamte Lebensdauer des Patienten fortzusetzen, sofern das Absetzen von Ravulizumab nicht klinisch angezeigt ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danach muss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen nach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder gemäß der klinischen Indikation) ein höheres Risiko für ein TMA-Rezidiv besteht, kann eine Langzeitbehandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab wurden bei Patienten mit einer Leberfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht; allerdings legen pharmakokinetische Daten nahe, dass bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten mit PNH und aHUS im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Die Erfahrungen mit Ravulizumab in dieser Patientenpopulation sind jedoch noch begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS)

Kinder und Jugendliche mit aHUS und einem Körpergewicht ≥ 40 kg werden gemäß den Dosierungsempfehlungen für Erwachsene behandelt. Die nach dem Körpergewicht bemessenen Dosen und Dosierungsintervalle für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 10 kg bis < 40 kg sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2:  Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 40 kg

Körpergewicht (kg)

Initialdosis

(mg)

Erhaltungsdosis

(mg)*

Dosierungsintervall

≥ 10 bis < 20

600

600

Alle 4 Wochen

≥ 20 bis < 30

900

2.100

Alle 8 Wochen

≥ 30 bis < 40

1200

2.700

Alle 8 Wochen

*Die Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.

Die Daten zur Unterstützung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg sind begrenzt. Die aktuell vorliegenden Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben, aber es können keine Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg gegeben werden.

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Kindern mit PNH im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Infusion.

Dieses Arzneimittel muss durch einen 0,2-µm-Filter verabreicht werden und ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion zu verabreichen.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit Ultomiris 300 mg/3 ml oder 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemischt werden.

Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ultomiris Konzentrat mit 100 mg/ml (Durchstechflaschen zu 3 ml und 11 ml) muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden.

Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in 3 ml- und 11 ml-Durchstechflaschen (100 mg/ml) muss verdünnt werden, bevor es als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 25 bis 75 Minuten (0,4 bis 1,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben wird; siehe Tabelle 3 unten.

Tabelle 3:  Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Körpergewicht
(kg)a

Initialdosis (mg)

Mindestdauer der Infusion

Minuten (Stunden)

Erhaltungs-dosis (mg)

Mindestdauer der Infusion

Minuten (Stunden)

≥ 10 bis < 20

600

45 (0,8)

600

45 (0,8)

≥ 20 bis < 30

900

35 (0,6)

2100

75 (1,3)

≥ 30 bis < 40

1200

31 (0,5)

2700

65 (1,1)

≥ 40 bis < 60

2400

45 (0,8)

3000

55 (0,9)

≥ 60 bis < 100

2700

35 (0,6)

3300

40 (0,7)

≥ 100

3000

25 (0,4)

3600

30 (0,5)

a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ultomiris Konzentrat mit 10 mg/ml (Durchstechflasche zu 30 ml) muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden.

Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in 30 ml-Durchstechflaschen (10 mg/ml) muss verdünnt werden, bevor es als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 77 bis 194 Minuten (1,3 bis 3,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben wird (siehe Tabelle 4 unten).

Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Körpergewicht a (kg)

Initialdosis (mg)

Mindestdauer der Infusion

Minuten (Stunden)

Erhaltungsdosis (mg)

Mindestdauer der Infusion

Minuten (Stunden)

 10 bis < 20

600

113 (1,9)

600

113 (1,9)

 20 bis < 30

900

86 (1,5)

2100

194 (3,3)

 30 bis < 40

1.200

77 (1,3)

2700

167 (2,8)

≥ 40 bis < 60

2400

114 (1,9)

3000

140 (2,4)

≥ 60 bis < 100

2700

102 (1,7)

3300

120 (2,0)

≥ 100

3000

108 (1,8)

3600

132 (2,2)

a  Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.

- Patienten mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis bei Behandlungsbeginn (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

- Patienten ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zu zwei Wochen nach der Impfung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwere Meningokokkeninfektion

Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Ravulizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion/-Sepsis (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ravulizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden. Patienten, bei denen eine Meningokokkenimpfung zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab weniger als 2 Wochen zurückliegt, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und B empfohlen. Die Patienten müssen gemäss den offiziellen Impfempfehlungen geimpft oder nachgeimpft werden. Wird der Patient von einer Eculizumab-Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, dass gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht.

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Bei Patienten, die mit Ravulizumab behandelt wurden, wurde über schwere Meningokokkeninfektionen/-Sepsen berichtet. Bei Patienten, die mit anderen terminalen Komplementinhibitoren behandelt wurden, wurde über schwere oder tödliche Meningokokkeninfektionen/-Sepsen berichtet. Alle Patienten sollten auf Frühzeichen von Meningokokkeninfektion und -Sepsis überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome informiert werden und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung begeben. Ärzte sollten den Patienten die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.

Immunisierung

Vor dem Beginn der Therapie mit Ravulizumab wird empfohlen, dass Patienten mit PNH und aHUS mit Impfungen entsprechend den aktuellen Impfrichtlinien beginnen.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptome ihrer Grunderkrankung, wie z. B. Hämolyse, verstärken. Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.

Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokkeninfektionen geimpft werden, wobei die nationalen Impfempfehlungen für jede Altersgruppe streng eingehalten werden müssen.

Sonstige systemische Infektionen

Die Therapie mit Ravulizumab sollte bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Ravulizumab hemmt die terminale Komplementaktivierung, daher kann es bei den Patienten zu einer erhöhten Anfälligkeit für durch Neisseria-Spezies und bekapselte Bakterien verursachte Infektionen kommen. Es wurden schwerwiegende Infektionen durch Neisseria-Spezies (ausser Neisseria meningitidis) beobachtet, einschliesslich disseminierte Gonokokken-Infektionen.

