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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Rozlytrek®

Roche Pharma (Schweiz) AG

«Rozlytrek» ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Entrectinibum.

Hilfsstoffe

Rozlytrek 100 mg: Lactosum 65 mg.

Rozlytrek 200 mg: Lactosum 130 mg, Flavum orangeatum (E110) 554,3 µg.

Kapselinhalt: Acidum tartaricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas.

Kapselhülle: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum flavum [E172(iii)] (für Rozlytrek 100 mg).

Druckfarbe: Lacca (E904), Propylenglycolum (E1520), Ammonii hydroxidi solutio concentrata, Indigocarmini lacca aluminica (E132).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede 100-mg-Hartkapsel enthält 100 mg Entrectinib.

Jede 200-mg-Hartkapsel enthält 200 mg Entrectinib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Solide Tumoren

Rozlytrek als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren mit soliden Tumoren indiziert:

·die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und

·deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und

·die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.

Rozlytrek ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen und primären ZNS-Tumoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

Rozlytrek als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, metastasiertem NSCLC (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Patientenauswahl

Solide Tumoren

Für die Auswahl von Patienten mit NTRK-Fusion-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor ist ein validierter Assay erforderlich. Der NTRK-Fusion-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.

NSCLC

Für die Auswahl von Patienten mit ROS1-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ist ein validierter Assay erforderlich. Der ROS1-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.

Empfohlene Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei Erwachsenen beträgt einmal täglich 600 mg oral (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, beträgt einmal täglich 300 mg/m2 Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) oral (siehe Tabelle 1) (siehe «Pharmakokinetik»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten

Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA)

Einmal tägliche Dosis

0,81-1,10 m2

300 mg

1,11-1,50 m2

400 mg

≥1,51 m2

600 mg

 

Therapiedauer

Es wird empfohlen, Patienten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Rozlytrek zu behandeln.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Behandlung unerwünschter Ereignisse kann, je nach Einschätzung der Sicherheit des Patienten oder der Verträglichkeit, durch den verschreibenden Arzt bzw. die verschreibende Ärztin eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Rozlytrek erfordern.

Erwachsene

Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden. Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen zur Dosisreduktion bei erwachsenen Patienten. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient eine einmal tägliche Dosis von 200 mg nicht verträgt.

Tabelle 2: Dosisreduzierungsplan für erwachsene Patienten

Dosisreduzierungsplan

Dosismenge

Anfangsdosis

600 mg einmal täglich

Erste Dosisreduktion

400 mg einmal täglich

Zweite Dosisreduktion

200 mg einmal täglich

 

Pädiatrische Patienten

Tabelle 3 enthält spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei pädiatrischen Patienten. Bei pädiatrischen Patienten kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden.

Bei manchen Patienten ist ein intermittierendes Dosierungsschema erforderlich, um die empfohlene reduzierte wöchentliche pädiatrische Gesamtdosis zu erreichen. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die niedrigste reduzierte Dosis nicht verträgt.

Tabelle 3: Dosisreduzierungsplan für pädiatrische Patienten

Massnahme

BSA von 0,81 m2 bis 1,10 m2

BSA von 1,11 m2 bis 1,50 m2 (einmal täglich)

BSA ≥1,51 m2 (einmal täglich)

Empfohlene Dosis

300 mg

400 mg

600 mg

Erste Dosisreduktion

200 mg

300 mg

400 mg

Zweite Dosisreduktion

100 mg

200 mg für 5 Tage pro Woche*

200 mg

* 5 Tage pro Woche: Montag, Mittwoch, Freitag, Samstag und Sonntag

 

Dosisanpassungen bei speziellen unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 4 sind Empfehlungen zur Anpassung der Dosis von Rozlytrek bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei Auftreten von speziellen unerwünschten Wirkungen aufgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Auftreten von speziellen unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Schweregrad*

Dosisanpassung

Anämie oder Neutropenie

Grad 3 oder Grad 4

Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 oder bis zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen oder, sofern klinisch erforderlich, um 1 Dosisstufe reduzieren.

Kognitionsstörungen

Grad ≥2

Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 1 oder bis zum Anfangsbefundeingetreten ist, danach die Behandlung mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis fortsetzen.

Wenn das Ereignis erneut auftritt, die Dosis noch einmal um 1 Stufe reduzieren.

Bei länger anhaltenden, schweren oder nicht tolerierbaren Ereignissen die Behandlung, soweit klinisch angemessen, absetzen.

Stauungsinsuffizienz

Grad 2 oder 3

Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 1 eingetreten ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortsetzen

 

Grad 4

Rozlytrek bis zum Abklingen mindestens auf Grad 1 absetzen.

Danach, soweit klinisch angemessen, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortsetzen oder absetzen.

Hyperurikämie

Symptomatisch oder Grad 4

Uratsenkende Medikation einleiten.

Rozlytrek bis zur Verbesserung der Werte oder Symptome absetzen.

Rozlytrek-Therapie in derselben oder in geringerer Dosierung fortsetzen.

Verlängerung des QT-Intervalls

QTc 481 bis 500 ms

Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen.

QTc über 500 ms

Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung des QTc Intervalls zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzten falls die Faktoren der QT Verlängerung identifiziert und korrigiert wurden oder die Behandlung mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis fortsetzen falls die Faktoren der QT Verlängerung nicht identifiziert wurden.

Grad 4 (Torsade de pointes, schwere Arrhythmien, polymorphe ventrikuläre Tachykardie)

Rozlytrek ist dauerhaft abzusetzen.

Hepatotoxizität

Grad 3

Rozlytrek bis zum Abklingen auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert absetzen.

In derselben Dosierung fortsetzen, falls Hepatotoxizität innert 4 Wochen abklingt.

Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innert 4 Wochen abklingt.

In geringerer Dosierung fortsetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 3 auftreten, die innert 4 Wochen abklingen.

Grad 4

Rozlytrek bis zum Abklingen auf Grad 1 oder zum Ausgangswert absetzen.

In geringerer Dosierung fortsetzen, falls Hepatotoxizität innert 4 Wochen abklingt.

Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innert 4 Wochen abklingt.

Dauerhaft absetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 4 auftreten.

ALT oder AST mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts des Normbereichs (ULN), Gesamtbilirubin Erhöhung um mehr als das 2-Fache des ULN (in Abwesenheit von Cholestase und Hämolyse).

