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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

CARBAGLU®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Carglumsäure.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumstearylfumarat.

Eine Tablette enthält 1.66 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Eine Tablette enthält 200 mg Carglumsäure.

Weisse, längliche Tabletten mit drei Bruchrillen und auf einer Seite eine Gravur.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Carbaglu ist indiziert zur Behandlung einer

·Hyperammonämie aufgrund eines primären N-Acetylglutamatsynthase-Mangels.

·Hyperammonämie aufgrund einer Isovalerianazidämie.

·Hyperammonämie aufgrund einer Methylmalonazidämie.

·Hyperammonämie aufgrund einer Propionazidämie.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Carbaglu sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Stoffwechselstörungen verfügt.

Dosierung:

·Bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel:

Basierend auf der klinischen Erfahrung kann die Behandlung bereits am ersten Lebenstag begonnen werden.

Die tägliche Anfangsdosis sollte 100 mg/kg bis zu 250 mg/kg, wenn notwendig, betragen.

Sie sollte dann individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Langfristig ist es möglicherweise nicht notwendig, die Dosis entsprechend dem Körpergewicht zu erhöhen, solange eine entsprechende Stoffwechselkontrolle erreicht wird. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/kg bis zu 100 mg/kg.


Carglumsäure Reaktionstest

Es wird empfohlen, die Reaktion des einzelnen Patienten auf Carglumsäure zu testen, bevor eine langfristige Behandlung eingeleitet wird. Beispiele:

 Bei einem komatösen Kind sollte mit einer Dosis von 100 bis 250 mg/kg/Tag begonnen und die Ammoniakkonzentration im Plasma mindestens vor jeder Gabe überprüft werden; sie sollte sich innerhalb einiger Stunden nach Beginn der Anwendung von Carbaglu normalisiert haben.

 Bei einem Patienten mit einer mässigen Hyperammonämie sollte 3 Tage eine Testdosis von 100 bis 200 mg/kg/Tag mit einer konstanten Proteinaufnahme gegeben und wiederholte Bestimmungen des Ammoniakgehalts im Blut durchgeführt werden (vor und 1 Stunde nach einer Mahlzeit); die Dosis so anpassen, dass normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma beibehalten werden.

 

·Bei Isovalerianazidämie, Methylmalonazidämie und Propionazidämie:

Bei Patienten mit organischer Azidämie sollte die Behandlung bei Hyperammonämie begonnen werden. Die initiale Tagesdosis sollte 100 mg/kg, bei Bedarf bis zu 250 mg/kg betragen.

Danach sollte die Dosis individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

 

Kinder und Jugendliche

Siehe oben.

 

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist AUSSCHLIESSLICH zur oralen Anwendung bestimmt (Schlucken oder bei Bedarf über eine Nasensonde unter Verwendung einer Spritze).

Basierend auf pharmakokinetischen Daten und klinischen Erfahrungen wird empfohlen, die tägliche Gesamtdosis auf zwei bis vier Dosen aufzuteilen, die vor den Mahlzeiten bzw. vor dem Füttern zu geben sind. Das Brechen der Tabletten in zwei Hälften ermöglicht die meisten der erforderlichen Dosierungsanpassungen. Manchmal ist auch die Verwendung einer Vierteltablette sinnvoll, um die Dosierung zu erreichen, die vom Arzt verordnet wird.

Die Tabletten müssen in mindestens 5-10 ml Wasser aufgelöst und sofort eingenommen oder mit einem schnellen Stoss mittels einer Spritze über eine Nasensonde gegeben werden.

Der Geschmack der Suspension ist leicht sauer.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.

Stillen ist während der Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Therapie

Die Plasmakonzentrationen von Ammoniak und Aminosäuren müssen innerhalb der normalen Grenzen gehalten werden.

Da nur sehr wenige Daten über die Sicherheit von Carglumsäure zur Verfügung stehen, wird die systematische Überwachung der Leber-, Nieren- und Herzfunktion und der hämatologischen Parameter empfohlen.

Ernährungsverhalten

Im Falle einer geringen Proteintoleranz kann eine Einschränkung der Proteinaufnahme und Argininergänzung angezeigt sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Basierend auf In-vitro-Studien ist CARBAGLU kein Induktor der Enzyme CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C und CYP3A4/5 und kein Inhibitor der Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5.

