AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Breyanzi^®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lisocabtagen Maraleucel ist eine gegen CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, die als definierte Zusammensetzung von chimären Antigenrezeptor (CAR)-positiven lebensfähigen T-Zellen (bestehend aus CD8+ und CD4+ Zellkomponenten) verabreicht wird.

Hilfsstoffe

Cryostor CS10 (7.5 % DMSO (v/v), Dextran-40), Natriumchlorid, Natriumgluconat, Natriumacetat-Trihydrat, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, humanes Albumin, N-Acetyl-DL-Tryptophan, Caprylsäure und Wasser für Injektionszwecke.

Breyanzi enthält bis zu 100 mg Natrium und bis zu 52 mg Kalium pro Dosis.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionsdispersion.

Das fertige Produkt umfasst eine leicht trübe bis trübe, farblose bis gelbe oder bräunlich-gelbe Zelldispersion.

CD8+ Zellkomponente

Durchstechflaschen mit 5,1- 322 x 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in 4,6 ml (1,1-70 x 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen/ml).

CD4+ Zellkomponente

Durchstechflaschen mit 5,1 – 322 x 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in 4,6 ml (1,1-70 x 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen/ml).

Um die Zieldosis von Breyanzi zu erreichen, kann mehr als eine Durchstechflasche jeder CD8+ Zellkomponente und/oder CD4+ Zellkomponente erforderlich sein.

Das Infusionsvolumen wird basierend auf der kryokonservierten CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen-Konzentration des Arzneimittels berechnet. Das Volumen kann für jede infundierte Komponente unterschiedlich sein. Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem «Release for Infusion Certificate» (RFI-Zertifikat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Breyanzi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit

·diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), High-Grade-B-Zell Lymphom (HGBCL) oder primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL), das auf die Erstlinien-Chemoimmuntherapie refraktär ist oder innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert

·rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, HGBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

Dosierung/Anwendung

Breyanzi muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten intensivmedizinischen Stationen durch medizinisches Fachpersonal verabreicht werden, das für die Anwendung von Breyanzi geschult wurde.

Die Breyanzi-Therapie muss unter Leitung und Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen hat und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, einschliesslich der Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) und schwerwiegender neurotoxischer Nebenwirkungen, geschult ist.

Vor der Infusion mit Breyanzi müssen für jeden Patienten mindestens zwei Dosen Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines Zytokinfreisetzungssyndroms und eine adäquate Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach Verabreichung der letzten Tocilizumab Dosis Zugang zu einer zusätzlichen Dosis haben.

Art der Anwendung

Breyanzi ist ausschliesslich zur autologen und intravenösen Anwendung bestimmt.

Empfohlene Dosierung

Die Zieldosis beträgt 100 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (bestehend aus einem 1:1-Zielverhältnis von CD8+ und CD4+Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44 - 120 × 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.

Informationen zur tatsächlichen Zellzahl bzw. zum Volumen, welches infundiert werden soll, können für jede Komponente dem beiliegenden RFI-Zertifikat entnommen werden.

Die Verfügbarkeit von Breyanzi muss vor Beginn des Chemotherapie-Regimes für die Lymphodepletion bestätigt werden.

Vorbehandlung

Die lymphodepletierende Chemotherapie, bestehend aus Fludarabin 30 mg/m²/Tag intravenös (i.v.) und Cyclophosphamid 300 mg/m²/Tag i.v., wird während 3 Tagen verabreicht.

Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen von Fludarabin und Cyclophosphamid.

Breyanzi wird 2 bis 7 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht.

Die Infusion von Breyanzi ist aufzuschieben, wenn bei einem Patienten eine der folgenden Situationen zutrifft:

·Noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien.

·Aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung.

·Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (graft-versus-host disease, GVHD).

In klinischen Studien betrug der zeitliche Abstand zwischen der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion mit Breyanzi median 4 Tage (Bereich: 3-14 Tage). Konnte die Infusion nicht innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen werden, wurden die Patienten vor der Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt.

Prämedikation

Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte der Patient etwa 30 bis 60 Minuten vor der Breyanzi-Infusion Paracetamol und Diphenhydramin (25–50 mg, intravenös oder oral) oder ein anderes H1-Antihistaminikum erhalten.

Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide sollte vermieden werden, da diese die Aktivität von Breyanzi beeinträchtigen können.

Überwachung

·Die Überwachung und Nachverfolgung der Patienten mit einer CAR-T Zell-Therapie soll an einer entsprechend qualifizierten klinischen Einrichtung erfolgen. Die Patienten sollten während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überprüft werden. Danach sollten die Patienten gemäss klinischem Bild im Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen von CRS und/oder schwerwiegenden neurologischen Ereignissen sollten die Patienten stationär überwacht werden.

·Die Patienten sollten angewiesen werden, für mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums zu bleiben.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit Breyanzi durchgeführt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit Breyanzi durchgeführt.

Ältere Patienten

Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den Patienten, die in TRANSFORM in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, waren 39 % 65 Jahre und älter und keiner war 75 Jahre und älter. In TRANSCEND waren 39 % der Patienten 65 Jahre und älter und 8 % der Patienten waren 75 Jahre und älter.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Breyanzi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Wichtige Vorkehrungen, die vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffen sind

Bestätigen Sie beim Vorbereiten des Arzneimittels das Übereinstimmen der Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Versandbehälter und dem externen Breyanzi-Kartonschachtel.

Bestätigen Sie vor der Verabreichung von Breyanzi erneut die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf den Etiketten der Durchstechflaschen.

Verwenden Sie bei der Verabreichung von Breyanzi KEINEN Leukodepletionsfilter.

Stellen Sie sicher, dass Tocilizumab und eine Notfallausrüstung vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.

Weitere wichtige Detailangaben zur Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels sind unbedingt zu beachten (siehe «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Die Kontraindikationen der lymphodepletierenden Chemotherapie gemäss den entsprechenden Fachinformationen sind zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gründe für eine Aufschiebung der Infusion

Aufgrund der mit der Breyanzi-Behandlung verbundenen Risiken sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn bei einem Patienten einer der folgenden Zustände vorliegt:

Lymphom-Progression mit schwerwiegenden klinischen Komplikationen, wie noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien, aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung, aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (graft-versus-host disease, GVHD).

Autologe Anwendung

Breyanzi ist nur für die autologe Anwendung bestimmt. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den Patientenkennzeichnungen auf den Kartonschachteln, Durchstechflaschen und dem RFI-Zertifikat übereinstimmen. Infundieren Sie nicht, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)

CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, kann nach der Behandlung mit Breyanzi auftreten.

In klinischen Studien trat bei 41 % (227/561) der Patienten, die Breyanzi verabreicht bekommen haben, ein CRS auf, einschliesslich CRS ≥ Grad 3 (Lee Kriterien) bei 2 % (10/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).

116 von 561 (21 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 55 (10 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 53 (9 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 8 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.

Überwachung und Management von CRS

Es ist sicherzustellen, dass vor der Infusion von Breyanzi mindestens 2 Dosen Tocilizumab für jeden Patienten zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis Zugang zu einer zusätzlichen Tocilizumab-Dosis haben.

Die Patienten sind während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich im qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome von CRS zu überwachen.

Patienten sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome von CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sich in dieser Zeit in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und umgehend einen Arzt bzw. Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome von CRS auftreten. Bei den ersten Anzeichen von CRS muss gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen, Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden eingeleitet werden.

Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten bis zum Abklingen der Symptome hinsichtlich Herz- und Organfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS sollten eine kontinuierliche kardiopulmonale Überwachung auf der Intensivstation und eine unterstützende intensivmedizinische Therapie in Erwägung gezogen werden.