Die Patienten sollen über mögliche schwere Infektionen und deren Anzeichen und Symptome informiert werden. Ärzte sollten Patienten in Hinblick auf die Prävention von Gonorrhö beraten.

Infusionsreaktionen

Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu Infusionsreaktionen führen. In klinischen Prüfungen bei PNH und aHUS kam es bei Patienten (4 von 296 PNH-Patienten und 4 von 89 aHUS-Patienten) zu leicht ausgeprägten und vorübergehenden Infusionsreaktionen (z. B. Schmerzen im unteren Rückenbereich, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion) und Dysgeusie (Geschmacksstörung)). Bei Fällen von Infusionsreaktionen und Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung sollte die Ravulizumab-Infusion unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Behandlungsabbruch bei PNH

Wenn die Behandlung mit Ravulizumab bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse engmaschig überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an erhöhten LDH (Lactat-Dehydrogenase)-Werten in Verbindung mit Folgendem erkennbar: plötzliche Verkleinerung des PNH-Klons oder plötzliche Abnahme des Hämoglobins oder erneutes Auftreten von Symptomen wie Fatigue, Hämoglobinurie, abdomineller Schmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), einem schwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung. Patienten, bei denen die Therapie mit Ravulizumab abgesetzt wird, sollten mindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkannt werden können. Wenn nach Absetzen Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten, einschliesslich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betracht gezogen werden.

Behandlungsabbruch bei aHUS

Es liegen keine spezifischen Daten zum Absetzen von Ravulizumab vor. In einer prospektiven Langzeit-Beobachtungsstudie führte das Absetzen der Behandlung mit dem Komplement-C5-Inhibitor (Eculizumab) zu einer 13,5-fach höheren Rate von TMA-Rezidiven und es bestand eine Tendenz zur Abnahme der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung fortsetzten.

Wenn Patienten die Behandlung mit Ravulizumab absetzen müssen, sollten sie fortlaufend engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer TMA überwacht werden. Es ist jedoch möglich, dass eine Überwachung nicht ausreicht, um schwere TMA-Komplikationen vorherzusagen oder ihnen vorzubeugen.

Komplikationen durch eine TMA nach dem Absetzen der Behandlung lassen sich anhand einer der folgenden Beobachtungen identifizieren:

(i) Mindestens zwei der folgenden Laborbefunde liegen gleichzeitig vor: eine Abnahme der Thrombozytenzahl um mindestens 25 % im Vergleich zu entweder der Ausgangs- oder höchsten Thrombozytenzahl während der Ravulizumab-Behandlung; Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung; oder Anstieg des Serum-LDH um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung (die Ergebnisse sollten durch eine zweite Messung bestätigt werden) oder

(ii) eines der folgenden Symptome einer TMA: Veränderung des mentalen Zustandes oder Krampfanfälle oder andere extrarenale Manifestationen einer TMA, einschließlich kardiovaskuläre Anomalien, Perikarditis, gastrointestinale Symptome/Diarrhoe oder Thrombose.

Wenn nach dem Absetzen von Ravulizumab Komplikationen durch eine TMA auftreten, ist eine Wiederaufnahme der Ravulizumab-Behandlung mit der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Initial- und Erhaltungsdosis in Erwägung zu ziehen.

Patienten mit Hämolytisch-Urämischem Syndrom im Zusammenhang mit E. coli Shiga-Toxin (STEC-HUS)

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Ultomiris bei Patienten mit STEC-HUS.

Natriumgehalt

Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält die Höchstdosis dieses Arzneimittels 0,18 g Natrium pro 72 ml, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine chronische Behandlung mit intravenösem humanem Immunglobulin (IVIg) kann den Recycling-Mechanismus des endosomalen neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn) von monoklonalen Antikörpern, wie Ravulizumab, beeinträchtigen und dadurch die Ravulizumab-Konzentrationen im Serum verringern.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ravulizumab bei Schwangeren vor.

Es wurden keine nichtklinischen reproduktionstoxikologischen Studien mit Ravulizumab durchgeführt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurden reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführt, in denen die Auswirkung der C5-Blockade auf das Reproduktionssystem bewertet wurde. In diesen Studien wurden keine spezifischen Testprodukt-bezogenen Reproduktionstoxizitäten nachgewiesen. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Ravulizumab potentiell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Bei Schwangeren kann die Anwendung von Ravulizumab nach einer Nutzen-Risiko- Analyse in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ravulizumab in die Muttermilch übergeht. Bei an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführten nichtklinischen reproduktionstoxikologischen Studien wurden an Jungtieren keine unerwünschten Wirkungen festgestellt, die auf die Aufnahme von Milch von behandelten Muttertieren zurückzuführen wären.

Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Da viele Arzneimittel und Immunglobuline in die menschliche Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen das Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen besteht, sollte das Stillen während und bis 8 Monate nach der Behandlung mit Ravulizumab unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen nicht-klinischen Studien zur Fertilität mit Ravulizumab durchgeführt.