Rozlytrek dauerhaft absetzen.

Sehstörungen

Grad 2 oder darüber

Rozlytrek absetzen, bis Verbesserung oder Stabilisierung eintritt.

In derselben oder in geringerer Dosierung fortsetzen, je nach klinischer Einschätzung.

Andere klinisch relevante unerwünschte Wirkungen

Grad 3 oder 4

Rozlytrek absetzen, bis die unerwünschte Reaktion abgeklungen ist, oder sich auf Grad 1 verbessert hat.

In derselben oder geringerer Dosierung fortsetzen, falls die unerwünschte Wirkung innerhalb von 4 Wochen abklingt.

Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abklingt.

Dauerhaft absetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 4 auftreten.

* Schwere definiert nach den allgemeinen Kriterien zur Terminologie für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

 

Dosisanpassungen bei speziellen Arzneimittelinteraktionen

Gleichzeitig angewendete starke oder mittelstarke CYP3A-Inhibitoren:

Erwachsene und Kinder von 12 Jahren und älter und einen BSA grösser als oder gleich 1.50 m2

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren und von Rozlytrek erhöht die Wirkstoffspiegel von Entrectinib und sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung starker oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Rozlytrek bei Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren auf einmal täglich 100 mg und bei Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren auf einmal täglich 200 mg reduziert werden.

Nach dem Absetzen der begleitend angewendeten starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren für 3 bis 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann wieder die Rozlytrek-Dosis gegeben werden, die vor Beginn der Anwendung des starken bzw. mittelstarken CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde (siehe «Interaktionen»).

Pädiatrische Patienten von 12 Jahren und älter mit einem BSA von weniger als 1.5 m2

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).

Die Gabe von Grapefruit-haltigen Produkten, da diese CYP3A Inhibitoren enthalten, sollte während der Anwendung von Rozlytrek vermieden werden.

Gleichzeitig angewendete CYP3A-Induktoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek und CYP3A-Induktoren bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten führt zu einer Verringerung der Entrectinib Spiegel und ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Ausgehend von der Analyse der populationsbasierten Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt. Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (Siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung für die Patienten basiert auf der Körperoberfläche (mg/m2), wobei die maximale Tagesdosis 600 mg beträgt (siehe Tabelle 1 bzgl. der Dosierung bei pädiatrischen Patienten).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek wurden bei pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da die Daten zur populationsbasierten Pharmakokinetik eine ähnliche Arzneimittelexposition bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»), spricht darüber hinaus die Extrapolation von Evidenz aus klinischen Studien bei Erwachsenen auf die pädiatrische Population für die Anwendung von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten < 12 Jahren ist nicht untersucht, derzeit vorliegende Daten sind in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» beschrieben.

Rozlytrek war bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einer höheren Inzidenz von Skelettfrakturen assoziiert. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit».

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine geplante Dosis von Rozlytrek ausgelassen wird, kann diese Dosis nachgeholt werden, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb von 12 Stunden fällig. Falls es unmittelbar nach der Einnahme von Rozlytrek zu Erbrechen kommt, kann die betreffende Dosis wiederholt werden.

Art der Anwendung

Rozlytrek-Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie sind ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden.

Kontraindikationen

Rozlytrek ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Entrectinib oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Wirksamkeit bei verschiedene Tumortypen

Der Nutzen von Rozlytrek wurde in einarmigen Studien nachgewiesen, die eine verhältnismässig kleine Patientenpopulation mit NTRK-Genfusion umfassten. Die positiven Wirkungen von Rozlytrek wurden anhand der Gesamtansprechrate und der Dauer des Ansprechens bei einer begrenzten Zahl von Tumortypen gezeigt. Das Ausmass der Wirkung ist möglicherweise unterschiedlich, in Abhängigkeit vom Tumortyp und allfälligen gleichzeitig vorliegenden Genom-Veränderungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Deshalb sollte Rozlytrek nur dann verwendet werden, wenn keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (das heisst wenn lediglich Optionen verfügbar sind, für die kein klinischer Nutzen nachgewiesen wurde, oder wenn die Behandlungsoptionen ausgeschöpft wurden).

Resistenzmutationen

Vorgängige Behandlungen mit anderen Wirkstoffen, welche dieselben Kinasen hemmen, führen möglicherweise zu einer Resistenz gegen Entrectinib. Mutationen in der TRK-Kinasedomäne welche nach klinisch festgestellter Resistenz gegen Entrectinib identifiziert wurden, umfassen NTRK1 (G595R, G667C) und NTRK3 (G623R, G623E und G623K).

Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Entrectinib sind nicht bekannt. Deshalb ist unbekannt, ob die Wirksamkeit der TRK-Inhibition beeinflusst wird, wenn gleichzeitig mit der NTRK-Genfusion auch ein anderer onkogener Teiber vorliegt.

Stauungsinsuffizienz

In klinischen Studien mit Rozlytrek wurde über Stauungsinsuffizienz (Congestive Heart Failure, CHF) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen wurden bei Patienten mit oder ohne Herzerkrankung in der Vorgeschichte beobachtet und die Mehrheit war nach Behandlung mit Diuretika und/oder nach Dosisreduktion/Unterbrechung der Anwendung mit Rozlytrek reversibel.

Bei Patienten mit Symptomen oder bekannten Risikofaktoren für eine CHF sollte vor Beginn der Behandlung mit Rozlytrek die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) überprüft werden. Patienten, die Rozlytrek erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit klinischen Anzeichen und Symptomen von CHF, einschliesslich Atemnot oder Ödem, ist die Behandlung mit Rozlytrek zu unterbrechen und eine klinisch adäquate Versorgung sicherzustellen.

Die Behandlung mit Rozlytrek ist gemäss den Angaben in «Dosierung/Anwendung, Tabelle 4» anzupassen.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek in klinischen Studien wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, sollte die Anwendung von Rozlytrek vermieden werden. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) und eine Überwachung der Elektrolyte sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Entrectinib regelmässig erfolgen.

Je nach Schweregrad der QTc-Verlängerung sollte die Behandlung mit Rozlytrek den Angaben in «Dosierung/Anwendung, Tabelle 4» entsprechend angepasst werden.