Identifizieren Sie das CRS anhand des klinischen Erscheinungsbilds. Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sollten in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechendem CRS sollte eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) in Betracht gezogen werden. Die Behandlung von HLH/MAS sollte gemäss den institutionellen Richtlinien erfolgen. Bei Verdacht auf CRS ist gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Wenn während dem CRS eine begleitende neurologische Toxizität vermutet wird, ist Folgendes zu verabreichen:

·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention auf der Grundlage der CRS- und neurologischen Toxizitätsgrade in den Tabellen 1 und 2

·Tocilizumab entsprechend dem CRS-Grad in Tabelle 1

·Medikamente gegen Krampfanfälle entsprechend dem Grad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.

Tabelle 1. CRS-Einstufung und Behandlungsleitfaden

^a Verwendung der Lee Kriterien zur Einteilung des CRS-Grads

Wenn Steroide eingesetzt werden, sind diese für mindestens 3 Dosen oder bis zum vollständigen Abklingen der Symptome fortzusetzen. Erwägen Sie anschliessend das Ausschleichen der Steroide.

Neurologische Toxizitäten

Neurologische Toxizitäten, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach Behandlung mit Breyanzi aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS.

In klinischen Studien traten bei 24 % (133/561) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse ≥ Grad 3 bei 9 % (48/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage). Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).

Überwachung und Management neurologischer Toxizitäten

Die Patienten sind während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich

im qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Toxizitäten zu überwachen. Die Patienten sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten zu überwachen und umgehend zu behandeln. Die Patienten sind anzuweisen, sich in dieser Zeit in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten.

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten (z.B. Enzephalopathie, Tremor, Aphasie, Delirium, Schwindel, Kopfschmerzen) zu überwachen (Tabelle 2). Andere Ursachen für die neurologischen Symptome sind auszuschliessen, da diese möglicherweise andere Therapien benötigen. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine kontinuierliche kardiopulmonale Überwachung zu gewährleisten und eine intensivmedizinische unterstützende Therapie sollte in Erwägung gezogen werden. Wenn Verdacht auf eine neurologische Toxizität besteht, ist diese gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 zu behandeln.

Bei Verdacht auf gleichzeitiges CRS während der neurologischen Toxizität ist Folgendes zu verabreichen:

·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention auf der Grundlage der CRS- und neurologischen Toxizitätsgrade in den Tabellen 1 und 2

·Tocilizumab entsprechend dem CRS-Grad in Tabelle 1

·Medikamente gegen Krampfanfälle entsprechend dem Grad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.

Tabelle 2. Einstufung von neurologischen Toxizitäten (NT) und Behandlungsleitfaden

^a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei der Infusion von Breyanzi können allergische Reaktionen auftreten. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) in Breyanzi zurückzuführen sein.

Infektionen und febrile Neutropenie

Breyanzi sollte nicht an Patienten mit klinisch signifikanten, aktiven systemischen Infektionen verabreicht werden. Schwere und schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlich verlaufender Infektionen, sind bei Patienten nach der Infusion von Breyanzi aufgetreten (siehe «unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden Infektionen 3. Grades und höher sehr häufig beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion (einschliesslich systemische Pilzinfektionen, opportunistische bakterielle und virale Infektionen und Reaktivierung bakterieller und viraler Infektionen (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie)) vor und nach der Verabreichung von Breyanzi zu überwachen und angemessen zu behandeln. Prophylaktische antimikrobielle Substanzen sind gemäss den lokalen Richtlinien der medizinischen Institution zu verabreichen. Die Möglichkeit von opportunistischen Infektionen des zentralen Nervensystems sollte bei Patienten mit neurologischen Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden und entsprechende diagnostische Untersuchungen sollten durchgeführt werden.

In klinischen Studien wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi febrile Neutropenie beobachtet, die mit CRS einhergehen kann. Bei febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin beurteilt und medizinisch angezeigte unterstützende Therapien, einschliesslich Breitbandantibiotika und Flüssigkeiten, sollen eingeleitet werden.

Virusreaktivierung

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.

In klinischen Studien waren Patienten mit aktiver HBV-, HCV- oder HIV-Infektion ausgeschlossen. In den klinischen Studien gab es keine Berichte über eine Hepatitis-Reaktivierung bei Patienten mit einer früheren HBV- oder HCV-Infektion, die mit Breyanzi behandelt wurden. 10 der 11 Patienten in der TRANSCEND-Studie mit einer HBV-Vorgeschichte wurden mit einer begleitenden antiviralen suppressiven Therapie behandelt, um eine HBV-Reaktivierung während und nach einer Therapie mit Breyanzi zu verhindern.

Das Screening auf HBV, HCV und HIV sollte in Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung durchgeführt werden.

Länger anhaltende Zytopenien

Patienten können nach einer Behandlung mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie und Breyanzi über mehrere Wochen andauernde Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie) entwickeln, einschliesslich Zytopenien 3. Grades und höher. In klinischen Studien wurden Zytopenien 3. Grades und höher sehr häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überwachen Sie das vollständige Blutbild vor und nach der Verabreichung von Breyanzi.

Hypogammaglobulinämie

B-Zell-Aplasie und Hypogammaglobulinämie traten bei Patienten in klinischen Studien mit Breyanzi auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Immunglobulinspiegel sind nach der Behandlung mit Breyanzi zu überwachen. Gegebenenfalls sind präventive Massnahmen gegenüber Infektionen, Antibiotika-Prophylaxe und/oder Immunglobulin-Ersatz angezeigt.

Sekundäre Malignome

Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv eines vorgängig behandelten Malignoms entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres Malignom auftritt, kontaktieren Sie die Zulassungsinhaberin für die Berichterstattung und Anweisungserteilung.

Lymphome des zentralen Nervensystems

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Breyanzi bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom vor. Für das sekundäre ZNS-Lymphom siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».

Lymphome am Herzen

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Breyanzi bei Patienten mit Lymphombefall des Herzens vor.

CD19 negatives DLBCL

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi bei Patienten mit CD19-negativem DLCBL vor, siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten, die mit CAR-T-Zelltherapien behandelt werden, kann TLS auftreten. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Breyanzi-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome von TLS sollten gemäss den klinischen Richtlinien überwacht und behandelt werden.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit der Immunisierung mittels viralen Lebendimpfstoffen während und nach der Behandlung mit Breyanzi wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Breyanzi und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Breyanzi nicht empfohlen.

HIV-Diagnostik

HIV und das Lentivirus, das zur Herstellung von Breyanzi verwendet wird, haben einen begrenzten, kurzen Bereich identischen genetischen Materials (RNA). Daher können einige kommerzielle HIV-Nukleinsäuretests bei Patienten, die Breyanzi erhalten haben, falsch-positive Ergebnisse liefern.

Spende von Blut, Organen, Gewebe und Zellen

Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 100 mg Natrium pro Dosis, was 5,0 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 52 mg Kalium pro Dosis. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit einer kontrollierten kaliumarmen Ernährung zu berücksichtigen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Monoklonale Antikörper (mABs) gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (Anti-EGFR-mAB)

Es besteht das theoretische Risiko, dass anti-EGFR-mABs (z.B. Cetuximab, Panitumumab) die Anzahl der Breyanzi-Zellen reduzieren könnten, da ein verkürzter EGFR auf den CAR-T-Zellen exprimiert wird und somit den Nutzen von Breyanzi reduzieren kann. Verschreibende Ärzte bzw. Ärztinnen sollten vor einer Therapie mit Anti-EGFR-mABs sorgfältig Nutzen und Risiko abwägen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Breyanzi mittels Schwangerschaftstest überprüft werden.