Carglumsäure ist ein Substrat von OAT1. Eine klinische Relevanz ist nicht ausgeschlossen.

In vitro war Carglumsäure kein Inhibitor der Transporter BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, MDR1, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Für Carglumsäure liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine minimale Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Obwohl nicht bekannt ist, ob Carglumsäure beim Menschen in die Muttermilch übergeht, wurde es in der Milch säugender Ratten nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist Stillen während der Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die gemeldeten Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

 

Nebenwirkungen bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Transaminasewerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Verstärktes Schwitzen

Nicht bekannt: Ausschlag

 

Nebenwirkungen bei organischer Azidämie

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Durchfall, Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Pyrexie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Ausschlag

 

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einem Patienten, der mit Carglumsäure behandelt wurde und bei dem die Dosis bis auf 750 mg/kg/Tag erhöht wurde, traten Intoxikationssymptome auf, die als eine sympathomimetische Reaktion beschrieben werden können: Tachycardie, starkes Schwitzen, erhöhte Bronchiensekretion, erhöhte Körpertemperatur und Unruhe. Diese Symptome verschwanden, nachdem die Dosis reduziert wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16A A05

Pharmakotherapeutische Gruppe: Aminosäuren und Derivate

 

Wirkungsmechanismus

Carglumsäure ist ein strukturelles Analogon von N-Acetylglutamat, welches der natürlich vorkommende Aktivator der Carbamoylphosphatsynthetase, dem ersten Enzym des Harnstoffzyklusses, ist.

Carglumsäure hat in vitro eine Aktivierung der Leber-Carbamoylphosphatsynthetase gezeigt. Trotz einer geringeren Affinität der Carbamoylphosphatsynthetase zu Carglumsäure als zu N-Acetylglutamat, wurde für Carglumsäure in vivo gezeigt, dass sie die Carbamoylphosphatsynthetase stimuliert und bei Versuchen mit Ratten viel wirkungsvoller als N-Acetylglutamat gegen Ammoniakintoxikation schützt. Dies könnte durch die folgenden Beobachtungen erklärt werden:

i) Die Mitochondrienmembran ist für Carglumsäure leichter permeabel als für N-Acetylglutamat

ii) Carglumsäure ist gegenüber Hydrolyse durch Aminoacyclase, die im Cytosol vorhanden ist, widerstandsfähiger als N-Acetylglutamat.


Pharmakodynamik

Andere Studien sind an Ratten unter unterschiedlichen experimentellen Bedingungen durchgeführt worden, die zu erhöhten Ammoniakkonzentrationen geführt haben (Hungern, proteinfreie oder Hochprotein-Diät). Es wurde gezeigt, dass Carglumsäure die Ammoniakkonzentration im Blut senkt und die Harnstoffwerte im Blut und im Urin erhöht, wohingegen der Gehalt von Carbamoylphosphatsynthetase-Aktivatoren in der Leber deutlich erhöht war.

 

Klinische Wirksamkeit

Bei Patienten mit einem N-Acetyglutamatsynthase-Mangel bewirkte die Carglumsäure eine schnelle Normalisierung des Ammoniakgehaltes im Plasma, meistens innerhalb von 24 Stunden.

Wenn die Behandlung vor einer dauerhaften Hirnschädigung eingeleitet wurde, kam es bei den Patienten zu einem normalen Wachstum und einer normalen psychomotorischen Entwicklung.

Bei Patienten mit organischer Azidämie (Neugeborene und Nicht-Neugeborene) führte die Behandlung mit Carglumsäure zu einem raschen Absinken der Ammoniakkonzentrationen im Plasma, wodurch sich das Risiko von neurologischen Komplikationen verringerte.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Carglumsäure wurde bei gesunden männlichen Freiwilligen sowohl mit radioaktiv markierter als auch mit unmarkierter Substanz untersucht.

 

Absorption

Der mediane Tmax Wert von Carbaglu lag bei 3 Stunden (Bereich 2-4). Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt.

 

Distribution

Die Plasma-Eliminationskurve von Carglumsäure ist biphasisch, mit einer raschen Phase im Verlauf der ersten 12 Stunden nach der Anwendung gefolgt von einer langsamen Phase (terminale Halbwertzeit bis zu 28 Stunden).