Bei an Mäusen mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls (BB5.1) durchgeführten nicht-klinischen reproduktionstoxikologischen Studien wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität der behandelten Weibchen bzw. Männchen festgestellt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ultomiris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (mit der Häufigkeitsangabe sehr häufig) sind Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Nasopharyngitis und Kopfschmerz. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei Patienten in klinischen Studien sind Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 5 sind die in klinischen Studien zu PNH und aHUS beobachteten Nebenwirkungen aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 5:  Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse

Sehr häufig*

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege (18.8%),

Nasopharyngitis (15.7%)

 

Meningokokkeninfektion*

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz (34.5%)

Schwindelgefühl

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe, Übelkeit

 

Abdomineller Schmerz,

Erbrechen,

Dyspepsie

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Ausschlag,

Pruritus

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Arthralgie,

Rückenschmerzen,

Myalgie,

Muskelspasmen

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber, Fatigue

grippeähnliche Erkrankung,

Asthenie

Schüttelfrost

* Meningokokkeninfektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT): Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Meningokokkeninfektion/-Sepsis

Die Impfung verringert das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten 3 von 261 PNH-Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen/-Sepsen; alle drei waren geimpft. Alle drei Patienten erholten sich während der weiteren Behandlung mit Ravulizumab. In klinischen Studien bei aHUS traten unter den 89 Patienten, die eine Behandlung mit Ravulizumab erhielten, keine Meningokokken-Infektionen auf. Beachten Sie den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über eine unverzügliche ärztliche Behandlung informiert werden.

Immunogenität

Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit PNH-Patienten (N = 261) und in Studien bei aHUS (N = 89) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,57 %) mit Bildung eines therapiebedingten Anti-Drug-Antikörpers berichtet. Diese Anti-Drug-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen mit Anzeichen eines aHUS (im Alter von 10 Monaten bis unter 18 Jahren), die an der Studie ALXN1210-aHUS-312 teilnahmen, schien das Sicherheitsprofil von Ravulizumab ähnlich zu sein wie das von erwachsenen Patienten mit Anzeichen eines aHUS. Die Sicherheitsprofile in den verschiedenen pädiatrischen Alters-Untergruppen scheinen vergleichbar zu sein. Die Sicherheitsdaten für Patienten unter 2 Jahren beschränken sich auf vier Patienten. Die häufigste bei pädiatrischen Patienten gemeldete Nebenwirkung war Fieber (32.3%).

Die Sicherheit von Ravulizumab bei Kindern mit PNH im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Bei Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt, muss die Infusion sofort unterbrochen werden und eine engmaschige Überwachung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA43

Wirkungsmechanismus

Ravulizumab ist ein monoklonaler IgG2/4K-Antikörper, der spezifisch an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in C5a (das proinflammatorische Anaphylatoxin) und C5b (die initiierende Untereinheit des terminalen Komplementkomplexes [C5b 9]) hemmt und die Bildung des C5b 9 verhindert. Ravulizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.

Pharmakodynamik

Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten als auch bei mit Eculizumab-vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine unmittelbare und vollständige Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS am Ende der ersten Infusion und während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet. Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH und aHUS waren bei Ravulizumab expositionsabhängig.

Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements.

Klinische Wirksamkeit

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Patienten mit PNH wurden in zwei offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien untersucht:

- einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren,

- einer Studie mit Patienten mit PNH, die klinisch stabil waren, nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren.

Ravulizumab wurde gemäss dem empfohlenen, in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierungsschema (4 Infusionen von Ravulizumab über 26 Wochen) angewendet, während Eculizumab gemäss dem zugelassenen Dosierungsschema von Eculizumab 600 mg wöchentlich in den ersten 4 Wochen und 900 mg alle 2 Wochen (15 Infusionen über 26 Wochen) verabreicht wurde.

Die Patienten wurden vor bzw. zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab bzw. Eculizumab gegen Meningokokkeninfektion geimpft oder erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit entsprechenden Antibiotika.

Zwischen der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe bestanden in keiner der beiden Phase-3-Studien nennenswerte Unterschiede bei den demografischen bzw. bei Studienbeginn vorliegenden Merkmalen. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in beiden Phase-3-Studien in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich.

Studie mit PNH-Patienten, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren

Die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 246 Patienten durchgeführt wurde, die vor Studieneintritt nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren. Geeignete Patienten für diese Studie mussten eine hohe Krankheitsaktivität, definiert als LDH-Wert ≥ 1,5 × ULN (Upper Limit of Normal/oberer Grenzwert) beim Screening sowie das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden PNH-bedingten Anzeichen oder Symptome innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufweisen: Fatigue, Hämoglobinurie, abdomineller Schmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl), ein zurückliegendes schwerwiegendes unerwünschtes vaskuläres Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung; oder eine zurückliegende PNH-bedingte Transfusion von Erythrozytenkonzentraten.

Mehr als 80 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt eine Transfusion erhalten. Die Mehrheit der Studienpopulation aus der Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten war zu Studienbeginn stark hämolytisch; 86,2 % der eingeschlossenen Patienten wiesen im Zusammenhang mit PNH einen erhöhten LDH-Wert ≥ 3 × ULN auf, was ein direktes Mass für die intravaskuläre Hämolyse darstellt.

Die Tabelle 6 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die in die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten aufgenommen wurden, bei Studienbeginn; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.

Tabelle 6:  Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 125)

Eculizumab
(N = 121)

Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose

Mittelwert (SD)

Median

Min.; Max.

37,9 (14,90)

 

34,0

15; 81

39,6 (16,65)

 

36,5

13; 82

Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie

Mittelwert (SD)

Median

Min.; Max.