Eine sichere Verhütungsmethode soll durch die Patientinnen vor Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie sowie unter der Therapie mit Breyanzi angewendet werden. Weitere diesbezügliche Empfehlungen betreffend Fludarabin und Cyclophosphamid sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Es liegen nicht genügend Expositionsdaten vor, um eine spezifische Empfehlung hinsichtlich der Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Breyanzi anzugeben. Möglicherweise können die transferierten CAR-T-Zellen über Monate oder länger im Körper persistieren.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Breyanzi bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Breyanzi durchgeführt, um zu beurteilen, ob Breyanzi bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen kann.

Es ist nicht bekannt, ob Breyanzi das Potenzial hat, auf den Fötus übertragen zu werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, falls sie die Plazentaschranke überschreiten, fetale Toxizität verursachen, darunter B-Zell-Lymphozytopenie.

Für schwangere Frauen oder für Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht verhüten, wird daher Breyanzi nicht empfohlen. Schwangere Frauen sollten über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Eine Schwangerschaft nach einer Breyanzi-Therapie sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Eine Untersuchung der Immunglobulinspiegel und B-Zellen bei Neugeborenen von Müttern, die mit Breyanzi behandelt wurden, sollte in Erwägung gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Breyanzi-Zellen in die Muttermilch übergehen oder an das gestillte Kind übertragen werden. Frauen, die stillen, sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind aufgeklärt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über eine Beeinflussung der Fertilität durch Breyanzi vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der Möglichkeit neurologischer Ereignisse, einschliesslich eines veränderten geistigen Zustands oder Krampfanfällen, sollten Patienten, die Breyanzi erhalten, nach der Verabreichung von Breyanzi mindestens 8 Wochen lang weder Auto fahren noch schwere oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 6 klinischen Studien, in welchen 561 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Dosis im Dosisbereich von 44-120 x 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten.

Das mediane Alter des gepoolten Datensatzes betrug 65 Jahre (Bereich: 18 bis 86); 50 % waren 65 Jahre oder älter und 63 % waren Männer. Der ECOG-Performance-Status beim Screening war bei 42 % der Patienten 0, bei 53 % 1 und bei 5 % 2. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 12,2 Monate (Bereich: 0,2 bis 45,2 Monate).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren Neutropenie (69 %), Anämie (45 %), CRS (41 %), Thrombozytopenie (39 %) und Müdigkeit (34 %).

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (16 %), Enzephalopathie (9 %), Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (5 %), Pyrexie (4 %), Neutropenie (3 %), bakterielle Infektionskrankheiten (3 %), Thrombozytopenie (3 %), febrile Neutropenie (3 %), Aphasie (3 %), Tremor (3 %), Hypotonie (2 %) und Anämie (2 %).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder höher umfassten Neutropenie (65 %), Anämie (33 %), Thrombozytopenie (30 %), Leukopenie (22 %), Lymphopenie (11 %) und Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (7 %). 3 % (14/561) der Patienten hatten eine unerwünschte Wirkung mit tödlichem Ausgang.

Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit (%) und Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen^a

Sehr häufig: Infektionen mit unbestimmten Pathogen (17,8 %), bakterielle Infektionskrankheiten (10,2 %)

Häufig: Virale Infektionskrankheiten, Pilzinfektionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (68,8 %), Anämie (44,7 %), Thrombozytopenie (38,5 %), Leukopenie (24,2 %), Lymphopenie (12,3 %)

Häufig: Febrile Neutropenie, Hypofibrinogenämie

Gelegentlich: Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (40,5%), Hypogammaglobulinämie (10,5 %)

Gelegentlich: Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypophosphatämie

Gelegentlich: Tumorlysesyndrom (TLS)

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,4 %)

Häufig: Angst^c, Delirium^b

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen^d (25,3 %), Enzephalopathie^e (21,7 %), Schwindel^f (18,2 %), Tremor^g (13,5 %)

Häufig: Aphasie^h, periphere Neuropathieⁱ, Sehstörungen^j, Ataxie, Geschmacksstörung, Kleinhirnsyndrom^k, zerebrovaskuläre Erkrankung^l, Krampfanfall^m

Gelegentlich: Gesichtslähmung, Hirnödem

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie (14,4 %)

Häufig: Arrhythmieⁿ

Gelegentlich: Kardiomyopathie

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie^o (19,4 %)

Häufig: Thrombose^p, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (16,6 %), Dyspnoe^q (11,4 %)

Häufig: Pleuraerguss, Hypoxie

Gelegentlich: Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (26,2 %), Diarrhö (20,7 %), Obstipation (19,8 %), Bauchschmerzen (13,7 %), Erbrechen (13,5 %)

Häufig: Gastrointestinale Blutungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akute Nierenschädigung^r

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (33,9 %), Pyrexie (20,5 %), Ödem^s (15,0 %)

Häufig: Schüttelfrost

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen

^a Infektionen und parasitäre Erkrankungen werden gemäss übergeordnetem Gruppenbegriff von MedDRA zusammengefasst

^b Delirium umfasst Agitiertheit, Delirium, Wahnvorstellungen, Orientierungslosigkeit, Halluzination, «visuelle Halluzinationen», Reizbarkeit, Ruhelosigkeit.

^c Angstzustände umfassen Angstzustände und Panikattacken.

^d Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Migräne, Migräne mit Aura, Nebenhöhlenkopfschmerzen.

^e Enzephalopathie umfasst Amnesie, kognitive Erkrankung, Verwirrtheitszustand, Depersonalisation/Derealisierung, depressive Bewusstseinsstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Enzephalopathie, flacher Affekt, Lethargie, Leukoenzephalopathie, Bewusstseinsverlust, Gedächtnisstörung, geistige Beeinträchtigung, Veränderungen des geistigen Zustands, Paranoia, Somnolenz, Stupor.

^f Schwindel umfasst Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope, Synkope.

^g Tremor umfasst essenziellen Tremor, Intentionstremor, Ruhetremor und Tremor.

^h Aphasie umfasst Aphasie, unorganisierte Sprache, Dysarthrie, Dysphonie, verlangsamtes Sprechen,

ⁱ Periphere Neuropathie umfasst demyelinisierende Polyneuropathie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peroneale Nervenparese, sensorischer Verlust.

^j Sehstörungen umfassen Blindheit, unilaterale Blindheit, Blickstarre, Mydriasis, Nystagmus, verschwommenes Sehen, Gesichtsfeldausfälle, Sehstörungen.

^k Das zerebellare Syndrom umfasst Erkrankungen des Gleichgewichts, Dysdiadochokinese, Dyskinesie, Dysmetrie, beeinträchtigte Hand-Augen-Koordination.

^l Zerebrovaskuläre Ereignisse umfassen zerebralen Infarkt, zerebrale Venenthrombose, Apoplexie, hämorrhagische Blutung, transitorische ischämische Attacke.

^m Krampfanfälle umfassen Krampfanfälle und Status epilepticus.

ⁿ Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, vollständiger Atrioventrikularblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.

^o Hypotonie umfasst orthostatische Hypotonie und Hypotonie.

^p Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten, Hohlvenenthrombose.

^q Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemversagen.

^r Akute Nierenschäden umfassen akute Nierenschäden, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen, Nierenschädigung.

^s Ödeme umfassen Ödem, Ödeme im Genitalbereich, periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, lokalisiertes Ödem, Hodensacködem, periphere Schwellung, Schwellung.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

CRS trat bei 41 % der Patienten auf, von denen 2 % CRS des Grades 3 oder 4 (schwerwiegend, lebensbedrohlich) hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Bei den Patienten, die nach dem Erhalt von Breyanzi verstorben sind, bestand bei 4 Patienten anhaltendes CRS zum Zeitpunkt des Todes. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).

