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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Piqray

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Alpelisib.

Hilfsstoffe

Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0.21 mg, 0.63 mg resp. 0.84 mg Natrium pro 50 mg, 150 mg resp. 200 mg Tablette, hypromellosum, magnesii stearas.

Tablettenüberzug: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 50 mg, 150 mg und 200 mg.

·50 mg: Hellrosa, runde und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «L7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

·150 mg: Blassrote, ovale und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «UL7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

·200 mg: Hellrote, ovale und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «YL7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Piqray wird in Kombination mit Fulvestrant angewendet für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation nach Fortschreiten der Erkrankung, wenn die Patienten zuvor eine endokrine Therapie einschliesslich eines Aromatase Inhibitors erhalten haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Piqray muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet werden.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll vor Beginn einer Therapie mit Piqray eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen (siehe auch dazu Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

PIK3CA Mutationsnachweis

Die PIK3CA-Mutation kann in Tumor- oder Plasmaproben mit einem für Piqray validierten Test nachgewiesen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Wegen der niedrigeren Sensitivität der Plasmabestimmung müssen PIK3CA-negative Patientinnen nochmals mit einer Tumorprobe untersucht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Piqray beträgt 300 mg (2×150 mg Filmtabletten) und wird einmal täglich ohne Behandlungsunterbruch oral eingenommen. Piqray sollte unmittelbar nach einer Mahlzeit, jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Interaktionen»). Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg.

Wird Fulvestrant gleichzeitig mit Piqray verabreicht, beträgt die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg, die intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich verabreicht wird. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation für Fulvestrant.

Therapiedauer

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Zur Verbesserung der Verträglichkeit können Dosisanpassungen erforderlich sein.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg. Das Management schwerer oder unerträglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosissenkung und/oder ein Absetzen der Behandlung mit Piqray erfordern. Entsprechende Empfehlungen für eine eventuelle Dosissenkung beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es werden maximal 2 Dosissenkungen empfohlen, danach sollte die Behandlung mit Piqray bei diesem Patienten abgesetzt werden. Die Dosissenkung sollte auf der Grundlage der schlimmsten vorhergehenden Unverträglichkeiten erfolgen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosissenkung von Piqray bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen1

Piqray-Dosisstufe

Dosis und Zeitplan

Anzahl und Stärke der Tabletten

Anfangsdosis

300 mg/Tag kontinuierlich

2 x 150 mg Tabletten

Erste Dosissenkung

250 mg/Tag kontinuierlich

1 x 200 mg Tablette und 1 x 50 mg Tablette

Zweite Dosissenkung

200 mg/Tag kontinuierlich

1 x 200 mg Tablette

Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.

 

Die Tabelle 2, Tabelle 3, Tabelle 4 und Tabelle 5 beinhalten Empfehlungen zu Behandlungsunterbrechung, Dosissenkung oder Abbruch der Behandlung mit Piqray beim Umgang mit spezifischen UAW. Eine klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, einschliesslich der Bestätigung von Laborwerten, falls erforderlich, sollte den Behandlungsplan mit Piqray für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.

Hyperglykämie1

Eine Untersuchung durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie sollte immer in Erwägung gezogen werden und wird für prädiabetische Patienten oder Patienten mit einem Nüchternglukosewert (NG) > 250 mg/dl (13,9 mmol/l) empfohlen.

Eine Untersuchung durch einen Diabetologen oder Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie sollte für Patienten mit Diabetes immer erfolgen.

Tabelle 2: Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie1

Nüchternglucosewert (NG)2

Handlungsempfehlung

Dosisanpassungen und die Behandlung sollen ausschliesslich auf dem NG-Spiegel basieren

> ULN - 160 mg/dl oder > ULN - 8,9 mmol/l

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2.

> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2.

Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika2,3 nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert.

> 250 - 500 mg/dl oder

> 13,9 - 27,8 mmol/l

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.

Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt.

Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen).

Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.

Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen.

Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika2,3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.

> 500 mg/dl oder

≥27,8 mmol/l

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.

Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika2,3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen)). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut.

