AIPS - Einzelabfrage

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Besremi^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ropeginterferon alfa-2b (aus gentechnisch veränderten E. Coli Bakterien hergestellt)

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen s.c.

Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 500 Mikrogramm/ml entspricht.

Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen s.c.

Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 500 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 1.000 Mikrogramm/ml entspricht.

Die Stärke gibt die Menge der Interferon-alpha-2b-Komponente von Ropeginterferon alfa-2b an, ohne die Pegylierung zu berücksichtigen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Besremi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie und mit Indikation zur zytoreduktiven Therapie (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Polycythaemia vera erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosisanpassung/Titration

Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 Mikrogramm (bzw. 50 Mikrogramm bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 Mikrogramm erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 10⁹/l und Leukozyten < 10 x 10⁹/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 Mikrogramm alle zwei Wochen.

Erhaltungstherapie

Die Dosis, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde, sollte für mindestens 1,5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden, je nachdem was für den Patienten angemessen ist.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Sollten während der Therapie unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend eingestellt werden, bis die unerwünschten Ereignisse abklingen. Die Behandlung sollte dann mit einer Dosis fortgeführt werden, die niedriger ist als diejenige Dosis, die zu den unerwünschten Ereignissen führte.

Wenn ein Anstieg der hämatologischen Parameter (Hämatokrit, Thrombozyten, Leukozyten) festgestellt wird, muss die Dosis und/oder das Intervall individuell angepasst werden. Das Intervall sollte jedoch nie weniger als zwei Wochen betragen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh A) hat sich ein anderes Arzneimittel mit pegyliertem Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a) als sicher erwiesen. Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.

Die Anwendung von Interferon alfa wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh B oder C) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymspiegel beobachtet. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel progredient und anhaltend, muss die Dosis reduziert werden. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel trotz Dosisreduktion progredient und klinisch signifikant oder zeigen sich Hinweise auf eine Leberdekompensation, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel mit Interferon-alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a und pegyliertes Interferon alfa-2b) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter (GFR 60–89 ml/min) bis moderater (GFR 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferon alfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR < 60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min; 84/178).

Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b kann für diese Patienten somit nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung. Das Arzneimittel ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen und kann von einem Arzt, medizinischem Fachpersonal, einem Familienmitglied oder dem Patienten selbst verabreicht werden, wenn diese in der Anwendung von subkutanen Injektionen mit dem Fertigpen geschult wurden. Die Gebrauchsanweisungen in der Packungsbeilage müssen befolgt werden.

Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen kann so eingestellt werden, dass Dosen in Intervallen von 50 Mikrogramm im Bereich von 50 bis 250 Mikrogramm oder 50 bis 500 Mikrogramm verabreicht werden können.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

•Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann

•Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch

•Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz [≥ NYHA-Klasse 2], schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten

•Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung

•Immunsupprimierte Transplantatempfänger

•Kombination mit Telbivudin (siehe „Interaktionen“)

•Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C)

•Terminale Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min)

•Schwangerschaft

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dosistitrationsphase

Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuellen Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3.7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2.6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z. B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.

Während der Titrationsphase ist die Wirksamkeit in Bezug auf die durch die Grunderkrankung verursachten kardiovaskulären und thromboembolischen Risiken möglicherweise noch nicht vollständig vorhanden. Die Patienten müssen, insbesondere in der Titrationsphase, engmaschig überwacht werden. Auch nach Erreichen der individuellen Optimaldosis sollten regelmässige Kontrollen des Blutbildes, einschliesslich der Bestimmung von Hämatokrit, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, durchgeführt werden. Eine Phlebotomie kann als Notfallmassnahme zur Normalisierung der erhöhten Blutviskosität erforderlich werden.

Endokrines System

Vor Beginn einer Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss jede Form einer vorbestehenden Schilddrüsenerkrankung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, die im Laufe der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollten ihren TSH-Spiegel (Thyroidea-stimulierendes Hormon) bestimmen lassen. Wenn die TSH-Konzentrationen auf Werte innerhalb des Normalbereiches gebracht werden können, kann die Therapie fortgesetzt werden.

In Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurde die Entwicklung eines Diabetes mellitus festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit einem bestehenden Diabetes mellitus, die medikamentös nicht optimal eingestellt sind, sollten keine Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b beginnen. Patienten, die diese Erkrankung im Laufe der Therapie entwickeln und medikamentös nicht eingestellt werden können, sollten die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abbrechen.

Zentrales Nervensystem (ZNS)

Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferon-alfa enthalten, sind ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet worden, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kardiovaskuläres System

Kardiale Ereignisse, einschliesslich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und ischämische Herzkrankheit, wurden mit der Behandlung mit Interferon alfa in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b engmaschig überwacht werden. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Vorerkrankung sowie bei Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder Myokardinfarkt erlitten haben (siehe «Kontraindikationen»).

Respiratorisches System

Atemwegserkrankungen wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.

Visuelles System

Schwere Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutung, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss, die zur Erblindung führen können, wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den Patienten sollten vor und während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Augenuntersuchungen durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit Retinopathie-assoziierter Erkrankung, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie. Bei jedem Patienten, der über eine Verschlechterung oder einen Verlust seines Sehvermögens oder über sonstige Augensymptome berichtet, sollte unverzüglich eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte ein Abbruch der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b in Erwägung gezogen werden.

Akute Hypersensitivität

Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.

Leberfunktion

Unter Interferon-alfa-Therapie wurden hepatotoxische Wirkungen mit potenziell signifikanten Anstiegen der Leberenzymspiegel beschrieben. Leberinsuffizienz bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion wurde bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Werte für ALT (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert), AST (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert), GGT (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert) und Bilirubin (> 2-facher oberer Normgrenzwert) beobachtet. Diese Anstiege waren in den meisten Fällen vorübergehend und traten im ersten Behandlungsjahr auf.

Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b regelmässig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nierenfunktion

Die Nierenfunktion der Patienten sollte unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Ausmass einer bestehenden Nierenfunktionsstörung medizinisch überwacht werden. Wenn die Nierenfunktion während der Behandlung abnimmt, sollte Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben. Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.

Hauterkrankungen

Die Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b ist mit dem Auftreten von Hauterkrankungen verbunden (Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhydrose). Falls Hauterkrankungen neu auftreten oder sich verschlimmern, muss ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Besremi enthält 5 mg Benzylalkohol pro Pen à 0.5 ml entsprechend 10mg/ml.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping-Syndrom») verbunden.

Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.

Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Besremi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wird angenommen, dass Enzyme des Proteinkatabolismus in den Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b involviert sind. Inwieweit Transportproteine an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b beteiligt sind, ist unbekannt. Interferon alfa beeinflusst erwiesenermassen die Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ropeginterferon alfa-2b durchgeführt.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten

Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2a mit Telbivudin bei Patienten mit Hepatitis B erhöhte das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Eine Kombinationstherapie mit Telbivudin und Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die Verabreichung von 180 Mikrogramm von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.

Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2b führte zu keiner signifikanten Wechselwirkung mit Tolbutamid (CYP2C9-Substrat), Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dapson (Substrat der N-Acetyltransferase) und erhöhte moderat die Exposition mit Koffein (CYP1A2-Substrat) und Desipramin (CYP2D6-Substrat).

Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z. B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.

Dosisanpassungen für Ropeginterferon alfa-2b sollten bei begleitender Anwendung von Arzneimitteln, die über CYP2C9/19, CYP3A4 oder mittels N-Acetyltransferase metabolisiert werden, nicht erforderlich sein.

Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Ropeginterferon alfa-2b in Kombination mit anderen potenziell myelosuppressiven/chemotherapeutischen Wirkstoffen.

Narkotika, Hypnotika oder Sedativa müssen bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Ropeginterferon alfa-2b darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Bei Primaten, die andere Interferon-alfa-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde eine abortive Wirkung beobachtet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff des Arzneimittels in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Auftretens möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ropeginterferon alfa-2b auf die Fertilität von Frauen oder Männern vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Besremi kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (20.2%), Thrombozytopenie (18.5%), Arthralgie (13.5%), Fatigue (12.4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%), grippeähnliche Erkrankung (11.2%), Myalgie (10.7%), Anämie (9.6%), erhöhte Alaninaminotransferase (8.4%), Neutropenie (7.9%), Pyrexie (7.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (7.3%), Pruritus (6.8%), Schmerzen in den Extremitäten (6.7%), Alopezie (6.7%), Kopfschmerzen (6.2%), Diarrhö (5.7%), Reaktion an der Injektionsstelle (5.6%), Schüttelfrost (5.1%) und Schwindel (5.1%).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind Depression (1.1%), Vorhofflimmern (1.1%) und akute Stressstörung (0.6%).

Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Folgende behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien zu Ropeginterferon alfa-2b mit 178 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Atemwegsinfektion, Grippe, Rhinitis, Pilzinfektion der Haut.

Gelegentlich: Oraler Herpes, Herpes zoster, orale Candidiasis, Sinusitis, ösophageale Candidiasis, vulvovaginale Mykose, Hordeolum, Onychomykose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (20.2%), Thrombozytopenie (18.5%).

Häufig: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Thrombozytenzahl erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, positiver Coombs-Test.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Schilddrüsen-Antikörper positiv, antinukleäre Antikörper positiv.

Gelegentlich: Sarkoidose^#.

Sehr selten: idiopathische oder thrombotische thrombozytopenische Purpura^#.

Einzelfälle: Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung^#, akute Überempfindlichkeitsreaktionen^#**.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreotropin im Blut erhöht, Schilddrüsenhormonantikörper positiv.

Gelegentlich: Morbus Basedow, Diabetes mellitus^#.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypertriglyzeridämie, verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Aggression^#, Insomnie, Angststörung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Stimmungsstörungen.

Gelegentlich: Suizidversuch^#, Suizidgedanken^#, Zustand der Verwirrtheit^#, akute Belastungsstörung, Halluzinationen, emotionale Belastung, Nervosität, Apathie, Albträume, Reizbarkeit.

Selten: bipolare Störung^#, Manie^#.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Hypästhesie, Somnolenz, Parästhesie.

Gelegentlich: Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Radikulopathie, Migräne, geistige Beeinträchtigungen, Tremor, Aura.

Augenerkrankungen

Häufig: trockenes Auge.

Gelegentlich: retinale Blutungen^#, retinale Exsudate^#, Sehstörungen, reduzierte Sehkraft, verschwommenes Sehen, Augenbeschwerden, Ekzem am Augenlid.

Selten: Retinopathie^#, Optikusneuropathie^#, arterieller retinaler Gefässverschluss ^#, venöser retinaler Gefässverschluss^#.

Sehr selten: Erblindung^#.

Unbekannte Häufigkeit: Retinaablösung^#.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern.

Gelegentlich: Myokardinfarkt^#, atrioventrikulärer Block, intrakardialer Thrombus, Aortenklappeninsuffizienz, kardiovaskuläre Störung.

Selten: Kardiomyopathie^#, Angina pectoris^#.

Sehr selten: myokardiale Ischämie^#.

Gefässerkrankungen

Häufig: Mikroangiopathie.

Gelegentlich: Raynaud-Phänomen, Hypertonie, Hämatom, Wärmegefühl (Flushing).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Pneumonitis, Husten, Epistaxis, Reizung im Hals.

Sehr selten: Lungeninfiltration^#.

Einzelfälle: Lungenfibrose^#, Pneumonie^#, pulmonal-arterielle Hypertonie^#*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Obstipation, abdominale Distension, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Gastritis, Erkrankung der Abdominalwand, Flatulenz, häufige Darmentleerungen, Odynophagie, Zahnfleischbluten.

Einzelfälle: Zahnerkrankung^#, Zahnfleischerkrankung^#.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%).

Häufig: Lebererkrankung, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Hepatomegalie, Porphyrie (nicht akut).

Selten: Leberinsuffizienz^#.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhidrose, trockene Haut.

Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktion, Exfoliation der Haut, Nagel-Dystrophie.

Einzelfälle: Depigmentierung der Haut^#.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (13.5%), Myalgie (10.7%).

Häufig: Sjögren-Syndrom, Arthritis, Schmerzen in Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen.