Kognitionsstörungen

In klinischen Studien mit Rozlytrek wurden Kognitionsstörungen wie Verwirrtheit, psychische Veränderungen, Gedächtnisstörungen und Halluzinationen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von kognitiven Veränderungen überwacht werden.

Je nach Schweregrad der Kognitionsstörung sollte die Behandlung mit Rozlytrek den Angaben in «Dosierung/Anwendung, Tabelle 4» entsprechend angepasst werden.

Die Patienten sollten auf die Möglichkeit kognitiver Veränderungen während der Behandlung mit Rozlytrek hingewiesen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die Rozlytrek erhielten, wurden erhöhte ALT- oder AST-Werte gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tests zur Überwachung der Leberfunktion, einschliesslich des ALT- und AST-Werts, sollten im ersten Monat der Behandlung alle 2 Wochen und danach monatlich sowie je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Abhängig vom Schweregrad sollte die Rozlytrek-Dosis angepasst werden, so wie in Tabelle 4 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben.

Hyperurikämie

Bei Patienten, die mit Rozlytrek behandelt wurden, wurde Hyperurikämie beobachtet. Vor Beginn der Rozlytrek-Therapie und regelmässig während der Behandlung sollte die Harnsäurekonzentration im Serum überprüft werden. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von Hyperurikämie kontrolliert werden. Je nach klinischer Indikation sollte eine uratsenkende Medikation eingeleitet und Rozlytrek abgesetzt werden, wenn Zeichen und Symptome von Hyperurikämie auftreten. Abhängig vom Schweregrad sollte die Rozlytrek-Dosis gemäss Tabelle 4 Rubrik «Anwendung/Dosierung» angepasst werden.

Frakturen

Rozlytrek erhöht das Risiko von Frakturen (siehe Beschreibung ausgewählter UAW). Patienten mit Anzeichen oder Symptomen (z.B. Schmerzen, Veränderungen der Mobilität, Deformität) einer Fraktur sollten unverzüglich untersucht werden. Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf, während bei pädiatrischen Patienten Frakturen auch bei minimalem oder keinem Trauma auftraten. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Rozlytrek auf die Ausheilung bekannter Frakturen und zum Risiko des Auftretens zukünftiger Frakturen vor. Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten wurde die Behandlung mit Rozlytrek fortgesetzt und es trat eine Heilung der Fraktur ein.

Embryo-fötale Toxizität

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Rozlytrek bei der Anwendung bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen kann (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen, die Rozlytrek erhalten, sollten auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rozlytrek und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Rozlytrek-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Laktoseintoleranz

Die Hartkapseln von Rozlytrek enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Azofarbstoffe

Dieses Arzneimittel enthält den Azofarbstoff E110. Dieser kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Wirkung von Rozlytrek auf andere Arzneimittel

CYP-Substrate

Basierend auf den In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen weist Entrectinib Hemmpotenzial gegenüber CYP3A auf.

In-vitro-Studien zufolge wirken Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmend auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.

In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Entrectinib gegenüber CYP3A und CYP2C8/9 schwaches Induktionspotential aufweist.

In einer klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Dosen von Entrectinib und Midazolam, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, die systemische Midazolam-Exposition um etwa 50 %, was auf einen schwachen inhibitorischen Effekt von Entrectinib auf den Metabolismus von Midazolam hindeutet (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio bzw. GMR) mit/ohne Entrectinib bzgl. AUCinf (90 %-KI) betrug 150 % (129 %, 173 %)).

Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Rozlytrek zusammen mit CYP3A-Substraten angewendet wird.

P-gp-Substrate

In-vitro-Daten legen nahe, dass Entrectinib gegenüber P-gp Hemmpotenzial aufweist.

In einer klinischen Studie bewirkte die Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib zusammen mit einem empfindlichen P-gp-Substrat (Digoxin) eine Erhöhung der Digoxin-Cmax um etwa 28 % und der Gesamtexposition um etwa 18 % (der GMR-Wert mit/ohne Entrectinib bzgl. Cmax (90 %-KI) betrug 128 % (98,2 %, 167 %) und bzgl. AUCinf (90 %-KI) 118 % (106 %, 132 %)). Die renale Clearance von Digoxin war bei einem Vergleich von Behandlungen nur mit Digoxin und einer gleichzeitigen Verabreichung von Digoxin und Entrectinib ähnlich, was auf eine minimale Wirkung von Entrectinib auf die renale Clearance von Digoxin hinweist.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Entrectinib ein schwacher P-gp-Inhibitor ist, und dass zwischen Digoxin als P-gp-Substrat und Entrectinib keine klinisch signifikante Interaktion besteht. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Rozlytrek] zusammen mit P-gp-Substraten angewendet wird.

BCRP-Substrate

In In-vitro-Studien wurde, wie bei P-gp, eine schwache Hemmung von BCRP beobachtet. Da keine klinisch signifikante Interaktion mit dem P-gp-Substrat Digoxin beobachtet wurde, liegt voraussichtlich auch keine Interaktion mit BCRP vor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rozlytrek und BCRP-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Andere Transportersubstrate

Aus In-vitro-Daten geht hervor, dass Entrectinib schwaches Hemmpotenzial gegenüber dem organische Anionen transportierenden Polypeptid (OATP) 1B1 und dem Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein 1 (MATE1) aufweist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Rozlytrek

In-vitro-Daten zufolge werden der Metabolismus von Entrectinib und die Bildung seines aktiven Hauptmetaboliten M5 in erster Linie durch das Enzym CYP3A4 vermittelt.

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Gabe mehrerer oraler Dosen von Rifampin, einem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis Entrectinib verringerte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 77 %. Der GMR-Wert mit/ohne Rifampin bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 23,3 % (18,4 %, 29,5 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 44,4 % (35,3 %, 55,9 %).

Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib mit mehreren oralen Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 500 %. Der GMR-Wert mit/ohne Itraconazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 604 % (454 %, 804 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 173 % (137 %, 218 %).

Die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A-Hemmern (unter anderem von Antimykotika, Mitteln gegen Retroviren) und Rozlytrek sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich ist, muss die Dosis von Rozlytrek wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben angepasst werden.

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Die Wasserlöslichkeit von Entrectinib in vitro ist vom pH-Wert abhängig. In einer klinischen Studie führte die Gabe von Entrectinib mit Lansoprazol (einem Protonenpumpenhemmer (PPI)) zu einer Abnahme der systemischen Exposition von Entrectinib um 25 %, was klinisch nicht relevant ist. Der GMR-Wert mit/ohne Lansoprazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 74,5 % (64,7 %, 85,9 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 76,5 % (67,6 %, 86,6 %).