Ist der NG auf ≤500 mg/dl oder ≤27,8 mmol/l gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert < 500 mg/dl.

Wenn der NG bei > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.

1 Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.

 

Hautausschlag

Die prophylaktische Verabreichung oraler Antihistaminika kann zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung mit Piqray in Erwägung gezogen werden. Je nach Schwere des Ausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch wie in Tabelle 3 beschrieben erforderlich sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabelle 3: Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag

Schweregrad

Handlungsempfehlung

Alle Schweregrade

Die Rücksprache mit einem Dermatologen sollte immer erwogen werden.

Grad 1

(< 10 % der Körperoberfläche (KOF) von aktiver Hauttoxizität betroffen)

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden ein.

Erwägen Sie, eine zusätzliche orale Behandlung mit Antihistaminika, um die Symptome zu behandeln.

Wenn sich der Hautausschlag trotz Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen gebessert hat, soll zusätzlich eine Therapie mit einem niedrig dosierten systemischen Kortikosteroid eingeleitet werden.

Grad 2

(10 - 30 % der KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen)

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oralen Antihistaminika ein.

Erwägen Sie eine systemische Kortikosteroidbehandlung mit niedriger Dosis.

Wenn der Ausschlag innerhalb von 10 Tagen auf einen Grad ≤1 zurückgegangen ist, kann das systemische Kortikosteroid abgesetzt werden.

Grad 3 (z. B.: schwerer Hautausschlag, der nicht auf die medizinische Behandlung anspricht).

(> 30 % KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen)

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 verbessert hat.

Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen/systemischen Kortikosteroiden und Antihistaminika ein.

Sobald der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.

Grad 4 (z.B. schwere bullöse, blasenbildende oder mit Hautabschälung einhergehende Hauterkrankungen).

(Bei allen % KOF im Zusammenhang mit einer ausgedehnten Superinfektion mit einer Indikation zur intravenösen Verabreichung von Antibiotika; lebensbedrohliche Folgen)

Piqray dauerhaft absetzen.

1 Einstufung gemäss CTCAE Version 5.0

 

Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö

Grad1

Handlungsempfehlung

Grad 1

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein.

Grad 2

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.

Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie.

Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosisstufe fort.

Wenn die Diarrhö erneut mit einem Grad ≥2 auftritt, unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray so lange, bis eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fort.

Grad 32:

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.

Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie.

Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.

Grad 42

Piqray dauerhaft absetzen.

1 Einstufung gemäss den CTCAE-Kriterien Version 5.0.

2 Die Patienten sollten zusätzlich nach dem vor Ort geltenden Behandlungsstandard betreut werden, u.a. durch Überwachung der Elektrolyte, Verabreichung von Antiemetika und von Arzneimitteln gegen die Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr entsprechend der klinischen Indikation.

 

Sonstige Toxizitäten

Tabelle 5: Dosisanpassung und -management beim Auftreten anderer Toxizitäten (ausser Hyperglykämie und Hautausschlag und Diarrhö)1

Schweregrad

Handlungsempfehlung

Grad 1 oder 2

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung, entsprechend der klinischen Situation3.

Grad 3

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 eintritt und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2.

Grad 4

Piqray dauerhaft absetzen3.

1 Die Einstufung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 5.0

2 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Pankreatitis auf Grad ≤1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Nur eine Dosissenkung ist zulässig. Wenn die Toxizität erneut auftritt, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.

3 Bei einer Erhöhung des Gesamtbilirubins auf Grad 2 ist die Therapie mit Piqray bis zur Besserung auf einen Grad ≤1 zu unterbrechen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufzunehmen, falls die Besserung innerhalb von ≤14 Tagen eingetreten ist.