Eine Diffusion in Erythrozyten existiert nicht. Die Proteinbindung wurde nicht bestimmt.

 

Metabolismus

Es wird vermutet, dass ein Teil der Carglumsäure durch die bakterielle Darmflora metabolisiert wird. Ein Metabolit, der im Stuhl identifiziert wurde, ist Glutaminsäure. Metaboliten sind im Plasma mit einem Maximum bei 36-48 Stunden und einer sehr langsamen Abnahme nachweisbar (Halbwertzeit etwa 100 Stunden).

Das warscheinliche Endprodukt des Carglumsäure-Metabolismus ist Kohlendioxid, das über die Lungen eliminiert wird.

 

Elimination

Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden 9 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und bis zu 60 % im Stuhl.

 

Kinetik spezieller Patientengruppen

Der Carglumsäuregehalt im Plasma wurde bei Patienten aller Altersstufen gemessen, von neugeborenen Kindern bis zu Jugendlichen, die mit unterschiedlichen täglichen Dosen (7 – 122 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Die Werte – auch die der Neugeborenen stimmten mit denen überein, die bei gesunden Erwachsenen gemessen wurden. Unabhängig von der täglichen Dosis sanken sie innerhalb von 15 Stunden auf Werte um 100 ng/ml.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Sicherheitspharmakologische Studien haben gezeigt, dass die orale Anwendung von Carbaglu in Dosen von 250, 500, 1000 mg/kg keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Atmung, das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem hat.

Toxizität nach Einzelgabe und wiederholter Gabe

Einzeldosen von Carglumsäure bis zu 2800 mg/kg oral und 239 mg/kg intravenös bewirkten bei erwachsenen Ratten weder eine Mortalität noch abnorme klinische Anzeichen. Bei neugeborenen Ratten, die über eine orale Sonde eine tägliche Dosis Carglumsäure über 18 Tage erhielten, sowie bei jungen Ratten, die eine tägliche Dosis Carglumsäure über 26 Wochen erhielten, wurde der No Observed Effect Level (NOEL) bei 500 mg/kg/Tag und der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei 1000 mg/kg/Tag (Exposition (AUC) ca. 15-fach die menschliche Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg) ermittelt. In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie traten in Ratten, die mit Carglumsäure behandelt worden waren, ab der niedrigsten Dosis (100 mg/kg/Tag) vermehrt myxomatöse Veränderungen der Herzklappen (v.a. Mitralklappe), Klappenthrombosen und Niereninfarkte auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

 

Gentoxizität

Carbaglu zeigte keine signifikante mutagene Aktivität bei einer Reihe von Gentoxizitätstests, die in vitro (Ames-Test, humane Lymphozytenmetaphase-Analyse) und in vivo (Mikronukleustest bei Ratten) durchgeführt wurden.

 

Kanzerogenität

In einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie in Ratten mit Dosen bis 1000 mg/kg/Tag zeigte Carglumsäure kein kanzerogenes Potential.  

 

Reproduktionstoxizität

In Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Belege für eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder Teratogenität bis zu maternaltoxischen Dosen, die im Vergleich zur menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg etwa dem 70-Fachen bei Ratten und dem 6-Fachen bei Kaninchen entsprachen. Carglumsäure geht in die Muttermilch säugender Ratten. Obwohl Entwicklungsparameter nicht beeinflusst wurden, fanden sich einige Auswirkungen auf das Körpergewicht/die Gewichtszunahme bei gesäugten Jungen, deren Muttertiere mit 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, und eine höhere Mortalität bei Jungen von Muttertieren, die mit 2000 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die maternaltoxisch war. Die mütterliche systemische Exposition nach 500 und 2000 mg/kg/Tag entsprach etwa dem 23-Fachen bzw. dem 70-Fachen der menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

 

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

 

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem ersten Öffnen des Tablettenbehältnisses: 3 Monate haltbar.

 

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) und in der Originalverpackung lagern.
Nach dem ersten Öffnen der Flasche: Nicht kühlen, nicht über 30°C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67376 (Swissmedic).

Packungen

Packungen à 5 und 60 Tabletten (teilbar) (B).

Zulassungsinhaberin

Recordati AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Juli 2020