Die häufigsten Manifestationen von CRS umfassten Pyrexie (40 %), Hypotonie (16 %), Tachykardie (10 %), Schüttelfrost (7 %) und Hypoxie (7 %). 116 von 561 (21 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 55 (10 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 53 (9 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 8 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.

Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.

Neurologische Nebenwirkungen

Von den Prüfärzten festgestellte CAR-T assoziierte neurologische Toxizitäten traten bei 24 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, einschliesslich ≥ Grad 3 bei 9 % der Patienten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage); 99 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Breyanzi-Infusion auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).

Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (16 %), Tremor (7 %), Aphasie (7 %), Delirium (5 %) und Schwindel (3 %). Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle (1 %) und Hirnödem (0,2 %) auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.

Febrile Neutropenie und Infektionen

Febrile Neutropenie wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi beobachtet.

Infektionen (aller Grade) traten bei 34 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen oder höher traten bei 11 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 oder höher mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 7 % der Patienten auf, bei 4 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf und bei jeweils 1 % der Patienten traten virale und Pilzinfektionen auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.

Länger anhaltende Zytopenien

Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 (oder an Tag 35 bei Patienten in TRANSFORM) nach der Breyanzi-Verabreichung vorlagen, traten bei 37 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (30 %), Neutropenie (23 %) und Anämie (8 %). Die mediane Zeit (min, max) bis zum Abklingen (Erholung der Zytopenie auf Grad 2 oder weniger) betrug für Thrombozytopenie 32 Tage (2, 329), für Neutropenie 30 Tage (3, 339) und für Anämie 21 Tage (3, 78). Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.

Hypogammaglobulinämie

Hypogammaglobulinämie trat bei 11 % der Patienten auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.

Immunogenität

Die Immunogenität von Breyanzi wurde mittels eines Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen die CD19-Bindungsdomäne untersucht.

Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach einer Erstlinien-Chemoimmunotherapie wurden bei 0,6 % der Patienten bereits vorhandene antitherapeutische Antikörper (ATAs) und bei 4 % der Patienten behandlungsinduzierte ATAs nachgewiesen.

Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien wurden vorbestehende antitherapeutische Antikörper (ATA) bei 9 % der Patienten nachgewiesen. Bei 15 % der Patienten wurden entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA festgestellt.

Aufgrund der geringen Anzahl von Studienteilnehmern, die vorbestehende, behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA hatten, waren die Beziehungen zwischen dem ATA-Status und der Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik nicht schlüssig.

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit von Breyanzi zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Überdosierung von Breyanzi vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XL08

Wirkungsmechanismus

Breyanzi ist eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, welche in Form einer definierten Zusammensetzung aus CD8+ und CD4+ T-Zellen verabreicht wird. Die CAR-Bindung an CD19, das auf der Zelloberfläche der Tumor- und normalen B-Zellen exprimiert wird, induziert die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen, die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und die zytotoxische Abtötung der Zielzellen. Der CAR besteht aus einem vom FMC63 monoklonalen Antikörper abgeleiteten einkettigen variablen Fragment (scFv), einer IgG4 Hinge-Region, einer CD28-Transmembrandomäne, einer 4-1BB (CD137)-kostimulatorischen Domäne und einer CD3-Zeta-Aktivierungsdomäne. Die CD3-Zeta-vermittelte intrazelluläre Signalkaskade ist für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und Antitumoraktivität entscheidend, während die Co-Stimulation via 4-1BB (CD137) die Zellexpansion und -persistenz der CAR-T Zellen verstärkt.

Pharmakodynamik

Nach der Breyanzi-Infusion wurden die pharmakodynamischen Reaktionen über einen Zeitraum von vier Wochen durch Messung der vorübergehenden Erhöhung löslicher Biomarker wie Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle bewertet. Analysiert wurden die Konzentrationen von Zytokinen und Chemokinen wie Interleukin (IL) IL-6, IL-15, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interferon-gamma (IFN-γ) und Makrophagen-Entzündungsprotein-1beta (MIP-1β). Ein maximaler Anstieg der löslichen Biomarker wurde innerhalb der ersten 14 Tage nach der Breyanzi-Infusion beobachtet und ging innerhalb von 28 Tagen auf die Ausgangswerte zurück.

Die B-Zell-Aplasie, definiert als Zustand, in welchem weniger als 3 % der peripheren Lymphozyten im Blut aus CD19+ B-Zellen bestehen, ist eine zielgerichtete Wirkung von Breyanzi. Bei 56 % der Patienten in TRANSFORM und bei 73 % der Patienten in TRANSCEND wurde ein Jahr nach der Breyanzi-Infusion eine B-Zell-Aplasie beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

TRANSFORM

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen Phase 3 Studie, TRANSFORM (BCM-003), bei erwachsenen Patienten mit grosszelligem Non-Hodgkin-Lymphom, die primär refraktär gegenüber der Erstlinientherapie waren oder innerhalb von 12 Monaten nach der Ersttherapie einen Rückfall erlitten und für eine HSCT in Frage kamen, mit der Standardtherapie (SOC) verglichen. Die SOC bestand aus einer Salvage-Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und einer autologen HSCT. Für die Studie qualifizierten Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), (nicht anderweitig spezifiziert (NOS), de novo oder transformiertem indolentem NHL), hochmalignem B-Zell-Lymphom mit DLBCL-Histologie und MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), T-Zell/Histiozyten-reichem B-Zell-Lymphom (THRBCL) oder follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B). Die Studie schloss Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≤1, sowie sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung ein. Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden so gewählt, dass eine ausreichende Organfunktion und ein mit einer HSCT kompatibles Blutbild gewährleistet waren. Ausschlusskriterien waren eine Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, eine Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, sowie eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 10⁹ Zellen/L und einer Thrombozytenzahl < 50 × 10⁹ Zellen/L. Ebenso ausgeschlossen waren Patienten mit einem klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignis in den letzten 6 Monaten vor der Studie, sowie Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C und HIV-positive Patienten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Breyanzi oder SOC. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie und dem sekundären altersbereinigten internationalen Prognoseindex (sAAIPI) (0 / 1 versus 2 / 3). Die Patienten im Breyanzi-Studienarm erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m²/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m²/Tag für 3 Tage, gefolgt von einer Breyanzi-Infusion (Zieldosis von 100 × 10⁶ CAR+ lebensfähigen T-Zellen) 2 bis 7 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie. Im Breyanzi-Arm war zwischen der Leukapherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine überbrückende Chemotherapie mit einem Zyklus Chemoimmuntherapie (d.h. Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin [R-DHAP], Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid [R-ICE] oder Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason und Cisplatin [R-GDP]) erlaubt. Für alle Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, waren drei Zyklen einer Salvage-Chemoimmuntherapie vorgesehen (d. h. R-DHAP, R-ICE oder R-GDP). Patienten, die nach 3 Zyklen ansprachen (vollständiges Ansprechen [CR] oder teilweises Ansprechen [PR]) waren für eine HDCT und autologe HSCT berechtigt. Patienten, die eine SOC-Behandlung erhielten, durften Breyanzi erhalten (cross-over), wenn sie nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie keine CR oder PR erreichten, wenn ihre Krankheit zu irgendeinem Zeitpunkt fortschritt oder wenn der Patient aufgrund von Wirksamkeitsbedenken eine neue Behandlung beginnen musste.