 

Für die Handlungsempfehlungen zur Dosisanpassung im Falle einer Toxizität und andere relevante Sicherheitsinformationen wird auf die Fachinformation von Fulvestrant verwiesen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer Studie zu eingeschränkter Leberfunktion bei Probanden ohne Krebserkrankung und mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Für die Handlungsempfehlungen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion wird auf die Fachinformation von Fulvestrant verwiesen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion geboten, da bei dieser Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Piqray vorliegen.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piqray bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Piqray vergessen wurde, kann die Einnahme unmittelbar nach einer Mahlzeit und innerhalb von 9 Stunden nach dem gewohnten Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden. Sind mehr als 9 Stunden vergangen, sollte die Dosis für diesen Tag übersprungen werden. Am nächsten Tag sollte Piqray zur gewohnten Zeit wieder eingenommen werden. Wenn der Patient nach der Einnahme der Piqray-Dosis erbricht, sollte er an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und am nächsten Tag die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt einnehmen.

Art der Anwendung

Die Piqray-Tabletten werden ganz geschluckt (die Tabletten dürfen vor dem Einnehmen nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen sind oder Risse bzw. sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Kontraindikationen

Piqray ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QTc-Verlängerung

Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)

Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM, DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.

Über Fälle von DRESS-Syndrom wurde nach der Markteinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z.B. Fieberprodrom, grippeähnliche Symptome, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) hingewiesen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen vorliegen, muss die Behandlung mit Piqray unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Reaktion festgestellt ist. Ausserdem muss entsprechend der klinischen Indikation eine geeignete medizinische Therapie bzw. Überwachung eingeleitet werden. Eine Konsultation mit einem Dermatologen wird empfohlen. Wenn eine schwere kutane Reaktion bestätigt wird, muss Piqray dauerhaft abgesetzt werden. Piqray darf bei Patienten, bei denen zuvor schwere Hautreaktionen aufgetreten sind, nicht erneut angewendet werden. Wenn eine schwere kutane Reaktion nicht bestätigt werden, kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Ausschlägen beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hyperglykämie

Bei Patienten, die mit Piqray behandelt wurden, wurden schwere Hyperglykämien beobachtet, die in einigen Fällen mit einem hyperglykämischen hyperosmolaren non-ketotischen Syndrom (HHNKS) oder mit einer Ketoazidose einhergingen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurde über einige Fälle von Ketoazidose mit tödlichem Ausgang berichtet.

Vor Therapiebeginn soll bei Patienten die prä-diabetisch sind oder bei Patienten mit erhöhten Blutzuckerwerten eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen.

Vor Beginn der Behandlung mit Piqray sollten der Nüchternglukosewert (NG) und der HbA1c-Wert getestet sowie der Blutzuckerwert optimal eingestellt werden. Nach Beginn der Behandlung mit Piqray sollte der Nüchternglukosewert (NG oder Nüchternblutzucker) in den ersten 2 Wochen mindestens einmal pro Woche und danach mindestens einmal alle 4 Wochen und wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Der HbA1c-Wert sollte alle 3 Monate wie klinisch indiziert kontrolliert werden.

Wenn bei dem Patienten nach Beginn der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auftritt, sollte die NG entsprechend der klinischen Indikation so lange mindestens zweimal wöchentlich kontrolliert werden, bis sie auf Werte ≤160 mg/dl gesunken ist. Während der Behandlung mit Antidiabetika muss in den ersten 8 Wochen weiterhin mindestens einmal pro Woche der NG und danach alle 2 Wochen und wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.

Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus müssen vor Therapiebeginn optimal eingestellt werden.

Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8 %, 33,1 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).

In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56 % der Patienten als prädiabetisch (NBZ > 100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4 %) und 4,2 % der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5 %) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit prädiabetischem Ausgangswert trat bei 74,2 % während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95 % KI: 8 bis 13 Tage).

In der klinischen Phase-III-Studie wurden von 187 Patienten mit Hyperglykämie unter den 284 Patienten unter Alpelisib 163 Patienten (87,2 %) mit Antidiabetika behandelt und 142 dieser Patienten (75,9 %) erhielten Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Thiazolidindione oder DPP-4 Inhibitoren . Die in der klinischen Phase-III-Studie empfohlene maximale Dosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.

Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).