44,8 (15,16)

 

43,0

18; 83

46,2 (16,24)

 

45,0

18; 86

Geschlecht (n, %)

männlich

weiblich

65 (52,0)

60 (48,0)

69 (57,0)

52 (43,0)

LDH-Werte vor der Behandlung

Mittelwert (SD)

1633,5 (778,75)

1578,3 (727,06)

Median

1513,5

1445,0

Anzahl Patienten mit Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten in den 12 Monaten vor der ersten Dosis

n (%)

103 (82,4)

100 (82,6)

Einheiten von in den 12 Monaten vor der ersten Dosis transfundierten Erythrozytenkonzentraten

Gesamtwert

925

861

Mittelwert (SD)

9,0 (7,74)

8,6 (7,90)

Median

6,0

6,0

Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse

Median

33,6

34,2

Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse

Median

93,8

92,4

Patienten mit PNH-bedingten Symptomen und Erkrankungena vor Studienbeginn

n (%)

121 (96,8)

120 (99,2)

Anämie

 

103 (82,4)

105 (86,8)

Hämaturie oder Hämoglobinurie

 

81 (64,8)

75 (62,0)

Aplastische Anämie

 

41 (32,8)

38 (31,4)

Niereninsuffizienz

 

19 (15,2)

11 (9,1)

Myelodysplastisches Syndrom

 

7 (5,6)

6 (5,0)

Schwangerschaftskomplikation

 

3 (2,4)

4 (3,3)

Sonstigeb

 

27 (21,6)

13 (10,7)

a Basierend auf Krankengeschichte.

b „Sonstige“ wie auf dem Prüfbogen angegeben beinhaltete Thrombozytopenie, chronische Nierenerkrankung und Panzytopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.

Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN; der ULN für LDH ist 246 U/l). Die wichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte von der Baseline, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.

Bei beiden koprimären Endpunkten, Vermeidung der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten gemäss den im Prüfplan spezifizierten Richtlinien und LDH-Normalisierung von Tag 29 bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 1).

Abbildung 1:  Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie  mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)

 

 

Ravulizumab
(N = 125)

Eculizumab
(N = 121)

Differenz (95 %-KI)

Transfusionsvermeidung (%)

73,6

66,1

6,8 (-4,7; 18,1)

 

 

 

 

LDH-Normalisierung

 

 

Odds Ratio (95 %-KI)

(Odds Ratio)

53,6

49,4

1,19 (0,80; 1,77)

 

 

 

 

 

 

 

Differenz (95 %-KI)

LDH-Veränderung gegenüber Baseline (%)

-76,8

-76,0

0,8 (-3,6; 5,2)

Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores

7,1

6,4

0,7 (-1,2; 2,6)

Durchbruchhämolyse (%)

4,0

10,7

6,7 (-0,2; 14,2)

Hämoglobin-Stabilisierung (%)

68,0

64,5

2,9 (-8,8; 14,6)

 

 

 

 

 

Zugunsten von Eculizumab

Zugunsten von Ravulizumab

 

 

 

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.

Hinweis: LDH Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

Studie mit PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt wurden

Die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 195 PNH-Patienten, die klinisch stabil waren (LDH ≤ 1,5 x ULN), nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, durchgeführt wurde.

Die Krankengeschichte in Bezug auf PNH war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich, und mehr als 87 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt keine Transfusion erhalten. Die mittlere Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse betrug 60,05 %, die mittlere Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse betrug 83,30 % und die mittlere Gesamt-PNH-Monozyten-Klongrösse betrug 85,86 %.

Die Tabelle 7 zeigt die Merkmale bei Studienbeginn der PNH-Patienten, die in die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten aufgenommen wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.

Tabelle 7:  Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 97)

Eculizumab
(N = 98)

Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose

Mittelwert (SD)

Median

Min., Max.

34,1 (14,41)

32,0

6, 73

36,8 (14,14)

35,0

11, 74

Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie

Mittelwert (SD)

Median

Min., Max.

46,6 (14,41)

45,0

18, 79

48,8 (13,97)

49,0

23, 77

Geschlecht (n, %)

männlich

weiblich

50 (51,5)

47 (48,5)

48 (49,0)

50 (51,0)

LDH-Werte vor der Behandlung

Mittelwert (SD)

228,0 (48,71)

235,2 (49,71)

Median

224,0

234,0

Anzahl Patienten mit Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten/Vollblut in den 12 Monaten vor der ersten Dosis

n (%)

13 (13,4)

12 (12,2)

Einheiten von in den 12 Monaten vor der ersten Dosis transfundiertem Erythrozytenkonzentrat/Vollblut

Gesamtwert

103

50

Mittelwert (SD)

7,9 (8,78)

4,2 (3,83)

Median

4,0

2,5

Patienten mit PNH-bedingten Symptomen und Erkrankungena vor Studienbeginn

n (%)

90 (92,8)

96 (98,0)

Anämie

 

64 (66,0)

67 (68,4)

Hämaturie oder Hämoglobinurie

 

47 (48,5)

48 (49,0)

Aplastische Anämie

 

34 (35,1)

39 (39,8)

Niereninsuffizienz

 

11 (11,3)

7 (7,1)

Myelodysplastisches Syndrom

 

3 (3,1)

6 (6,1)

Schwangerschaftskomplikation

 

4 (4,1)

9 (9,2)

Sonstigea

 

14 (14,4)

14 (14,3)

a Basierend auf Krankengeschichte.

b Die Kategorie „Sonstige“ umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.

Der primäre Endpunkt war Hämolyse, gemessen an der prozentualen Veränderung der LDH-Werte gegenüber Baseline. Die sekundären Endpunkte umfassten den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse, die Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), die Transfusionsvermeidung und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.