Von 92 Patienten, die in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, erhielten 89 (97 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. Zwei Patienten erhielten kein Breyanzi. Von diesen 2 Patienten erhielt 1 (1 %) Patient Breyanzi aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht, und 1 (1 %) Patient zog seine Einwilligung vor der Behandlung zurück. Breyanzi wurde in einem qualifizierten Breyanzi-Behandlungszentrum im stationären oder ambulanten Rahmen verabreicht. 70 (79 %) Patienten erhielten Breyanzi stationär und 19 (21 %) Patienten ambulant. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99,9 × 10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen (Bereich: 97-103 × 10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen). Von den 92 Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, begannen 91 (99 %) Patienten die Behandlung. Ein (1 %) Patient zog sein Einverständnis vor Behandlungsbeginn zurück. 43 (47 %) Patienten schlossen die Chemoimmuntherapie, die HDCT- und die HSCT-Behandlung ab. 48 (53 %) Patienten erhielten eine Salvage-Chemoimmuntherapie, aber keine HDCT und HSCT. 58 (63 %) Patienten erhielten Breyanzi, nachdem die SOC-Behandlung versagt hatte (cross-over).

Die Wirksamkeitsanalysen basierten auf der ITT-Analysegruppe (n=184), die als alle Patienten definiert wurde, die in einen Behandlungsarm randomisiert wurden. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Produktverfügbarkeit betrug 26 Tage (Bereich: 19 bis 84 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Bereich: 25 bis 91 Tage).

Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Baseline der Patienten und die Krankheitsmerkmale in der TRANSFORM-Studie.

Tabelle 3: Demografische und krankheitsbezogene Baseline-Charakteristika für TRANSFORM (Intention-to-treat [ITT]-Analysesatz)

^a Chemorefraktär ist definiert als stabiler Krankheitsverlauf (SD) oder progressiver Krankheitsverlauf (PD) nach der letzten chemohaltigen Behandlung.

^b Der Status war refraktär, wenn ein Patient SD, PD, PR oder CR mit Rückfall vor weniger als 3 Monaten erreichte.

^c Der Status war rezidiviert, wenn ein Patient mit einer CR einen Rückfall im Zeitraum zwischen 3 und 12 Monaten nach CR erlitt.

Diese Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen beim primären Endpunkt des ereignisfreien Überlebens (EFS) und bei den wichtigsten sekundären Endpunkten, der Rate des vollständigen Ansprechens (CR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS), für Patienten, die mit Breyanzi im Vergleich zu SOC randomisiert wurden. Die Wirksamkeit basierte auf dem EFS, das von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014 (Tabelle 4) bestimmt wurde. Das EFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache, dem Fortschreiten der Erkrankung, dem Nichterreichen von CR oder PR bis 9 Wochen nach der Randomisierung (d.h. nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie und 5 Wochen nach der Breyanzi-Infusion) oder dem Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie aufgrund von Wirksamkeitsbedenken, je nachdem, was zuerst eintritt.

In einer vordefinierten Zwischenanalyse bei 80 % der Informationsfraktion mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten (Bereich 0,9 bis 20 Monate) zeigte Breyanzi eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS im Vergleich zur SOC-Gruppe (HR = 0,349 [95 % KI: 0,229, 0,530], einseitiger p-Wert <0,0001). Der p-Wert wurde mit 0,012 des zugewiesenen Alphawertes für die vorab spezifizierte Zwischenanalyse verglichen.

Die Ergebnisse der anschließenden primären Analyse (siehe Tabelle 4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten (Bereich 0,9 bis 37 Monate) stimmten mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein. Von den 92 Patienten im Breyanzi-Arm sprachen 80 (68 CR, 12 PR) an, was einer Gesamtansprechrate von 87 % entspricht.

Abbildung 1 zeigt das Kaplan-Meier-Diagramm des OS auf der Grundlage der IRC-Bewertung zum Zeitpunkt der primären Analyse und beinhaltet 58 (63 %) Patienten im SOC-Arm die Breyanzi nach Versagen der SOC-Behandlung erhalten haben.

Tabelle 4: TRANSFORM-Studie: Ansprechrate, ereignisfreies Überleben, progressionsfreies Überleben (ITT-Analysesatz)

NR= nicht erreicht (not reached); KI=Konfidenzintervall.

^a Gemäss den Lugano-Kriterien, wie von einem IRC bewertet.

^b Kaplan-Meier-Schätzung

^c Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.

^d p-Wert wird mit 0,021 des zugewiesenen Alphawertes für diese vorab festgelegte Zwischenanalyse verglichen.

^e Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Abbildung 1: TRANSFORM-Studie: Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens (OS) basierend auf dem IRC Assessment (ITT-Analyse-Set)

Abkürzungen: Arm A = SOC Arm Patienten; Arm B = Breyanzi Arm Patienten; CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = intent-to-treat; OS = Gesamtüberleben

PILOT

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen, Phase 2 Studie PILOT (017006) bei erwachsenen Patienten mit r/r mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anderweitig spezifiziert (NOS; de novo oder transformiert aus follikulärem Lymphom [tFL]), High-Grade-B-Zell Lymphom mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie (DHL/THL) oder FL3B gemäss WHO-Klassifikation 2016) nach Erstlinien-Chemotherapie untersucht, die nicht für eine Transplantation vorgesehen waren. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Alter ≥70 Jahre, geschlechtsspezifisch angepasste Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤60 %, LVEF < 50 %, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) > 2 × ULN oder ECOG-Leistungsstatus = 2. Patienten mit sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung waren ebenfalls zugelassen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer früheren HSCT, einem ECOG-Performance-Status von 3, einer Kreatinin-Clearance von ≤30 ml/min, AST/ALT > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Es gab keinen vorgegebenen Schwellenwert für das Blutbild; die Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine ausreichende Knochenmarkfunktion für eine lymphodepletierende Chemotherapie aufwiesen.

Zwischen der Apherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie war eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle zulässig. Von den 61 Patienten, die mit Breyanzi behandelt wurden, erhielten 32 (53 %) eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle.

Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m²/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m²/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die Zieldosis von Breyanzi betrug 100 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99.9 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 64–103 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen).

Von 74 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 61 (82 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. 12 (16 %) erhielten kein Breyanzi. Von diesen 12 Patienten starben 5 Patienten, 1 Patient hatte Krankheitskomplikationen, 5 erfüllten die Zulassungskriterien nicht mehr und 1 erhielt aus anderen Gründen kein Breyanzi. Breyanzi wurde sowohl im stationären (67 %) als auch im ambulanten (33 %) Bereich verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Patienten, welche ambulant behandelt wurden waren konsistent zur Gesamtpopulation. Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 61. Bei diesen Patienten bestätigte ein IRC, dass sie zu Beginn der Studie eine PET-positive Erkrankung hatten, auch nach einer überbrückenden Krebstherapie. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 35 Tage (Spanne: 25 bis 187 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Spanne: 25 bis 188 Tage).

Die Baseline-Patienten- und Krankheitsmerkmale in der PILOT-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Demographische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale in PILOT

^a Chemorefraktär ist definiert als stabiler Krankheitsverlauf (SD) oder progressiver Krankheitsverlauf (PD) nach der letzten chemohaltigen Behandlung.

^b Der Status war refraktär, wenn ein Patient weniger als eine CR auf die letzte vorangegangene Therapie erreichte; andernfalls war der Status rezidivierend.

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), bestimmt von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014, und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 6). Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 12,3 Monate (Bereich 1,2 bis 26,5 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder PR) betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,8 bis 2,7 Monate). Die mediane Zeit bis zur ersten CR betrug 0,95 Monate (Bereich 0,8 bis 6,9 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.

Tabelle 6: PILOT-Studie: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben

KI = Konfidenzintervall; KM = Kaplan-Meier; NR = nicht erreicht (not reached)

^a Gemäss den Lugano-2014-Kriterien, bewertet durch die IRC

^b 2-seitige 95% exakte Clopper-Pearson-Konfidenzintervalle.