In der klinischen Phase-III-Studie intensivierten Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus während der Behandlung mit Piqray die Antidiabetika-Therapie; daher benötigen diese Patienten eine Überwachung und möglicherweise eine intensivierte Antidiabetika-Therapie. Bei Patienten mit einer ungenügenden Kontrolle des Blutzuckerspiegels kann es zu einem höheren Risiko für das Auftreten einer schweren Hyperglykämie und der damit verbundenen Komplikationen kommen.

Die Sicherheit von Piqray bei Patienten mit Typ-1- und unkontrolliertem Typ-2-Diabetes wurde bisher nicht nachgewiesen, da diese Patienten von der klinischen Phase-III-Studie ausgeschlossen waren. Patienten mit einem Typ-2-Diabetes in der Vorgeschichte wurden in die Studie einbezogen. Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte Behandlung mit Antidiabetika und sollten engmaschig überwacht werden.

Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben. (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pneumonitis

Über Pneumonitis einschliesslich schwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet. Den Patienten sollte empfohlen werden, neue oder sich verschlechternde Atemwegsbeschwerden unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden Atemwegsbeschwerden oder Verdacht auf Pneumonitis sollte die Behandlung mit Piqray sofort unterbrochen und der Patient auf das Vorliegen einer Pneumonitis untersucht werden. Die Diagnose nicht-infektiöse Pneumonitis sollte bei Patienten mit unspezifischen klinischen Zeichen und Symptomen der Atemwege wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitiellen Infiltraten bei radiologischen Untersuchungen in Betracht gezogen werden, wenn infektiöse oder neoplastische Erkrankungen und andere Ursachen durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Piqray sollte bei allen Patienten mit bestätigter Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse (45 %), die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) vermittelt wird, sowie über die Exkretion durch hepatobiliären Export und Darmsekretion (40 %). Der Gesamtbeitrag von CYP3A4 und Glucuronidierung zum Gesamtstoffwechsel und zur Clearance von Alpelisib war beim Menschen nachweislich gering (≤15 %).

Hormonelle Kontrazeptiva

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alpelisib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln beeinträchtigen kann.

Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Substrate

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-Substraten (z.B. Everolimus, Midazolam) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Engmaschige Überwachung ist geboten, wenn Piqray in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, die auch ein zusätzliches zeitabhängiges Hemm- und Induktionspotenzial für CYP3A4 besitzen, das ihren eigenen Stoffwechsel beeinflusst (z.B. Rifampicin, Ribociclib, Encorafenib).

CYP2C9-Substrate

Durch die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin) kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel reduziert werden. Überwachen sie diese Patienten engmaschig, wenn Piqray in Kombination mit CYP2C9-Substraten verabreicht wird, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirksamkeit dieser Arzneimittel verringern kann.

CYP2B6-Substrate

Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion) kann die Plasmakonzentration dieser Medikamente reduzieren. Bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit CYP2B6-Substraten, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirkung dieser Arzneimittel verringern kann, ist eine genaue Dosierung erforderlich.

P-gp und OAT3-Substrate

In vitro-Auswertungen haben gezeigt, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) möglicherweise die Aktivität der Wirkstofftransporter OAT3 und P-gp hemmen kann. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Piqray

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit einem starken CYP3A4-Induktor kann die Alpelisib-Konzentration senken, was die klinische Wirksamkeit von Alpelisib verringern kann. Vermeiden sie die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit starken CYP3A4-Induktoren.

BCRP-Inhibitoren

Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmern die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.

QTc Verlängerung

Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wikrung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms) kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Piqray ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Der Wirkstoff Alpelisib kann aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen. In präklinischen Studien wurden teratogene Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der Kombinationspartner Fulvestrant ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung mit Piqray und bis mindestens 1 Woche danach beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.

Stillzeit

Piqray ist bei stillenden Frauen nicht angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch gelangen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Alpelisib vor. Basierend auf Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe mit Tieren kann Piqray die Fruchtbarkeit bei zeugungsfähigen Männern und Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme des Präparates Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

SOLAR-1 Sicherheitsinformationen:

Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2 % der Patienten > 6 Monate lang exponiert waren.

Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 57,7 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).

Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 7 Todesfälle (2,5 %) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2 %) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (5 Patienten, 1,8 %) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.

Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2 % im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Ermüdung, Diarrhö, Lipase erhöht, Bluthochdruck, Hypokaliämie, Anämie, erniedrigtes Gewicht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Stomatitis, Alaninaminotransferase erhöht und Schleimhautentzündung.

Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%).

Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%).

Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%).

Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%).

Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht.

Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%).

Häufig: Akute Nierenschädigung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%).

Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme.

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Lymphödem.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannt: Hyperglykämisches hyperosmolares non-ketotisches Syndrom (HHNKS).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperglykämie

In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8 %) Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8 %) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ < 160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 28,9 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7 %) Patienten berichtet.

Hautausschlag

In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 153 (53,9 %) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8 % bzw. 9,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.

Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 73,9 % (113/153) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,3 % (103/153) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 23 % (66/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 55 % (36/66) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 141 von 153 Patienten (92 %), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2 %) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.

Eine Untergruppe von 86 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (26,7 % vs. 53,9 %), Hautausschlag Grad 3 (11,6 % vs. 20,1 %) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,5 % vs. 4,2 %). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen)

In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei 57,7 %, 44,7 % bzw. 27,1 % der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8 %), 5 (1,8 %) bzw. 3 (1,1 %) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.

Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3 % bzw. 6,7 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage).

Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1 %) und 104/164 (63,4 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 4,2 % der Patienten (12/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,4 % der Patienten (4/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand Inhibitoren (z.B. Denosumab) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand Inhibitoren erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.

Abweichungen der Laborwerte

Der Anteil Patienten die mit Alpelisib plus Fulvestrant in der klinische Phase III Studie behandelt wurden und bei denen Abweichungen der Blut-Laborwerte auftraten (dessen Häufigkeit > 5 % höher bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant waren), war wie folgt: 79 % für Glukose erhöht, 67 % für Kreatinin erhöht, 52 % für Gamma-Glutamyltransferase erhöht, 52 % für Lymphozytenzahl erniedrigt, 44 % für Alaninaminotransferase erhöht, 42 % für Hämoglobin erniedrigt, 42 % für Lipase erhöht, 27 % für korrigiertes Kalzium erniedrigt, 26 % für Glukose erniedrigt, 21 % für aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, 14 % für Kalium erniedrigt, 14 % für Thrombozytenzahl vermindert, 14 % für Albumin erniedrigt and 11 % für Magnesium erniedrigt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung mit Piqray in klinischen Studien. In den klinischen Studien wurde Piqray einmal täglich in Dosierungen von bis zu 450 mg verabreicht.

Anzeichen und Symptome

In Fällen, in denen in klinischen Studien von einer versehentlichen Überdosierung von Piqray berichtet wurde, entsprachen die mit der Überdosierung verbundenen unerwünschten Ereignisse dem bekannten Sicherheitsprofil von Piqray und umfassten Hyperglykämie, Übelkeit, Asthenie und Ausschlag.

Behandlung

Allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen sollten in allen Fällen von Überdosierung eingeleitet werden, wenn dies erforderlich ist. Es gibt kein bekanntes Antidot für Piqray.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EM03

Wirkungsmechanismus

Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.

Lipidkinasen der Klasse I PI3K spielen eine zentrale Rolle für den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg.

Gain-of-Function-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit von PI3K (PIK3CA) kodiert, führen zur Aktivierung von PI3Kα; dies manifestiert sich durch eine erhöhte Lipidkinase-Aktivität, eine wachstumsfaktorunabhängige Aktivierung des Akt-Signalwegs, zelluläre Transformation und Tumorbildung in einer Vielzahl von präklinischen Modellen.

In vitro hemmte die Alpelisib-Behandlung die Phosphorylierung der PI3K-Downstream-Ziele in der Akt-Kaskade sowie seine verschiedenen Downstream-Effektoren in Brustkrebszellen und zeigte Selektivität gegenüber Zelllinien, die eine PIK3CA-Mutation aufweisen.

In vivo zeigte Alpelisib eine gute Verträglichkeit sowie eine dosis- und zeitabhängige Hemmung des PI3K/Akt-Signalwegs und eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung in relevanten Tumor-Xenotransplantatmodellen, einschliesslich Brustkrebsmodellen.