Daher sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Rozlytrek zusammen mit PPIs oder anderen Medikamenten verabreicht wird, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida).

Auswirkungen von Transportern auf den Verbleib von Entrectinib im Körper

Basierend auf dem Verhältnis der Gehirn- zur Plasmakonzentration in vivo (≥0,6) im Steady-State bei Ratten und Hunden sowie der mangelnden Empfindlichkeit gegenüber einem P-gp-Inhibitor in vitro in einem Assay mit P-gp-exprimierenden Zellen gilt Entrectinib als schwaches Substrat von P-gp. M5 ist ein Substrat von P-gp.

Entrectinib ist kein Substrat von BCRP, M5 jedoch schon. Entrectinib und M5 sind keine Substrate der organischen Anionen transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 oder OATP1B3.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen und Männer im reproduktionsfähigen Alter

Schwangerschaftstest

Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Verhütung

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rozlytrek und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Aufgrund des Gentoxizitätspotenzials müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Rozlytrek-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rozlytrek bei Schwangeren vor. Basierend auf tierexperimentellen Studien mit Entrectinib (siehe «Präklinische Daten») und dessen Wirkungsmechanismus kann Rozlytrek bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen. Rozlytrek darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Patientinnen, die Rozlytrek erhalten, sollten angehalten werden, sich im Fall einer Schwangerschaft an den Arzt/die Ärztin zu wenden, und auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Entrectinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Rozlytrek und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.

Fertilität

Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Wirkung von Entrectinib auf die Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu bewerten. In den Toxizitätsstudien wurden mit Ausnahme einer dosisabhängigen Abnahme des Prostatagewichts bei männlichen Hunden keine Auswirkungen von Entrectinib auf Reproduktionsorgane festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rozlytrek kann sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen während der Behandlung mit Rozlytrek kognitive Nebenwirkungen, Synkope, Verschwommensehen oder Schwindel auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 5 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG und TAPISTRY) insgesamt 709 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 5 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 6,4 Monate.

Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 653 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY bewertet.

Die Sicherheit von Rozlytrek wurde bei 56 pädiatrischen Patienten und jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren untersucht: 53 Patienten in STARTRK-NG, 2 Patienten in STARTRK-2 und 1 Patient in TAPISTRY. Davon waren 11 Patienten jünger als 2 Jahre alt, 35 Patienten waren im Alter von 2 bis 11 Jahre, 10 Patienten waren im Alter von 12 bis 17 Jahren.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (43,7 %), Obstipation (42,0 %), Schwindel (38,5 %), Dysgeusie (37,9 %), Diarrhoe (36,7 %), Ödem (35,5 %), Gewichtszunahme (33,4 %), Übelkeit (32,2 %), Anämie (30,9 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %), Dysästhesie (26,9 %), Schmerzen (25,2 %), Erbrechen (25,1 %), Dyspnoe (25,0 %), Kognitionsstörungen (23,8 %), Arthralgie (20,6 %), Pyrexie (20,3 %), Husten (20,0 %), AST erhöht (19,9 %), Myalgie (19,6 %), ALT erhöht (19,3 %), Hypotonie (16,8 %), Kopfschmerzen (16,5 %), periphere sensorische Neuropathie (15,9 %), Harnwegsinfektion (15,9 %), Ataxie (15,7 %), Hyperurikämie (14,5 %), Neutropenie (14,0 %), Schlafstörungen (13,7 %), verminderter Appetit (13,0 %), Hautausschlag (13,0 %), Lungeninfektion (12,8 %), Bauchschmerzen (12,1 %), Verschwommensehen (11,4 %), Muskelschwäche (11,0 %), Dysphagie (10,9 %) und Harnverhalt (10,7 %).

In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 709). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Lungeninfektion1 (12,8 %; Grad ≥3: 5,8 %*), Harnwegsinfektion (15,9 %; Grad ≥3: 3,1 %).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (30,9 %; Grad ≥3: 9,4 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (14,0 %; Grad ≥3: 6,3 %).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (33,4 %; Grad ≥3: 10,2 %), verminderter Appetit (13,0 %; Grad ≥3: 0,7 %), Hyperurikämie (14,5 %; Grad ≥3: 0,1 %).

Häufig: Dehydrierung.

Gelegentlich: Tumorlysesyndrom*.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (37,9 %; Grad ≥3: 0,3 %), Schwindel3 (38,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Dysästhesie4 (26,9 %; Grad ≥3: 0,6 %), Kognitionsstörungen5 (23,8 %; Grad ≥3: 4,4 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (15,9 %; Grad ≥3: 1,0 %), Kopfschmerzen (16,5 %; Grad ≥3: 0,7 %); Ataxie7 (15,7 %; Grad ≥3: 1,6 %), Schlafstörungen8 (13,7 %; Grad ≥3: 0,4 %).

Häufig: Synkope, Stimmungsschwankungen9.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,4 %; Grad ≥3: 0,3 %).

Häufig: Photophobie (4,9 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (2,1 %; Grad ≥3: 0,3 %).

Herzerkrankungen

Häufig: Stauungsinsuffizienz11, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie12 (16,8 %; Grad ≥3: 2,3 %).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (25,0 %; Grad ≥3: 5,4 %*), Husten (20,0 %; Grad ≥3: 0,4 %).

Häufig: Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (42,0 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (36,7 %; Grad ≥3: 2,4 %), Übelkeit (32,2 %; Grad ≥3: 0,7 %), Erbrechen (25,1 %; Grad ≥3: 1,1 %), Bauchschmerzen (12,1 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,9 %; Grad ≥3: 0,4 %).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: AST erhöht (19,9 %; Grad ≥3: 2,8 %), ALT erhöht (19,3 %; Grad ≥3: 3,1 %).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag13 (13,0 %; Grad ≥3: 1,4 %).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (20,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Myalgie (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %), Muskelschwäche (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %).

Häufig: Frakturen14.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %; Grad ≥3: 1,1 %), Harnverhalt15 (10,7 %; Grad ≥3: 0,6 %).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (43,7 %; Grad ≥3: 4,9 %), Ödem17 (35,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Schmerzen18 (25,2 %; Grad ≥3: 1,7 %), Pyrexie (20,3 %; Grad ≥3: 0,8 %).