^c Die Kaplan-Meier (KM)-Methode wird verwendet, um 2-seitige 95%ige Konfidenzintervalle zu erhalten.

TRANSCEND

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie TRANSCEND (CSR 017001) bei Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), definiert gemäss der WHO-Klassifikation 2016, untersucht. In der Studie waren Patienten ≥18 Jahre mit nicht weiter spezifiziertem (not otherwise specified, NOS) r/r diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), DLBCL aus einem indolenten Lymphom (transformiert aus follikulärem Lymphom, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphozytärer Leukämie/kleinzelliger lymphozytärer Leukämie, Waldenströms Makroglobulinämie oder sonstigem), hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL), primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom vom Grad 3B eingeschlossen, die mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten (2 Therapielinien N=96, 3 Therapielinien N=58, 4 Therapielinien N=39, 5 Therapielinien N=28). Die Studie umfasste Patienten mit einem ECOG-Allgemeinzustand von ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). 38 % der Patienten erhielten zuvor eine autologe und/oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT). Patienten, die zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, sofern die CD19-Positivität in einer Tumorbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dieser CD19-gerichteten Therapie bestätigt wurde (N=12). Sechs Patienten wiesen eine sekundäre Beteiligung des ZNS auf. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, insbesondere einer aktiven HBV-, HCV-, oder HIV-Infektion, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min), einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes), oder mit einer Herzinsuffizienz (aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV oder anderweitige klinisch bedeutsame Störung der Herzfunktion). Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.

Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m²/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m²/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 87 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 44–120 x 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen).

Eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle zwischen Apherese und Lymphodepletion war nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Von den 229 mit Breyanzi behandelten Patienten erhielten 60% eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle.

Von 298 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 229 Patienten Breyanzi im Dosisbereich von 44-120 × 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen. Bei den übrigen 69 Patienten kam es 27mal zu einem Herstellungsfehler, wodurch 2 Patienten gar kein Breyanzi erhielten und 25 Patienten mit einem Prüfpräparat behandelt wurden, das nicht den Freigabespezifikationen entsprach. 42 weitere Patienten wurden nicht mit Breyanzi behandelt, wobei die häufigsten Gründe Tod oder Krankheitskomplikationen waren.

Breyanzi wurde gemäss Ermessen des Behandlungsteams stationär (214 Patienten) oder ambulant (17 Patienten) verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren in beiden Gruppen konsistent.

Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 216. Das mediane Follow-up betrug 19,9 Monate (Spanne 0,2 bis 45,2 Monate). 13 Patienten konnten bezüglich der Wirksamkeit nicht beurteilt werden, darunter 10 Patienten, die keine PET-positive Erkrankung bei Baseline aufwiesen oder bei denen nach einer Krebstherapie (nach Leukapherese und vor der geplanten Breyanzi-Infusion) eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) keine PET-positive Erkrankung bestätigen konnte, und 3 Patienten aus anderen Gründen. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 24 Tage (Bereich: 17 bis 51 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion 37 Tage (Bereich: 27 bis 224 Tage).

Tabelle 7 fasst die Baseline-Patienten und Krankheitsmerkmale in der TRANSCEND-Studie zusammen.

Tabelle 7: Demografische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale

^a MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie.

^b Chemorefraktär ist definiert als ein Erreichen einer stabilen Erkrankung (stable disease, SD) oder progressiven Erkrankung (progressive disease, PD) unter dem letzten Chemotherapie-enthaltenen Behandlungsschema oder Rezidivierung < 12 Monate nach einer autologen Stammzelltransplantation.

^c Der Status war refraktär, wenn ein Patient weniger als ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) auf die letzte vorherige Therapie erreicht hat.

^d Der Status war rezidiviert, wenn ein Patient eine CR auf die letzte vorherige Therapie erreicht hat.

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 8).

Tabelle 8: Klinische Studie TRANSCEND: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben, IRC-Untersuchung

KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen (complete response); IRC = unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = nicht verfügbar (not available); NR = nicht erreicht (not reached)

^a Gemäss den Lugano-2014-Kriterien, bewertet durch die IRC

^b Die KM-Methode wurde verwendet, um 2-seitige 95 %-KI zu erhalten.

^c Zur Erlangung der medianen Nachbeobachtung und ihrer 95 %-KI wurde eine Reverse-KM-Methode verwendet.

⁺ Fortlaufend.

Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder teilweises Ansprechen [partial response, PR]) betrug 1,0 Monate (Bereich: 0,7 bis 8,9 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten CR betrug 1,0 Monate (Bereich 0,8 bis 12,5 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.

6 Patienten mit einem sekundären ZNS-Lymphom wurden im Rahmen der TRANSCEND-Studie behandelt und waren bezüglich der Wirksamkeit evaluierbar. 3 Patienten erreichten eine CR, und die Dauer des Ansprechens betrug bei 2 Patienten 23 Monate und bei dem dritten Patienten 1,9 Monate.

11 Patienten hatten zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten und wiesen ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse auf wie die Gesamtpopulation. Alle Patienten hatten vor der Breyanzi-Infusion eine CD19-Expression.

Ergebnisse bei Patienten mit seltenen histologischen Subtypen.

In der Patientengruppe, die bezüglich der Wirksamkeit evaluiert wurde, lagen die ORR-Ergebnisse bei PMBCL und FL3B bei 79 % (11/14 Patienten) bzw. 100 % (4/4 Patienten). Die CR-Raten lagen bei 50 % für PMBCL und 100 % für FL3B. Es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet.

Bei den Untergruppen der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten mit einem DLBCL, das aus einem früheren indolenten Lymphom, d.h. entweder einem Follikulären Lymphom (FL), einem Marginalzell-Lymphom (MZL), einer chronisch lymphatischen Leukämie/kleinem lymphatischen Lymphom (CLL/SLL) oder einer Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM) hervorgegangen war, lagen die ORR-Ergebnisse bei 86 % (38/44 Patienten), 43 % (3/7 Patienten), 50 % (2/4 Patienten) bzw. 5 0% (1/2 Patienten). Die CR-Raten lagen bei 61,4 % für tFL, 29 % für tMZL, 25 % für tCLL/SLL (Richter-Syndrom) bzw. 0 % für tWM. Bei diesen Untergruppen wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet.

Klinische Studie TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)

TRANSCEND WORLD ist eine laufende, multizentrische, einarmige Multi-Kohorten-Studie der Phase II. Die EU-Kohorte weist ein vergleichbares Design auf wie Studie TRANSCEND und ihr Zweck besteht darin, Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi in einem europäischen Patientenkollektiv für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem 3L+ grosszelligen B-Zell-Lymphom, darunter R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo]), transformiertes FL, hochgradiges B-Zell-Lymphom und FL3B zu untersuchen. Patienten, die zuvor mit einer gegen CD19 gerichteten Therapie behandelt worden waren, wurden ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt des Daten Cut-Offs (04. Januar 2021) wurden 45 Patienten in der EU-Kohorte einer Leukapherese unterzogen und 36 wurden mit Breyanzi behandelt, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 29 Tage (Bereich: 24 bis 38 Tage). In der mit Breyanzi behandelten Gruppe betrug die ORR 61,1 % (95 %-KI:43,5- 76,6) und die CR-Rate 33,3 % (95 %-KI:18,6 – 51,0). Es wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet. Die Krankheitslast und die demografischen Ausgangsdaten wiesen auf fortgeschrittene, aggressive Krankheitsmerkmale hin.

Wirksamkeit bei älteren Patienten

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit von Breyanzi zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

In der TRANSCEND-Studie wurden Patienten, die zwei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatten, untersucht. Die maximale Ausdehnung im peripheren Blut wurde im Median 12 Tage nach der ersten Infusion erreicht. Breyanzi war im peripheren Blut bis zu 2 Jahre lang nachweisbar.