Die PI3K-Hemmung durch die Behandlung mit Alpelisib induziert nachweislich eine Erhöhung der ER-Transkription in Brustkrebszellen und sensibilisiert diese Zellen daher für die Hemmung des Östrogenrezeptors (ER) durch die Behandlung mit Fulvestrant. Die Kombination von Alpelisib und Fulvestrant zeigte in Xenotransplantatmodellen, die aus ER+, PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Zelllinien (MCF-7 und KPL1) stammen, eine höhere Antitumorwirkung als jede einzelne Behandlungsmethode alleine.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20ms) kam.

In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte > 500 ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.

Klinische Wirksamkeit

Piqray wurde in einer zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie in Kombination mit Fulvestrant bei Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, deren Erkrankung während oder nach einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer weiter fortgeschritten oder rezidiviert war, untersucht (SOLAR-1).

Der Mutationsstatus auf PIK3CA wurde mit einem Studien-spezifischen Assay aus Tumorgewebe bestimmt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Piqray 300 mg plus Fulvestrant oder Placebo plus Fulvestrant. Die Randomisierung wurde nach Anwesenheit von Lungen- und/oder Lebermetastasen und einer vorherigen Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) stratifiziert.

Studienergebnisse

SOLAR-1

In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9 %) Patienten Leber-/Lungenmetastasen.  Nur 20 (5,9 %) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.

97,7 % der Patienten hatten eine vorherige Hormontherapie erhalten und 47,8 % der Patienten hatten bereits eine metastasierte Erkrankung und 51,9 % hatten zuletzt eine adjuvante Therapie erhalten. Insgesamt galten 85,6 % der Patienten als endokrin resistent; eine primäre endokrine Resistenz wurde bei 13,2 % und eine sekundäre endokrine Resistenz bei 72,4 % der Patienten beobachtet.

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group), die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.

Während der randomisierten Behandlungsphase wurde Piqray 300 mg oder Placebo kontinuierlich einmal täglich oral verabreicht. Fulvestrant 500 mg wurde im Zyklus 1 an Tag 1 und Tag 15 und dann an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus während der Behandlungsphase intramuskulär verabreicht (Verabreichung +/- 3 Tage).

Die Patienten durften während der Studie oder nach dem Fortschreiten der Erkrankung nicht von Placebo auf Piqray-Behandlung wechseln.

Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) nach den RECIST-Kriterien (Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlung bei soliden Tumoren - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basierend auf der Beurteilung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt. Der sekundäre Hauptendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Studienteilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 25 bis 92). 44,9 % der Patienten waren 65 Jahre oder älter und < 85 Jahre alt. Die Studienteilnehmer waren Weisse (66,3 %), Asiaten (21,7 %), Schwarze oder Afroamerikaner (1,2 %).

Primäre Analyse

Bei der finalen Analyse des PFS (Datenstichtag 12. Juni 2018) wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, und in der Kohorte mit der PIK3CA-Mutation zeigte sich basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei den Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95 % KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065). Dabei lag die geschätzte Risikoreduktion im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod zugunsten der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant bei 35 %. Das mediane PFS verlängerte sich um 5,3 Monate, von 5,7 Monaten (95-%-KI: 3,7; 7,4) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 11 Monate (95-%-KI: 7,5; 14,5) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.

Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch übereinstimmende Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) in dieser Kohorte gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)

 

Piqray + Fulvestrant

(n = 169)

Placebo + Fulvestrant

(n = 172)

Hazard Ratio (HR)

p-Werta

Medianes progressionsfreies Überleben (PFSa) (Monate, 95-%-KI)

Radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt

Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N = 341)

11,0

(7,5 bis 14,5)

5,7

(3,7 bis 7,4)

0,65 (0,50 bis 0,85)

0,00065

Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium (BIRC)*

Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N = 173)

11,1

7,3 bis 16,8

3,7

2,1 bis 5,6

0,48 (0,32 bis 0,71)

k. A.