ALT: Alaninaminotransferase

AST: Aspartataminotransferase

* Grad 3 bis 5, einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen (darunter 2 Fälle von Pneumonie, 2 Fälle von Dyspnoe und 1 Fall von Tumorlysesyndrom)

1 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Pneumonie, Infektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege

2 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neutropenie, verringerte Neutrophilenzahl

3 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Schwindel, Drehschwindel, orthostatischer Schwindel

4 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Parästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Dysästhesie

5 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Kognitionsstörung, Verwirrtheitszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, psychische Veränderungen, Halluzination, Delirium, «visuelle Halluzination» und psychische Störung

6 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neuralgie, periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie

7 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Störungen des Gangbildes

8 Schlafstörungen (Hypersomnie, Insomnie, gestörter Schlaf, Somnolenz)

9 Affektive Störungen (Angst, Affektlabilität, Affektstörung, Agitiertheit, depressive Stimmung, euphorische Stimmung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression, persistierende depressive Störung, psychomotorische Verlangsamung)

10 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Diplopie, Verschwommensehen, Sehstörung

11 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: akute rechtsventrikuläre Insuffizienz, Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, chronische rechtsventrikuläre Insuffizienz, verringerte Ejektionsfraktion, pulmonales Ödem

12 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hypotonie, orthostatische Hypotonie

13 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag

14 Frakturen (Sprunggelenkfraktur, Oberschenkelhalsfraktur, Oberschenkelfraktur, Fibulafraktur, Fussfraktur, Fraktur, Humerusfraktur, pathologische Fraktur, Rippenfraktur, Wirbelfraktur, Ermüdungsfraktur, Handgelenksfraktur)

15 Harnverhalt (Harnverhalt, Harninkontinenz, Harnverzögerung, Miktionsstörung, imperativer Harndrang)

16 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Fatigue, Asthenie

17 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Gesichtsödem, Wassereinlagerung, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung

18 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat der Brust, Schmerzen im Bewegungsapparat, Schmerzen in einer Extremität

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kognitionsstörungen

In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,3 %), Verwirrtheitszustand (7,1 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,5 %), Gedächtnisstörung (4,7 %), Amnesie (2,3 %), psychische Veränderungen (1,1 %), Halluzinationen (0,7 %), Delirium (0,8 %), visuelle Halluzination (0,3 %) und psychische Störung (0,1 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 4,4 % der Patienten berichtet. In der pädiatrischen Population wiesen 3,6 % (2/56) eine Aufmerksamkeitsstörung mit Schweregrad 1 auf. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zum Studienbeginn waren diese Ereignisse häufiger (29,3 %) als bei solchen ohne Hirnmetastasen (22,8 %).

Hepatotoxizität

Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 46,2 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 43,7 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,0 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,6 % bzw. 0,7 % der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % bzw 2,3 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.

Frakturen

Bei 8,0 % (N = 653) der erwachsenen Patienten und bei 23,2 % (N = 56) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft). Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf.

Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 7,64 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 45,1 Monate). Bei 28,8 % der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.

Bei pädiatrischen Patienten traten alle Frakturen bei minimalem oder keinem Trauma auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 4,27 Monate (Bereich: 2,10 Monate bis 28,65 Monate). Bei 23,1 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen, bei 7,7 % wurde die Dosis reduziert und bei 30,8 % abgesetzt.

Ataxie

Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,7 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,46 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 31,8 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,72 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 17,1 Monate). Bei 63,1 % der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (25,7 % bzw. 11,9 %).

Synkope

Vorfälle mit Synkope wurden bei 5,1 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.

QTc Intervall Verlängerungen

Unter den 709 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 34 (5,6 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 22 (3,6 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von >500 ms.

Periphere sensorische Neuropathie

Bei 15,9 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,66 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 30,0 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 35,6 Monate). Bei 56,6 % der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.

Augenerkrankungen

Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (8,9 %), Diplopie (2,1 %) und Visusbeeinträchtigung (1,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,87 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 27,9 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,25 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,1 Monate). Bei 60,5 % der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.

Pädiatrische Patienten

Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen. Das Risiko für Neutropenie und Anämie war im Vergleich zu Erwachsenen erhöht.

Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus vier offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY) sowie von Daten von 56 pädiatrischen Patienten ermittelt.

Unerwünschte Wirkungen und Laboranomalien jeglichen Grades, die bei pädiatrischen Patienten im zu einem um mindestens 10 % höheren Anteil als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren:

Gewichtszunahme (44,6 % [25] vs. 32,5 % [212]), Anämie (42,9 % [25] vs. 29,9 % [195]), Erbrechen (41,1 % [23] vs. 23,7 % [48]), Pyrexie (41,1 % [23] vs. 18,5 % [121]), Husten (35,7 % [20] vs. 18,7 % [122]), Neutropenie (39,3 % [22] vs. 11,8 % [77]), ALT erhöht (37,5 % [21] vs. 17,8 % [116]), AST erhöht (35,7 % [20] vs. 18,5 % [121]), verminderter Appetit (26,8 % [15] vs. 11,8 % [77]), Frakturen (23,2 % [13] vs. 8,0 % [52]), Bauchschmerzen (21,4 % [12] vs. 11,3 % [74]) und Harnverhalt (21,4 % [12] vs. 9,8 % [64]).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Rozlytrek in klinischen Studien vor.

Behandlung

Patienten mit Überdosierung sollten engmaschig überwacht und unterstützend behandelt werden. Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Rozlytrek.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX14

Wirkungsmechanismus

Entrectinib ist ein starker Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen TRKA, TRKB und TRKC (codiert von den Genen für die neurotrophen Tyrosinrezeptorkinasen [NTRK] NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3), der Tyrosinproteinkinase ROS (ROS1; codiert vom ROS1-Gen), einem Protoonkogen, und der anaplastischen Lymphomkinase (ALK; codiert vom ALK-Gen). Der aktive Hauptmetabolit von Entrectinib M5 wies eine ähnliche Potenz und Aktivität in vitro auf.