In TRANSCEND, hatten Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben (N=150), eine 2,85-fach höhere mediane C_max als nicht-ansprechende Patienten (N=45) (33'766,0 vs. 11'846,0 Kopien/µg). Responder hatten eine 2,22-fach höhere mediane AUC_0-28d als Non-Responder (257'769,0 vs. 116'237,3 Tag*Kopien/µg).

Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide für die Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Bei Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (N=47), war der Medianwert der C_max und der AUC_0-28d um das 4,15-fache bzw. 4,06-fache höher als bei Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (N=198).

In ähnlicher Weise hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (N=46), eine 4,39-fach bzw. 3,90-fach höhere mediane C_max und AUC_0-28d im Vergleich zu Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (N=199).

Bei den Patienten, die eine vorherige Therapielinie (TRANSFORM) erhalten hatten, lag die mediane C_max bei Respondern (N=76) und Non-Respondern (N=7) bei 33'285 bzw. 95'618 Kopien/ μg. Die mediane AUC_0-28d bei Respondern und Non-Respondern betrug 268'887 bzw. 733'406 Tag*Kopien/ μg. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Ansprechen festgestellt.

Distribution

Breyanzi war im Knochenmark vorhanden.

Metabolismus

Die Informationen sind für Breyanzi (ein CAR-T-Zell Produkt) nicht relevant.

Elimination

Breyanzi besteht aus humanen autologen T-Zellen. Die zu erwartenden Metaboliten sind typische zelluläre Abbauprodukte, die durch normale zelluläre Clearance-Mechanismen entstehen. Daher wird erwartet, dass die CAR-T-Zellen mit der Zeit abgebaut werden. Nach der Infusion wies Breyanzi eine anfängliche Expansion auf, gefolgt von einem bi-exponentiellen Rückgang. Breyanzi war bis zu 2 Jahre lang im peripheren Blut nachweisbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, Rasse, Ethnizität und Körpergewicht zeigten keine eindeutigen Beziehungen zu C_max oder AUC_0–28d.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien zur Leberfunktionsstörung mit Breyanzi durchgeführt.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Studien zur Nierenfunktionsstörung mit Breyanzi durchgeführt.

Ältere Patienten

Patienten mit < 65 Jahren (N = 144) wiesen im Vergleich zu Patienten mit ≥65 Jahren (N = 101) eine 2,91-fache und 2,30-fach höhere C_max bzw. AUC_0–28d auf.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Breyanzi bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Mutagenität/Karzinogenität

Untersuchungen zur Genotoxizität und Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. In-vitro-Expansionsstudien mit T-Zellen von gesunden Spendern und Patienten zeigten keine Hinweise auf Transformation und/oder Immortalisierung und keine bevorzugte Integration in der Nähe von bedenklichen Genen in Breyanzi.

Aufgrund der Beschaffenheit dieses Produkts wurden keine nicht-klinischen Studien zur Fertilität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Kartonschachtel angegebenen Verfalldatum («EXP») nicht mehr verwenden.

Breyanzi ist 13 Monate stabil, wenn die ungeöffneten Durchstechflaschen in der Dampfphase des Flüssigstickstoffs bei ≤ -130 °C aufbewahrt werden.

Nach dem Auftauen

Das Arzneimittel sollte sofort nach dem Auftauen verabreicht werden. Die Aufbewahrungszeit und Bedingungen bis zum Gebrauch sollten 2 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) nicht überschreiten.

Besondere Lagerungshinweise

Gefroren aufbewahren und transportieren (≤ -130 °C).

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorsichtsmassnahmen, die vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffen sind

Breyanzi enthält menschliche Blutzellen, die mit einem replikationsinkompetenten, selbst-inaktivierenden lentiviralen Vektor genetisch verändert wurden. Die medizinischen Fachpersonen, die Breyanzi handhaben, müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrillen), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden (siehe Abschnitt «Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung»).

Vorbereitung von Breyanzi zur Infusion

Was benötigt wird:

·Schutzkleidung (Handschuhe, Schutzbrille)

·Kryohandschuhe

·Schere

·Schutzunterlage

·Luer-Lock-Spritze

·Alkoholtupfer

·20 Gauge, 1-1 ½ Zoll-Nadel

·Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Infusionslösung

Vor dem Auftauen der Durchstechflaschen

·Bestätigen Sie das Übereinstimmen der Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Versandbehälter und der externen Breyanzi-Kartonschachtel.

·Lesen Sie das RFI-Zertifikat (innerhalb des Versandbehälters befestigt), um Informationen über die Anzahl der Spritzen zu erhalten, die Sie zur Verabreichung der CD8+ und CD4+Zellkomponenten benötigen (Spritzenetiketten werden mit dem RFI-Zertifikat zur Verfügung gestellt). Für jede Zellkomponente gibt es ein separates RFI-Zertifikat.

·Die Breyanzi-Durchstechflaschen dürfen nicht aus der Kartonschachtel herausgenommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen. Bei Unstimmigkeiten zwischen den Etiketten und den Angaben zum Patienten muss die Zulassungsinhaberin unverzüglich kontaktiert werden.

·Öffnen Sie jede innere Kartonschachtel und untersuchen Sie die Durchstechflasche(n) visuell auf Beschädigungen. Wenn die Durchstechflaschen beschädigt sind, wenden Sie sich an die Zulassungsinhaberin.

·Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll. Die Startzeit des Auftauens muss dann so angepasst werden, dass Breyanzi für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Patient bereit ist.

·Hinweis: Nachdem die Durchstechflaschen mit den CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (CD8+Zellkomponente und CD4+Zellkomponente) aus der gefrorenen Lagerung entfernt wurden, muss das Auftauen komplett abgeschlossen und die Zellen innerhalb von 2 Stunden verabreicht werden.

·Entnehmen Sie die Durchstechflaschen vorsichtig den Kartonschachteln, platzieren Sie die Durchstechflaschen auf eine Schutzunterlage und tauen Sie sie bei Raumtemperatur auf. Alle Durchstechflaschen gleichzeitig auftauen. Achten Sie darauf, die CD8+ und CD4+ Zellkomponenten getrennt zu halten.

Dosisvorbereitung

·Basierend auf der Konzentration an CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für jede Zellkomponente kann für jede der CD8+ und CD4+ Zellkomponenten mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein, um eine Zieldosis zu vervollständigen. Für jede erhaltene Durchstechflasche der CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten sollte eine separate Spritze vorbereitet werden.
Hinweis: Das Volumen zum Aufziehen und Infundieren kann für jede Komponente unterschiedlich sein.

·Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält ein extrahierbares Volumen von 4,6 ml CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten. Das RFI-Zertifikat für jede Zellkomponente zeigt das Volumen (ml) an, das in jede Spritze aufgezogen werden soll. Verwenden Sie die kleinste Luer-Lock-Spritze, die erforderlich ist (1 ml bis 5 ml), um das angegebene Volumen aus jeder Durchstechflasche aufzuziehen. Eine 5-ml-Spritze sollte nicht für Volumina von weniger als 3 ml verwendet werden.

·Bereiten Sie die Spritze(n) der CD8+- Zellkomponente zuerst vor. Bestätigen Sie, dass die Angaben des Patienten auf dem Etikett der Spritze der CD8+ Zellkomponente den Angaben des Patienten auf dem Etikett der Durchstechflasche der CD8+ Zellkomponente entsprechen. Kleben Sie die CD8-Spritzenetiketten auf die Spritze(n), bevor Sie das erforderliche Volumen in die Spritze(n) aufziehen.