Datenstichtag: 12. JUNI 2018

KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt

aDer p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test.

*Überprüfung anhand einer Stichprobe von 50 % der randomisierten Patienten

 

Die Untergruppenanalysen im Hinblick auf das PFS nach Stratifikationsfaktoren bei Randomisierung zeigten einen homogenen und allgemein einheitlichen Behandlungseffekt für die Prüfarztbeurteilung, unabhängig von der CDK4/6-Vorbehandlung, welche bei 20 Patienten vorlag, und dem Vorhandensein oder Fehlen von Lungen-/Lebermetastasen.

Die PFS-Untergruppenanalysen zeigten ausserdem einen insgesamt einheitlichen Behandlungseffekt zugunsten des Alpelisib-Armes über die wichtigsten demographischen und anderen prognostischen Untergruppen hinweg.

Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7 % entspricht.

Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Siehe Tabelle 7 für weitere Informationen.

Tabelle 7: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.

Analyse

Piqray plus Fulvestrant

(%, 95-%-KI)

Placebo plus Fulvestrant

(%, 95-%-KI)

p-Wertb

Gesamtkollektiv (FAS)

N = 169

N = 172

 

Objektive Ansprechratea

26,6 (20,1 bis 34,0)

12,8 (8,2 bis 18,7)

0,0006

Patienten mit messbarer Erkrankung

N = 126

N = 136

 

Objektive Ansprechratea

35,7 (27,4 bis 44,7)

16,2 (10,4 bis 23,5)

0,0002

a ORR = Anteil der Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen

bDer p-Wert ergibt sich aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

 

Abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens (OS)

Die abschliessende Analyse des OS erfolgte unter Verwendung des Datenstichtags 23. April 2020, und das PFS wurde anhand dieses Datenstichtags neu berechnet. Bei einer medianen Dauer des Follow-Up von 42 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenstichtag war der Nutzen im Hinblick auf das PFS anhaltend mit einer HR = 0,64 (95-%-KI: 0,50; 0,81).

Bei der finalen Analyse des OS war das wichtigste sekundäre Ziel der Studie nicht erfüllt. In der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, wurden 87 (51,5 %) Todesfälle gemeldet. In der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, waren es 94 (54,7 %). Die HR lag bei 0,86 (95-%-KI: 0,64; 1,15). Das mediane OS verlängerte sich um 7,9 Monate, von 31,4 Monaten (95-%-KI: 26,8; 41,3) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 39,3 Monate (95-%-KI: 34,1; 44,9) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.

Absorption

Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.

Einfluss von Nahrungsaufnahme

Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73 % und Cmax um 84 %. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77 % und Cmax um 145 %. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.

Säurereduzierende Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin in Kombination mit einer einzigen oralen Dosis von 300 mg Alpelisib reduzierte die Bioverfügbarkeit von Alpelisib leicht und senkte die Gesamtexposition von Alpelisib. Nach Einnahme einer LFLC-Mahlzeit mit Ranitidin verringerte sich die AUCinf im Durchschnitt um 21 % und Cmax um 36 %. Wurde keine Mahlzeit eingenommen, war die Wirkung mit Ranitidin mit einem Rückgang der AUCinf um 30 % und einem Rückgang von Cmax um 51 % stärker ausgeprägt als im Nüchternzustand ohne gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin. Piqray kann gleichzeitig mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden, wenn Piqray unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida keine signifikante Wirkung auf die PK von Piqray festgestellt.

Distribution

Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 46 %).

Metabolismus

In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, unter geringfügiger Beteiligung von CYP3A4. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis.

Metabolische Interaktionen

Basierend auf den Ergebnissen von metabolischen in vitro durchgeführten Studien zur Induktion und Hemmung kann Alpelisib die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, induzieren und die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP3A4 metabolisiert werden (zeitabhängige Hemmung), hemmen, wenn in vivo ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden.

In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4- und P-gp-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Anstieg der AUC um 11,2 %) zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten gibt.