In Hinblick auf den primären Endpunkt, die prozentuale Veränderung der LDH-Konzentration von Baseline bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 2).

Abbildung 2:  Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie  bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)

 

 

Ravulizumab
(N=97)

Eculizumab
(N = 98)

Differenz (95 %-KI)

 

 

 

 

LDH-Veränderung gegenüber Baseline (%)

-0,8

8,4

9,2 (-0,4; 18,8)

 

 

 

 

Durchbruchhämolyse (%)

0

5,1

5,1 (-8,9; 19,0)

Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores

2,0

0,5

1,5 (-0,2; 3,2)

 

 

 

 

Transfusionsvermeidung (%)

87,6

82,7

5,5 (-4,3; 15,7)

Hämoglobin-Stabilisierung (%)

76,3

75,5

1,4 (-10,4; 13,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zugunsten von Eculizumab

Zugunsten von Ravulizumab

 

 

 

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.

Hinweis: LDH =  Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.

Atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS)

Studie an erwachsenen Patienten mit aHUS

Die Studie an Erwachsenen war eine multizentrische, einarmige klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit dokumentiertem aHUS, die vor dem Eintritt in diese Studie noch keine Behandlung mit einem Komplement-Inhibitor erhalten hatten und Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) aufwiesen. Die Studie bestand aus einem 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung und die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.

Es wurden insgesamt 58 Patienten mit dokumentiertem aHUS aufgenommen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit TMA infolge thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP) bzw. hämolytisch-urämischem Syndrom in Zusammenhang mit dem Shiga-Toxin von Escherichia coli (STEC HUS) vorstellig wurden. Zwei Patienten wurden aufgrund der bestätigten Diagnose eines STEC HUS aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 93 % der Patienten extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Anzeichen oder Symptome eines aHUS.

Tabelle 8 zeigt die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale von 56 erwachsenen Patienten, die in Studie ALXN1210-aHUS-311 aufgenommen wurden und das vollständige Analyseset bildeten.

Tabelle 8:  Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 56)

Alter bei Erstinfusion (Jahre)

 

Mittel (SD)

Min., Max.

42,2 (14,98)

19,5; 76,6

Geschlecht

 Männlich

 

n (%)

 

19 (33,9)

Ethnie a

 Asiatisch

 Weißhäutig

 Sonstige

n (%)

 

15 (26,8)

29 (51,8)

12 (21,4)

Transplantation in der Vorgeschichte

n (%)

8 (14,3)

Thrombozyten (109/l) im Blut

 

n

Median (Min., Max.)

56

95,25 (18; 473)

Hämoglobin (g/l) im Blut

 

n

Median (Min., Max.)

56

85,00 (60,5; 140)

LDH (U/l) im Serum

 

n

Median (Min., Max.)

56

508,00 (229,5; 3249)

eGFR (ml/min/1,73 m2)

 

n (%)

Median (Min., Max.)

55

10,00 (4; 80)

Dialyse-Patienten

N (%)

29 (51,8)

Patientinnen post partum

N (%)

8 (14,3)

Hinweis: Die Prozentangaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten.

Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.

Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl  150 x 109/l und LDH  246 U/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um  25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 30 der 56 Patienten (53,6 %) während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung beobachtet, wie es in Tabelle 9 gezeigt ist.

Tabelle 9:  Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210-aHUS-311)

 

Summe

Responder

n

Anteil (95 %-KI)a

Vollständiges Ansprechen der TMA

56

30

0,536 (0,396; 0,675)

Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA

 

 

 

Normalisierung der Thrombozytenzahl

56

47

0,839 (0,734; 0,944)

Normalisierung der LDH

56

43

0,768 (0,648; 0,887)

25 %ige Verbesserung des Serumkreatinins gegenüber dem Ausgangswert

56

33

0,589 (0,452; 0,727)

Normalisierung der Blutwerte

56

41

0,732 (0,607; 0,857)

a Die 95 %-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.

Vier weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26-chigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 169, 302, 401 und 407 festgestellt). Somit zeigten insgesamt 34 von 56 Patienten ein vollständiges Ansprechen der TMA (60,7 %; 95 %-KI: 47,0 %, 74,4 %). Die Zahl des Ansprechens einzelner Komponenten erhöhte sich auf 48 Patienten (85,7 %; 95 %-KI: 75,7 %, 95,8 %) bei der Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 47 Patienten (83,9 %; 95 %-KI: 73,4 %, 94,4%) bei der Normalisierung der LDH und auf 35 Patienten (62,5 %; 95 %-KI: 48,9 %, 76,1 %) bei der Besserung der Nierenfunktion.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde innerhalb eines medianen Zeitraums von 86 Tagen (7 bis 169 Tage) erzielt. Eine Zunahme der durchschnittlichen Thrombozytenzahl wurde bald nach Behandlungsbeginn mit Ravulizumab beobachtet, wobei ein Anstieg von 118,52 × 109/l zu Studienbeginn auf 240,34 × 109/l an Tag 8 festgestellt wurde. Der Wert blieb bei allen anschließenden Besuchsterminen während des Zeitraums für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 227 × 109/l. Ebenso sank der mittlere LDH-Wert während der ersten 2 Behandlungsmonate gegenüber dem Ausgangswert und blieb für die Dauer des Erstbeurteilungszeitraums (26 Wochen) erhalten.