·Wiederholen Sie den Prozess für die CD4+Zellkomponente.
Hinweis: Es ist wichtig zu verifizieren, dass das für jede Komponente aufgezogene Volumen dem im entsprechenden RFI-Zertifikat angegebenen Volumen entspricht.

Die Entnahme des erforderlichen Zellvolumens aus jeder Durchstechflasche in eine separate Spritze sollte unter Beachtung der folgenden Anweisungen durchgeführt werden:

1. Halten Sie die aufgetaute(n) Durchstechflasche(n) aufrecht und drehen Sie die Durchstechflasche(n) vorsichtig um, um das Zellprodukt zu vermischen. Wenn irgendwelche Verklumpungen offensichtlich sind, drehen Sie die Durchstechflasche(n) weiter, bis die Klumpen aufgelöst sind und die Zellen gleichmässig resuspendiert erscheinen.

2. Untersuchen Sie die aufgetaute(n) Durchstechflasche(n) visuell auf Beschädigungen oder Undichtigkeiten. Nicht verwenden, wenn die Durchstechflasche beschädigt ist oder die Klumpen sich nicht auflösen; in solch einem Fall kontaktieren Sie die Zulassungsinhaberin. Die Flüssigkeit in den Durchstechflaschen sollte leicht trüb bis trüb, farblos bis gelb oder bräunlich-gelb sein.

3. Entfernen Sie die Polyaluminium-Abdeckung (falls vorhanden) vom Boden der Durchstechflasche und tupfen Sie das Septum mit einem Alkoholtupfer ab. Bevor Sie fortfahren, lassen Sie dieses lufttrocknen.

HINWEIS: Das Fehlen der Polyaluminium-Abdeckung hat keinen Einfluss auf die Sterilität der Durchstechflasche. 

4. Halten Sie die Durchstechflasche(n) aufrecht, schneiden Sie die Versiegelung auf der Schlauchleitung oben auf der Durchstechflasche direkt über dem Filter auf, um die Entlüftungsöffnung auf der Durchstechflasche zu öffnen.

HINWEIS: Achten Sie darauf, die richtige Schlauchleitung mit dem Filter auszuwählen. NUR den Schlauch mit einem Filter aufschneiden.

5. Halten Sie eine Nadel (20 Gauge, 1–1,5 Zoll) mit der Öffnung der Nadelspitze entfernt vom Entnahmeport-Septum.

a.Führen Sie die Nadel in einem Winkel von 45–60° in das Septum ein, um das Entnahmeport-Septum zu durchstechen.

b.Erhöhen Sie den Winkel der Nadel schrittweise, während die Nadel in die Durchstechflasche eindringt.

6. OHNE Luft in die Spritze aufzuziehen, langsam das Zielvolumen entnehmen (wie im RFI-Zertifikat angegeben).

7. Untersuchen Sie die Spritze sorgfältig auf Anzeichen von Ablagerungen, bevor Sie fortfahren. Wenn es Rückstände gibt, wenden Sie sich an die Zulassungsinhaberin.

8. Vergewissern Sie sich, dass das Volumen der CD8+/CD4+ Zellkomponente mit dem für die jeweilige Komponente im RFI-Zertifikat angegebenen Volumen übereinstimmt.

Sobald das Volumen verifiziert ist, entfernen Sie die Spritze/Nadel aus der Durchstechflasche, entfernen Sie vorsichtig die Nadel von der Spritze und verschliessen Sie die Spritze mit einer Schutzkappe. Bewahren Sie die Durchstechflasche weiterhin horizontal auf und geben Sie diese in die Kartonschachtel zurück, um ein Auslaufen der Durchstechflasche zu vermeiden.

9. Entsorgen Sie nicht verwendete Mengen von Breyanzi sachgemäss (entsprechend den örtlichen Richtlinien zur Biosicherheit).

Verabreichung

·Verwenden Sie KEINEN Leukodepletionsfilter.

·Stellen Sie sicher, dass Tocilizumab und eine Notfallausrüstung vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.

·Bestätigen Sie, dass die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Spritzenetikett übereinstimmt.

·Sobald die Breyanzi-Komponenten in Spritzen aufgezogen wurden, fahren Sie so bald als möglich mit der Verabreichung fort. Die Gesamtzeit von der Entnahme aus der Gefrierlagerung bis zur Verabreichung an den Patienten sollte 2 Stunden nicht überschreiten.

·Verwenden Sie zur Injektion 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung, um alle Infusionsschläuche vor und nach jeder Verabreichung von CD8+ oder CD4+Zellkomponenten zu spülen.

·Verabreichen Sie die CD8+ Zellkomponente zuerst. Das gesamte Volumen der CD8+ Zellkomponente wird intravenös bei einer Infusionsrate von etwa 0,5 ml/Minute unter Verwendung des nächstgelegenen Ports oder des Y-Arms verabreicht.

·Wenn mehr als eine Spritze für eine vollständige Zieldosis der CD8+ Zellkomponente erforderlich ist, verabreichen Sie das Volumen in jeder Spritze fortlaufend ohne Pause zwischen der Verabreichung der Spritzeninhalte (es sei denn, es gibt einen klinischen Grund die Dosis anzuhalten, wie z.B. eine Infusionsreaktion). Nachdem die CD8+ Zellkomponente verabreicht wurde, spülen Sie den Schlauch mit einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung.

·Verabreichen Sie die CD4+ Zellkomponente unmittelbar nach Abschluss der Verabreichung der CD8 Komponente mit derselben Vorgehensweise, wie sie für die CD8+ Zellkomponente beschrieben ist. Spülen Sie den Schlauch nach der Verabreichung der CD4+ Zellkomponente ausreichend mit einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung, um den Schlauch und die Länge des IV-Katheters zu reinigen.

·Die Infusionsdauer variiert und wird für jede Komponente normalerweise weniger als 15 Minuten in Anspruch nehmen.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung

Breyanzi enthält genetisch modifizierte menschliche Blutzellen. Es wird aus autologem Blut des Patienten hergestellt, das mittels Leukapherese gewonnen wird. Das Leukapheresematerial der Patienten und Breyanzi können ein Risiko für die Übertragung infektiöser Viren auf Fachpersonen aus dem Gesundheitswesen bergen, die das Arzneimittel handhaben. Dementsprechend müssen Fachpersonen aus dem Gesundheitswesen beim Umgang mit Leukapheresematerial oder Breyanzi angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von Infektionen zu vermeiden.

Arbeitsflächen, die mit Breyanzi in Kontakt gekommen sind oder in Kontakt gewesen sein könnten, müssen mit einem entsprechenden Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Die örtlichen Richtlinien zur Biosicherheit sollten für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial befolgt werden. Alle Materialien, die mit Breyanzi in Berührung gekommen sind (Fest- und Flüssigabfall), sind als potenziell infektiöser Abfall gemäss den örtlichen Richtlinien zur Biosicherheit zu handhaben und zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67469 (Swissmedic)

Packungen

Breyanzi ist in Kryokonservierungs-Durchstechflaschen aus zyklischem Olefin-Co-Polymer erhältlich. Jede Durchstechflasche enthält 4,6 ml Zelldispersion. [A]

Jede Kartonschachtel mit CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (CD8+ Zellkomponente oder CD4+ Zellkomponente) enthält bis zu 4 Durchstechflaschen jeder Komponente, abhängig von der kryokonservierten CAR-positiven lebensfähigen T-Zellenkonzentration des Arzneimittels.

Die Kartonschachteln der CD8+ Zellkomponente und CD4+ Zellkomponente sind in einer äusseren Kartonschachtel aufbewahrt und werden in einem Flüssigstickstoff-Versandbehälter versandt.

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

Januar 2024