Transporter-basierte Interaktion

Daten aus In-vitro-Studien zeigten, dass Alpelisib P-gp hemmt. Alpelisib zeigte nur eine schwache In-vitro-Hemmung gegenüber den ubiquitär exprimierten Effluxtransportern (BCRP, MRP2, BSEP), gelösten Transportproteinen (Carrier oder Membranproteine) am Lebereingang (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Da ungebundene systemische Steady-State-Konzentrationen (oder Konzentrationen am Lebereingang) sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten ungebundenen Inhibitionskonstanten oder IC50, hat die Inhibition voraussichtlich keine klinische Bedeutung. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Fulvestrant

Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel.

Elimination

Alpelisib weist mit 9,2 l/Std. (CV % 21 %) eine geringe Clearance auf, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse nach Nahrungsaufnahme. Die von der Studienpopulation abgeleitete Halbwertszeit betrug unabhängig von Dosis und Zeit 8 bis 9 Stunden im Steady-State von 300 mg, einmal täglich.

In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis im Stuhl ausgeschieden (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90 % weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A, B und C) ist keine Dosisanpassung erforderlich

Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hatte eine mittelschwer oder schwer eingeschränkte Leberfunktion einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition gegenüber Alpelisib war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion um das 1,26-Fache erhöht (GMR: 1,00 für Cmax; 1,26 für AUClast/AUCinf).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Von 284 Patienten, die Piqray in der Phase-III-Studie erhielten (in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt), waren 117 Patienten ≥65 Jahre alt und 34 Patienten ≥75 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Piqray festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Piqray bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgabe

Die Mehrheit der beobachteten Wirkungen von Alpelisib stand im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung, wie z.B. der Einfluss auf die Glukosehomöostase, was zu Hyperglykämie und dem Risiko eines erhöhten Blutdrucks führt.

Die Hauptzielorgane für Toxizität bei Ratte und Hund waren Knochenmark und Lymphgewebe, Haut, Schleimhautgewebe, Bauchspeicheldrüse und bestimmte Fortpflanzungsorgane bei beiden Geschlechtern. Adverse Effekte traten in beiden Spezies bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen auf. Die Veränderungen waren nach Beendigung der Behandlung ganz oder teilweise reversibel.

Alpelisib zeigte in Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keinen Einfluss auf die Funktion des Nervensystems oder der Lunge.

Pharmakologie der kardiovaskulären Sicherheit: In einem in vitro durchgeführten hERG-Test wurde ein IC50 von 9,4 µM (4,2 µg/ml) gefunden. In mehreren Studien in Hunden wurde bis hin zu Einzeldosen von 180 mg/kg keine relevante elektrophysiologische Wirkung beobachtet. Eine in vivo durchgeführte Telemetrie-Studie an Hunden zeigte einen erhöhten Blutdruck bei einer Exposition, die niedriger war als die Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag.

Genotoxizität und Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC.

Reproduktionstoxizität

In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Alpelisib von bis zu 30 mg/kg/Tag.

Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.

Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.

Die maternale Exposition (AUC) beim NOAEL für fötale Anomalien (3 mg/kg/Tag) war bei Ratten und Kaninchen unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg.

Fertilität: Eine Fruchtbarkeitsstudie an Ratten wurde nicht durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bis zu 13 Wochen Dauer wurden jedoch unerwünschte Wirkungen in Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, wie z.B. vaginale Atrophie und Schwankungen des Östruszyklus bei Ratten (bei einer Plasmaexposition (AUC) unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag) oder Prostataatrophie bei Hunden (bei einer Plasmaexposition von etwa dem 2,8-Fachen der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC

Phototoxizität

Ein In-vitro-Phototoxizitätstest an der Mäuse-Fibroblastenzellinie Balb/c 3T3 ergab kein relevantes Phototoxizitätspotenzial für Alpelisib.

Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren

Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren sind nicht verfügbar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67359 (Swissmedic)

Packungen

Piqray 150: 28 oder 56 Filmtabletten Packungen (A)

Piqray 200: 14 oder 28 Filmtabletten Packungen (A)

Piqray 200 + 50: 14 + 14 oder 28 + 28 Filmtabletten Packungen (A)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch

Stand der Information

März 2022