Von den Patienten, die mit einer chronischen Nierenerkrankung in Stadium 5 vorstellig wurden, zeigten 67,6 % (23/34) eine Besserung der chronischen Nierenerkrankung um 1 oder mehrere Stadien. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung besserte sich weiterhin bei vielen Patienten (19/30), nachdem während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung ein vollständiges Ansprechen der TMA erreicht wurde. Von den 29 dialysepflichtigen Patienten bei Eintritt in die Studie konnten 17 die Dialysebehandlung bis zum Ende des verfügbaren Nachbeobachtungszeitraums absetzen, während 6 von 27 Patienten, die zu Studienbeginn keine Dialysebehandlung erhielten, bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung eine Dialysebehandlung bekamen. Tabelle 10 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210-aHUS-311 zusammen.

Tabelle 10:  Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für Studie ALXN1210-aHUS-311

Parameter

Studie ALXN1210-aHUS-311

(N = 56)

Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183

Thrombozyten (109/L) im Blut

Mittelwert (SD)

Median

LDH (U/l) im Serum

Mittelwert (SD)

Median

Beobachteter Wert (n = 48)

 

 

237,96 (73,528)

232,00

 

194,46 (58,099)

176,50

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 48)

 

114,79 (105,568)

125,00

 

-519,83 (572,467)

-310,75

Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber dem Ausgangswert mit einem bestätigenden Ergebnis bis zum Ende des Zeitraums für die Erstbeurteilung

m/n

Anteil (95 %-KI)**

 

 

 

 

40/56

0,714 (0,587; 0,842)

Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem Ausgangswert, Tag 183

Verbesserunga

m/n

Anteil (95 %-KI)*

Verschlechterungb

m/n

Anteil (95 %-KI)*

 

 

 

32/47

0,681 (0,529; 0,809)

 

2/13

0,154 (0,019; 0,454)

eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183

 

Mittelwert (SD)

Median

Beobachteter Wert (n = 48)

 

51,83 (39,162)

40,00

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 47)

34,80 (35,454)

29,00

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. aSchließt Patienten mit CKD- Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. bSchließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.

Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate;; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Ultomiris wurde nicht bei pädiatrischen Patienten mit PNH untersucht.

Swissmedic, die Schweizer Zulassungsbehörde für Arzneimittel, hat für Ultomiris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS)

Die Anwendung von Ultomiris bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung eines aHUS wird durch die Ergebnisse einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen untermauert (insgesamt 31 Patienten mit dokumentiertem aHUS wurden aufgenommen. 28 Patienten im Alter von 10 Monaten bis 17 Jahren wurden in das vollständige Analyseset eingeschlossen).

Studie an pädiatrischen Patienten mit aHUS

Bei dieser pädiatrischen Studie handelt es sich um eine 26-wöchige, fortlaufende, multizentrische, einarmige Phase-3-Studie an Kindern und Jugendlichen.

Insgesamt wurden 21 Patienten ohne Eculizumab-Vorbehandlung mit der dokumentierten Diagnose eines aHUS und Anhaltspunkten für eine TMA in die Studie aufgenommen; davon wurden 18 in das vollständige Analyseset eingeschlossen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit einer TMA aufgrund von TTP und STEC-HUS vorstellig wurden. Zwei Patienten erhielten eine Einzeldosis und ein Patient erhielt 2 Dosen; die Patienten brachen die Behandlung aber dann ab und wurden aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen, weil das aHUS nicht bestätigt war. Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn betrug insgesamt 22,2 kg; die Mehrheit der Patienten befand sich zu Studienbeginn in der Gewichtskategorie  10 bis < 20 kg. Die meisten Patienten (72,2 %) wiesen vor der Behandlung extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Zeichen oder Symptome eines aHUS zu Studienbeginn auf. Zu Studienbeginn hatten 33,3 % (n = 6) der Patienten eine CKD in Stadium 5.

Insgesamt wurden 10 Patienten, die von Eculizumab zu Ravulizumab wechselten und eine dokumentierte aHUS-Diagnose sowie Anzeichen einer TMA aufwiesen, in die Studie aufgenommen. Es musste ein klinisches Ansprechen auf Eculizumab vorliegen, bevor die Patienten in die Studie aufgenommen wurden (d. h. LDH < 1,5 x ULN und Thrombozytenzahl ≥ 150.000/µl und eGFR > 30 ml/min/l,73 m²). Demzufolge gibt es keine Daten über die Anwendung von Ravulizumab bei Patienten, die nicht auf Eculizumab ansprechen.

Tabelle 11 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210-aHUS-312 aufgenommen wurden.

Tabelle 11:  Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210-aHUS-312

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(ohne Vorbehandlung, N = 18)

Ravulizumab
(Behandlungs-wechsel, N = 10)

Alterskategorie bei Erstinfusion (Jahre)

Geburt bis < 2 Jahre

2 bis < 6 Jahre

6 bis < 12 Jahre

12 bis < 18 Jahre

n (%)

 

2 (11,1)

9 (50,0)

5 (27,8)

2 (11,1)

 

1 (10,0)

1 (10,0)

1 (10,0)

7 (70,0)

 

Geschlecht

Männlich

n (%)

 

8 (44,4)

 

9 (90,0)

Ethniea

Ureinwohner Nordamerikas (Indianer) oder Alaskas

Asiatisch

Schwarz oder Afroamerikaner

Weißhäutig

Unbekannt

n (%)

 

 

1 (5,6)

5 (27,8)

3 (16,7)

9 (50,0)

1 (5,6)

 

 

0 (0,0)

4 (40,0)

1 (10,0)

5 (50,0)

0 (0,0)

Transplantation in der Vorgeschichte

n (%)

1 (5,6)

1 (10,0)

Thrombozyten (109/l) im Blut

Median (Min., Max.)