Fusionsproteine, die TRK-, ROS1- oder ALK-Kinase-Domänen enthalten, verstärken das Tumor fördernde Potenzial durch Hyperaktivierung nachgeordneter Signalwege, was zu einer ungehinderten Zellproliferation führt. Entrectinib hemmt die TRK-Kinasen sowie ROS1 und ALK stark, was zur Hemmung von nachgeordneten Signalwegen und der Zellproliferation und zur Induktion von Tumorzellapoptose führt. Entrectinib wirkt stark hemmend auf Krebszelllinien, welche NTRK-, ROS1- und ALK-Fusionsgene enthalten, unabhängig vom Tumortyp. Entrectinib ist in Modellen mit NTRK- und ROS1-Fusion-gesteuerten Tumoren antitumoral wirksam und bewirkt bei mehreren Tumorarten eine Tumorregression, beispielsweise bei Sarkom, Kopf-Hals-Karzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Kolorektalkarzinom (CRC), akuter myeloischer Leukämie (AML) und Gliom.

Entrectinib ist ein Molekül welches ins zentrale Nervensystem gelangt und für das bei mehreren Tierarten (Maus, Ratte und Hund) Verhältnisse der Gehirn- zur Plasmakonzentration von 0,4-2,2 festgestellt wurden. Es hat in drei Modellen für TRKA-gesteuerte intrakranielle Tumoren und in einem Modell für ALK-gesteuerte intrakranielle Tumoren starke antitumorale Aktivität bewiesen. Diese Daten korrelieren mit der Dosierung von Entrectinib, welche zu einer ausreichend hohen Gehirnexposition führt, um im Steady-State und bei einer klinisch relevanten systemischen Exposition zielgerichtete pharmakologische Aktivität erreichen.

Klinische Wirksamkeit

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel «Rozlytrek» befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

NTRK-Fusion-positive solide Tumore

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten

Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positiven soliden Tumoren wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus 3 einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) im Rahmen einer vorab festgelegten integrierten Analyse bewertet.

Bei der Studie ALKA handelte es sich um eine einarmige unverblindete Phase-I-Studie zur Bestimmung der maximalen verträglichen Dosis, bei Patienten ≥18 Jahren mit soliden Tumoren mit molekularen Veränderungen von NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK. Bei der Studie STARTRK-1 handelte es sich um eine multizentrische einarmige, unverblindete Phase-I-Studie bei Patienten ≥18 Jahren mit soliden Tumoren mit molekularen Veränderungen in Bezug auf NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK. Die Studie umfasste ein Dosiseskalationssegment und ein Dosisexpansionssegment. Im Dosisexpansionssegment erhielten die Patienten in wiederholten 4-Wochen-Zyklen täglich 600 mg Rozlytrek. Das Hauptziel bestand in der Bewertung der empfohlenen Dosis für die Prüfphase 2. Bei der Studie STARTRK-2 handelte es sich um eine multizentrische, internationale, einarmige Basket-Studie der Phase II bei Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK1/2/3-, ROS1- oder ALK-Gen-Rearrangements (Gen-Fusionen). Die Patienten erhielten einmal täglich 600 mg Rozlytrek in 4-wöchigen Zyklen.

Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit in den integrierten Analysen waren die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), die anhand einer verblindeten, unabhängigen Überprüfung durch eine zentrale Stelle (Blinded Independent Central Review, BICR) nach den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens solider Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), v1.1 bewertet wurden. Relevanter sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit war die intrakranielle (IC) ORR, bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studieneinschluss (nach RECIST v1.1 durch BICR).

Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 150 erwachsene Patienten mit bestätigtem NTRK-Fusion-positiven Tumoren, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-positive Status wurde anhand eines validierten molekularbiologischen Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.

Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 49,3 % Männer, Durchschnittsalter 59 Jahre (Bereich: 21 bis 88 Jahre), 58,7 % Weisse, 26 % Asiaten, 5,4 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 63 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (41,3 %), 1 (50 %) oder 2 (8,7 %). Die meisten Patienten (95,3 %) wiesen Metastasen auf [die häufigsten Stellen waren Lunge (60,7 %), Lymphknoten (54,7 %), Knochen (27,3 %), Leber (36 %) und Gehirn (20 %)], bei 4,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten. Aufgrund ihres Krebsleidens wurden 81,3 % der Patienten operiert und 60,7 % hatten eine Strahlentherapie erhalten. 77,3 % der Patienten hatten vorgängig eine systemische Therapie, einschliesslich von Chemotherapie, gegen ihre Tumorerkrankung erhalten, (69,3 %). 34 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 30,6 Monate.

Von 150 Patienten waren 92 Responder mit einer ORR von 61,3 % (95-%-KI 53,0, 69,2), davon war bei 16,7 % ein vollständiges und bei 44,7 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 92 Respondern trat bei 54,3 % (n=50) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20 Monate (95-%-KI 13,2, 31,1). Nach 6 Monaten war bei 83 % (95-%-KI 75, 91), nach 9 Monaten bei 77 % (95-%-KI 68, 86) und nach 12 Monaten war bei 66 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56, 76).

In Tabelle 5 ist die objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens nach Tumortyp in allen hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor angegeben.

Tabelle 5: Wirksamkeit nach Tumortyp bei Erwachsenen mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor

Tumortyp

N=150

ORR

DOR

Bereich

(Monate)

Responder

n (%)

95%-KI

Sarkom

32

19 (59,4)

(40,6, 76,3)

2,8, 44,6*

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

31

20 (64,5)

(45,4, 80,8)

3,7, 58,8*

Speicheldrüsenkarzinom (MASC)

26

22 (84,6)

(65,1, 95,6)

2,8, 49,7*

Mammakarzinom (sekretorisch)

6

5 (83,3)

(35,9, 99,6)

5,5, 53,4*

Mammakarzinom (nicht-sekretorisch)

Mammakarzinom (nicht weiter spezifiziert)

2

1

NE, PR

NE

NA

NA

4,2

NA

Schilddrüsenkarzinom

16

10 (62,5)

(35,4, 84,8)

5,6, 44,2*

Kolorektalkarzinom

11

3 (27,3)

(6,0, 61,0)

1,9*, 20,0

Neuroendokrines Karzinom

Kopf und Hals

5

5

2 (40,0)

3 (60,0)

(5,3, 85,3)

(14,7, 94,7)

11,1, 31,1

4,0, 32,6*

Pankreaskarzinom

Unbekannter Primärtumor (CUP)

4

3

3 (75,0)

1 (33,3)

(19,4, 99,4)

(0,8, 90,6)

7,1, 12,9

9,1

Ovarialkarzinom

1

Non CR/PD

NA

NA

Endometriumkarzinom

1

PR

NA

38,2

Cholangiokarzinom

1

PR

NA

9,3

Gastrointestinalkarzinom (andere)

1

CR

NA

30,4*

Neuroblastom

Prostata

Peniskarzinom

Krebs der Nebennieren

1

1

1

1

Fehlt

PD

PD

PD

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

* Zensiert

ORR: Objektive Ansprechrate; DOR: Dauer des Ansprechens; MASC; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (Mamma-analoges Speicheldrüsenkarzinom); NE: nicht abschätzbar

Die Konfidenzintervalle (KI) wurden mit dem Clopper-Pearson-Verfahren berechnet.