51,25 (14; 125)

281,75 (207; 415,5)

Hämoglobin (g/l)

Median (Min., Max.)

74,25 (32; 106)

132,0 (114,5; 148)

LDH (U/l)

Median (Min., Max.)

1963,0 (772; 4985)

206,5 (138,5; 356)

eGFR (ml/min/1,73 m2)

Median (Min., Max.)

22,0 (10; 84)

99,75 (54; 136,5)

Dialysepflichtigkeit zu Studienbeginn

n (%)

6 (33,3)

0 (0,0)

Hinweis: Die prozentualen Anteile basieren auf der Gesamtzahl der Patienten.

a Auf die Patienten können mehrere Ethnien zutreffen.

Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.

Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, festgestellt anhand der Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozyten 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) sowie eine Besserung des Serumkreatinins von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten alle Kriterien für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 12 gezeigt ist.

Tabelle 12:  Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210-aHUS-312)

 

Summe

Responder

n

Anteil (95 %-KI)a

Vollständiges Ansprechen der TMA

18

14

0,778 (0,524; 0,936)

Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA

 

 

 

 Normalisierung der Thrombozytenzahl

18

17

0,944 (0,727; 0,999)

 Normalisierung von LDH

18

16

0,889 (0,653; 0,986)

 Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert

18

15

0,833 (0,586; 0,964)

Normalisierung der Blutwerte

18

16

0,889 (0,653; 0,986)

Hinweis: 1 Patient schied nach Behandlung mit 2 Dosen Ravulizumab aus der Studie aus.

a Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.

Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 97 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 60,50 × 109/l zu Studienbeginn auf 296,67 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschließenden Besuchsterminen im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 296 × 109/l lag.

Drei weitere Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen der TMA, das nach dem 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung bestätigt wurde (das vollständige Ansprechen der TMA wurde an Tag 291, 297 und 353 festgestellt); somit zeigten 17 der 18 pädiatrischen Patienten (94,4 %) (95 %-KI: 72,7 %; 99,9 %) ein vollständiges Ansprechen der TMA. Das Ansprechen individueller Komponenten erhöhte sich auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die LDH-Normalisierung und auf 17 von 18 Patienten (94,4 %; 95 %-KI: 72,7 %, 99,9 %) für die Besserung der Nierenfunktion.

Alle 6 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der größte Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14 Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 13 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210-aHUS-312 zusammen.

Tabelle 13:  Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210-aHUS-312

Parameter

Studie ALXN1210-aHUS-312

(N = 18)

Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183

Thrombozyten (109/l)im Blut

Mittelwert (SD)

Median

LDH (U/l) im Serum

Mittelwert (SD)

Median

Beobachteter Wert (n = 17)

 

 

304,94 (75,711)

318,00

 

262,41 (59,995)

247,00

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 17)

 

245,59 (91,827)

247,00

 

-2044,13 (1328,059)

-1851,50

Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber dem Ausgangswert mit bestätigtem Ergebnis während des Zeitraums für die Erstbeurteilung

m/N

Anteil (95 %-KI)*

 

 

 

 

16/18

0,889 (0,653; 0,986)

Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem Ausgangswert, Tag 183

Verbesserunga

m/n

Anteil (95 %-KI)*

Verschlechterungb

m/n

Anteil (95 %-KI)*

 

 

 

15/17

0,882 (0,636; 0,985)

 

0/11

0,000 (0,000; 0,285)

eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183

 

 

Mittelwert (SD)

Median

Beobachteter Wert (n = 17)

 

 

108,5 (56,87)

108,0

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (n = 17)

85,4 (54,33)

80,0

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung beim Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 1 wird als die beste Kategorie betrachtet, während Stadium 5 als schlechteste Kategorie gilt. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: Im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn.

*Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. .

a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.

Abkürzungen: eGFR = geschätzt glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.

Bei Patienten, die mit Eculizumab vorbehandelt wurden, führte die Umstellung auf Ravulizumab zu einer Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle, wie an stabilen hämatologischen und renalen Parametern abzulesen ist, ohne offenbare Auswirkungen auf die Sicherheit.

Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei der Behandlung von aHUS scheint bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten.

Pharmakokinetik

Absorption

Da die Art der Anwendung von Ravulizumab eine intravenöse Infusion und die Darreichungsform eine Lösung ist, gilt die verabreichte Dosis als zu 100 % bioverfügbar. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) dauert voraussichtlich bis zum Ende der Infusion oder bis kurz nach Ende der Infusion. Therapeutische Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen werden bereits nach der ersten Dosis erreicht.

Distribution

Das mittlere (Standardabweichung [SD]) Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei Patienten mit PNH und aHUS, die nach dem untersuchten körpergewichtsbasierten Dosierungsschema behandelt wurden, betrug 5,35 (0,92) l bzw. 5,22 (1.85) l.

Metabolismus

Als monoklonaler Immunglobulin-G (IgG)-Antikörper wird Ravulizumab voraussichtlich auf die gleiche Weise wie jedes endogene IgG verstoffwechselt (über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt) und unterliegt einer ähnlichen Elimination. Ravulizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metabolite.

Elimination

Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei Patienten mit PNH und aHUS liegen bei 49,7 (8,9) Tagen bzw. 0,08 (0,022) l/Tag bzw. 51,8 (16,2) Tagen bzw. 0,08 (0,04) l/Tag.

Linearität/Nicht Linearität

Über den untersuchten Bereich der Dosierung und des Dosierungsschemas hinweg wies Ravulizumab eine dosisproportionale und zeitlich lineare Pharmakokinetik (PK) auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Körpergewicht

Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable beiPatienten mit PNH und aHUS, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1 angegeben.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH oder aHUS jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.

Die Pharmakokinetik von Ravulizumab wurde bei aHUS-Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsbeeinträchtigungen, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, untersucht. In diesen Subpopulationen von Patienten, darunter auch Patienten mit Proteinurie, wurden keine Unterschiede in Bezug auf die pharmakokinetischen Parameter festgestellt.

Präklinische Daten

Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien an Tieren mit Ravulizumab durchgeführt, es wurden jedoch reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mit einem murinen Surrogat-Antikörper zur Hemmung der Komplementaktivierung, BB5.1, durchgeführt. In den reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit dem murinen Ersatzantikörper wurden keine eindeutigen behandlungsbezogenen Auswirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei der Exposition von Muttertieren gegenüber dem Antikörper während der Organogenese wurden zwei Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelhernie unter 230 Nachkommen von Muttertieren, die den höheren Antikörperdosen (etwa dem Vierfachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von Ravulizumab, basierend auf einem Körpergewichtsvergleich) ausgesetzt waren, beobachtet; die Exposition erhöhte jedoch nicht den Fetusverlust oder die neonatale Sterblichkeit.

Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von Ravulizumab durchgeführt.

Basierend auf nicht-klinischen Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Bei der Verdünnung sollte als Verdünnungsmittel nur Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verwendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml

Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass das verdünnte Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil ist.

Ultomiris 300 mg/30 ml

Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass das verdünnte Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil ist.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.

Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml

Ultomiris muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden.

Die üblichen aseptischen Bedingungen sind zu beachten.

Ultomiris wie folgt zubereiten:

1.  Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

2.  Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.

3.  Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.

4.  Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.

5.  Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 3 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.

6.  Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 4 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.

Tabelle 14: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und  1100 mg/11 ml

Körpergewicht (kg)a

Initialdosis (mg)

Ultomiris-Volumen (ml)

Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml)

Gesamtvolumen (ml)

≥ 10 bis < 20

600

6

6

12

≥ 20 bis < 30

900

9

9

18

≥ 30 bis < 40

1200

12

12

24

≥ 40 bis < 60

2.400

24

24

48

≥ 60 bis < 100

2.700

27

27

54

≥ 100

3.000

30

30

60

a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.

Tabelle 15: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/3  ml und 1100 mg/11 ml

Körpergewicht (kg)a

Erhaltungsdosis (mg)

Ultomiris-Volumen (ml)

Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml)

Gesamtvolumen (ml)

≥ 10 bis < 20

600

6

6

12

≥ 20 bis < 30

2100

21

21

42

≥ 30 bis < 40

2700

27

27

54

≥ 40 bis < 60

3.000

30

30

60

≥ 60 bis < 100

3.300

33

33

66

≥ 100

3.600

36

36

72

a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

b  Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.

Ultomiris 300 mg/30 ml

Ultomiris muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden.

Die üblichen aseptischen Bedingungen sind zu beachten.

Ultomiris wie folgt zubereiten:

1.  Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewicht des Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

2.  Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die Lösung sollte frei von Partikeln und Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf Partikel oder Präzipitat vorliegen.

3.  Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Verabreichung. Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.

4.  Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.

5.  Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung verabreicht werden, ausser sie wird bei 2-8 °C gelagert. Wird die verdünnte Lösung bei 2-8 °C gelagert, muss sie vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Die Mindest-Infusionsdauer ist Tabelle 4 zu entnehmen. Die Infusion muss durch ein 0,2-µm-Filter verabreicht werden.

6.  Wird das Arzneimittel nicht sofort nach der Verdünnung verwendet, dürfen die Lagerungszeiten bei 2 °C – 8 °C bzw. bei Raumtemperatur nicht mehr als 24 Stunden bzw. 6 Stunden betragen, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.

Tabelle 16:  Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml

Körpergewicht (kg)a

Initialdosis (mg)

Ultomiris-Volumen (ml)

Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml)

Gesamtvolumen (ml)

≥ 10 bis < 20

600

60

60

120

≥ 20 bis < 30

900

90

90

180

≥ 30 bis < 40

1200

120

120

240

≥ 40 bis < 60

2.400

240

240

480

≥ 60 bis < 100

2.700

270

270

540

≥ 100

3.000

300

300

600

a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.

 

Tabelle 17: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/30  ml

Körpergewicht (kg)a

Erhaltungsdosis (mg)

Ultomiris-Volumen (ml)

Volumen des NaCl-Verdünnungsmittelsb (ml)

Gesamtvolumen (ml)

≥ 10 bis < 20

600

60

60

120

≥ 20 bis < 30

2100

210

210

420

≥ 30 bis < 40

2700

270

270

540

≥ 40 bis < 60

3.000

300

300

600

≥ 60 bis < 100

3.300

330

330

660

≥ 100

3.600

360

360

720

a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.

b  Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67278 (Swissmedic)

Packungen

Ultomiris 300 mg/3 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

3 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)

Ultomiris 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

11 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 1100 mg Ravulizumab (A)

Ultomiris 300 mg/30 ml (10 mg/ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

30 ml steriles Konzentrat in einer Typ-I-Glas-Durchstechflasche enthält 300 mg Ravulizumab (A)

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH

Giesshübelstrasse 30

8045 Zürich

Schweiz

Stand der Information

September 2021