 

Bei 78 von 150 Patienten, bei denen vor der Rozlytrek-Therapie eine umfassende molekulare Charakterisierung vorgenommen wurde, betrug die ORR 53,8 % (42,2, 65,2); bei 61 von den 78 Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion andere Genomabweichungen aufwiesen, betrug die ORR 47,5 % (34,6, 60,7) und bei 17 von den 78 Patienten, die keine zusätzliche Genomabweichung aufwiesen, betrug die ORR 76,5 % (50,1, 93,2).

Intrakranielles Ansprechen

Bei 22 der 150 erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 13 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.

Die intrakranielle ORR (IC-ORR) betrug 69,2 % (95-%-KI 38,6, 90,9), wobei in drei Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in sechs Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.

Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ≥12 Jahre beruhte auf der Extrapolation von Daten aus drei offenen, einarmigen klinischen Studien mit erwachsenen Patienten, mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2), und auf Wirksamkeits- und Pharmakokinetikdaten von pädiatrischen Patienten, die in die Studie STARTRK-NG aufgenommen wurden.

ROS1-positives NSCLC

Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von ROS1-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus den 3 vorstehend beschriebenen einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) im Rahmen einer vorab festgelegten integrierten Analyse bewertet.

Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit in den integrierten Analysen waren die ORR und DOR, die anhand einer BICR nach RECIST v1.1 bewertet wurden. Relevante sekundäre Endpunkte waren das PFS, und IC-ORR bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studieneinschluss (nach RECIST v1.1 durch BICR).

Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 172 Patienten mit histologisch bestätigtem ROS1-positivem NSCLC, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem ROS1-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab dem Zeitpunkt der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der ROS1-positive Status wurde anhand eines validierten Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.

Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 34,3 % Männer, Durchschnittsalter 54,5 Jahre (Bereich: 20 bis 86 Jahre), 75,6 % der Patienten waren < 65 Jahre alt; 41,9 % Weisse, 47,7 % Asiaten, 4,7 % Schwarze, 2,5 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 64,5 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (38,4 %), 1 (52,3 %) oder 2 (9,3 %). Die meisten Patienten (98,3 %) wiesen Metastasen auf, 33,1 % im Gehirn [weitere häufige Stellen waren Lunge (57 %) und Lymphknoten (71,5 %)], bei 1,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten und 30,2 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 37,8 Monate.

Die durch BICR bewerteten primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR). Von 172 Patienten waren 116 Responder mit einer ORR von 67,4 % (95-%-KI 59,9, 74,4), davon war bei 13,4 % ein vollständiges und bei 54,1 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 116 Respondern trat bei 65,5 % (n=76) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20,4 Monate (95-%-KI 14,8, 34,8). Nach 6 Monaten war bei 82 % (95-%-KI 75, 89), nach 9 Monaten bei 75 % (95-%-KI 67, 83) und nach 12 Monaten war bei 65 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56, 74).

Bei den hinsichtlich der Wirksamkeit bei ROS1-positivem NSCLC bewertbaren Patienten mit ≥12-monatiger Nachbeobachtung (N = 172) betrug das mediane PFS 16,8 Monate (95-%-KI: 12,2, 22,4).

33 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten vorgängig eine Crizotinib-Behandlung erhalten. Diese Patienten wurden jedoch aus der Wirksamkeitsevaluation ausgeschlossen. In Patienten mit vorgängiger Crizotinib-Behandlung betrug die systemische ORR 15,2 % (95% CI 5,1, 31,9), alle diese Patienten hatten ein partielles Ansprechen.

Intrakranielles Ansprechen

Bei 51 der 172 Patienten (30 %) mit ROS1-positivem NSCLC, in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe, waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 25 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.

Die per BICR beurteilte intrakranielle ORR in dieser Subgruppe mit messbaren ZNS-Läsionen bei Aufnahme in die Studie betrug bei diesen Patienten 80 % (95-%-KI 59,3, 93,2), wobei in 3 Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in 17 Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter im Zusammenhang mit Entrectinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten (M5) wurden bei Patienten mit NTRK-positivem solidem Tumor und ROS1-positivem NSCLC sowie bei gesunden Probanden charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Entrectinib und M5 ist linear und nicht von der Dosis oder der Zeit abhängig.

Nach der Gabe von 600 mg Entrectinib als Einzeldosis betrug die geschätzte mittlere (± SD) Cmax von Entrectinib 1'990 (± 1'050) nM und der AUC0-24-Wert betrug 33'900 (± 15'800) nM*h, während die Cmax und der AUC0-24-Wert von M5 765 (± 598) nM bzw. 13'300 (± 10'200) nM*h betrugen. Im Steady-State betrug die geschätzte mittlere Cmax von Entrectinib 3'490 (± 1'600) nM und der AUC0-24-Wert betrug 62'800 (± 29'100) nM*h, während die Cmax und der AUC0-24-Wert von M5 1'340 (± 934) nM bzw. 25'500 (± 29'100) nM*h betrugen.

Die anhand des populationsbasierten pharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Akkumulation im Steady-State nach Gabe von 600 mg Entrectinib einmal täglich betrug 1,89 (± 0,381) und 2,01 (± 0,437) für M5.

Absorption

Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg Rozlytrek an Patienten mit NTRK-Fusion-positivem und ROS1-positivem NSCLC nach einer Mahlzeit wurde Entrectinib schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration (Tmax) nach ungefähr 4 bis 6 Stunden erreicht war. Basierend auf einer populationsbasierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse wurde bei Gabe von 600 mg Entrectinib einmal täglich innerhalb von 7 Tagen der Steady-State für Entrectinib und innerhalb von 14 Tagen für M5 erreicht.

Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Entrectinib festgestellt. Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg Rozlytrek an gesunde Probanden nach Nahrungskarenz und nach einer Mahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt betrug der GMR-Wert nach einer Mahlzeit/nach Nahrungskarenz in Bezug auf AUCinf (90-%-KI) 115 % (107; 124) und in Bezug auf Cmax (90-%-KI) 106 % (98,9; 115). Entrectinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 sind beim Menschen unabhängig von Wirkstoffkonzentrationen in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Beim Menschen wiesen Entrectinib und M5 in klinisch relevanten Konzentrationen im Plasma eine ähnliche Proteinbindung auf, d.h. sie waren beide zu > 99 % gebunden.

In der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse wurden die Verteilungsvolumen von Entrectinib und M5 auf 551 l bzw. 81,1 l geschätzt.

Metabolismus

Entrectinib wird hauptsächlich von CYP3A4 (~ 76 %) und in geringerem Ausmass (insgesamt ca. < 25 %) von anderen CYP-Enzymen und UGT1A4 metabolisiert. Der aktive Metabolit M5 (wird durch CYP3A4 gebildet) wurde als Hauptmetabolit im Blutkreislauf identifiziert.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Entrectinib an gesunde Probanden wurde die Radioaktivität grösstenteils in den Fäzes (83 %) und nur in geringem Mass (3,06 %) im Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurden 36 % bzw. 22 % der Dosis als unverändertes Entrectinib und M5 ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Clearance über die Leber den Haupteliminierungsweg darstellt.

Etwa 73 % der Radioaktivität im systemischen Kreislauf bei Cmax, und ungefähr die Hälfte des AUCinf der Gesamtradioaktivität entfallen auf Entrectinib und M5.

In der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse wurde für Entrectinib und M5 ein CL/F-Wert von 19,6 l/h bzw. 52,4 l/h geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeiten von Entrectinib und M5 wurden auf 20 bzw. auf 40 Stunden geschätzt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Da die Elimination von Entrectinib grösstenteils über den hepatischen Metabolismus erfolgt, kann sich bei Vorliegen einer Leberfunktionsstörung die Plasmakonzentration von Entrectinib und/oder seines aktiven Hauptmetaboliten M5 erhöhen. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, und es wurde keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Eine populationsbasierte, pharmakokinetische Analyse ergab ähnliche Entrectinib- und M5-Expositionen bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und solchen mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörungen

Die Mengen von Entrectinib und des aktiven Metaboliten M5, die unverändert im Urin ausgeschieden werden, sind vernachlässigbar (~ 3 % der Dosis), was darauf hinweist, dass die renale Clearance bei der Eliminierung von Entrectinib eine untergeordnete Rolle spielt. Die Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Funktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Entrectinib bei Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Es wurde keine formelle pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es wurden keine Daten zur populationsbasierten Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erhoben.

Ältere Patienten

In der Analyse der Pharmakokinetik wurden keine Unterschiede zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Erwachsenen in Bezug auf die Entrectinib-Exposition festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Nicht-kompartimentbezogene Analysen und populationsbasierte pharmakokinetische Modelle ergaben, dass die Pharmakokinetiken von Entrectinib und M5 bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren vergleichbar waren, was eine Extrapolation der Daten von Erwachsenen auf pädiatrische Patienten zulässt.

Den Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen zufolge führt eine Rozlytrek-Dosis von 300 mg/m2 einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei Anwendung von 600 mg Rozlytrek einmal täglich bei Erwachsenen. Die Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen sprechen daher für die Anwendung von 600 mg Rozlytrek einmal täglich bei pädiatrischen Patienten mit einer BSA ≥1,5 m2.

Genetische Polymorphismen

Nach einmaliger oraler Gabe von Rozlytrek an gesunde japanische Freiwillige und an Freiwillige kaukasischer Abstammung wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Exposition gegenüber Rozlytrek beobachtet. Basierend auf der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bestand kein Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition gegenüber Entrectinib und der ethnischen Zugehörigkeit (asiatische, japanische, weisse und andere Ethnien). Bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung: Besondere Anweisungen zur Dosierung»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Toxizitätsstudien mit Entrectinib in Ratten und Hunden wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Effekte auf ZNS, Haut, Leber und Hämatologie-Parameter beobachtet. In Hunden traten ausserdem gastrointestinale Toxizität und Verlängerung des QT/QTc-Intervalls auf.

In einer Studie in pigmentierten Ratten wurden nach oraler Behandlung mit Entrectinib Hornhautläsionen beobachtet.

Gentoxizität

Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) war Entrectinib nicht mutagen. In Kulturen humaner peripherer Blutlymphozyten (HPBL) wurde unter In-vitro-Bedingungen ein Potenzial für gestörte Chromosomensegregation (Aneugenizität) nachgewiesen. Im In-vivo-Mikrokerntest bei Ratten war Entrectinib nicht klastogen oder aneugen und induzierte in Comet-Assays bei Ratten keine DNA-Schädigung.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Entrectinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Missbildungen des Fötus (einschliesslich Körperschliessungsdefekten und Fehlbildungen der Wirbel und Rippen) beobachtet. Bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosis wurden ein niedrigeres fötales Gewicht und eine verringerte Skelettknochenbildung beobachtet.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu bewerten. In den Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden wurden beim 2,4-Fachen bzw. 0,6-Fachen der klinischen Exposition mit Ausnahme von der dosisabhängigen Abnahme des Prostatagewichts bei männlichen Hunden keine Auswirkungen von Entrectinib auf Reproduktionsorgane festgestellt.

Juvenile Toxizität

In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinib-induzierten Befunden in adulten Ratten.

Weitere Daten

Entrectinib wurde nach oraler Behandlung von Ratten und Hunden im ZNS nachgewiesen. Die Verhältnisse der Gehirn- zur Plasmakonzentration betrugen bei Ratten 0,6 bis 1,5 und bei Hunden 1,4 bis 2,2.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67280 (Swissmedic).

Packungen

Rozlytrek 100 mg: Flasche mit 30 Hartkapseln.

Rozlytrek 200 mg: Flasche mit 90 Hartkapseln.

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

November 2022.