Gelegentlich: Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Leistengegend.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: hämorrhagische Zystitis, Dysurie, imperativer Harndrang, Harnverhalt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: erektile Dysfunktion, Hämatospermie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Grippe-ähnliche Erkrankung (11.2%), Ermüdung (Fatigue) (12.4%).

Häufig: Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Schüttelfrost, Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Gesundheitszustands, Erythem an der Injektionsstelle, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Wetterfühligkeit.

Einzelfälle: Hyperpigmentierung der Zunge^#.

^#Berichtet als Nebenwirkung während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten.

*Pflichtangabe für alle Arzneimittel, die Interferon enthalten.

**z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion oder Anaphylaxie.

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (einschliesslich Anzahl Patienten, Inzidenzrate, Schweregrad, Notwendigkeit einer Dosisanpassung und Ergebnis) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Die häufigsten unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b

Abkürzungen: CTCAE (common terminology criteria for adverse events), Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n.b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; N, Anzahl der Patienten.

Gastrointestinale Erkrankungen

Gastrointestinale Störungen wurden mit anderen Arzneimitteln, die α-Interferone enthalten, beschrieben, sowie von 15.7% der Patienten, die mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt wurden. Die in den Studien am häufigsten berichteten gastrointestinalen Erkrankungen waren Diarrhöe (5.1%; Inzidenzrate 2.8 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]) und Übelkeit (4.5%; Inzidenzrate 1.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]).

Zentrales Nervensystem

Im klinischen Entwicklungsprogramm von Ropeginterferon alfa-2b traten 2 Fälle einer schwerwiegenden Depression auf (1.1%; Inzidenzrate 0.4 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]). Nach dem permanenten Abbruch der Behandlung erholten sich die Patienten vollständig. Ein Patient, welcher eine schwerwiegende akute Stresserkrankung mit mittlerer Intensität erlitt (0.6%; Inzidenzrate 0.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]), erholte sich nach einer Dosisreduktion von Ropeginterferon alfa-2b vollständig. Während der Behandlung mit Interferon alfa wurde über Wirkungen auf das ZNS wie Suizidversuche, suizidale Ideen, Aggression, bipolare Erkrankungen, Manie und Verwirrtheit berichtet.

Herz-Kreislaufsystem

Während einer Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b traten drei Fälle von Vorhofflimmern auf (1.1%; Inzidenzrate 0.3 [Ereignisse/100 Patienten und Jahr]), mit einem Intensitätsgrad von 1-3 bei 2 Patienten. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b wurde fortgeführt und die Patienten erhielten eine entsprechende Medikation zur Behandlung dieser Ereignisse. Die Patienten erholten sich von diesen 2 Ereignissen; ein Ereignis dauerte zum Zeitpunkt der Untersuchung noch an.

Visuelles System

Es wurden schwerwiegende Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutungen, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss unter Interferon alfa berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung von Ropeginterferon alfa-2b berichtet. Der Patient erhielt eine Anfangsdosis, die 10-mal höher war als die empfohlene, und entwickelte grippeähnliche Symptome über drei Tage, die als nicht schwerwiegend eingestuft wurden. Der Patient ist nach Verabreichung von Paracetamol und vorübergehendem Absetzen der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b vollständig genesen.

Ein Gegenmittel für das Arzneimittel ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung wird eine engmaschige medizinische Überwachung des Patienten sowie, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlung empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AB15

Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen Methoxypolyethylenglycol (mPEG) bei einem Substitutiongsgrad von 1 Mol Polymer/Mol Protein konjugiert ist. Die durchschnittliche Molekularmasse beträgt ungefähr 60 kDa, wobei der PEG-Anteil ungefähr 40 kDa ausmacht.

Wirkungsmechanismus

Interferon alfa gehört zur Klasse der Typ-1-Interferone, deren zelluläre Wirkungen auf der Bindung an einen Transmembranrezeptor mit Namen Interferon-alfa-Rezeptor (IFNAR) beruhen. Die Bindung an IFNAR löst eine nachgeschaltete Signalkaskade durch Aktivierung von Kinasen aus, insbesondere der Januskinase 1 (JAK1), Tyrosinkinase 2 (TYK2) und der Transkriptionsaktivator (STAT)-Proteine. Durch nukleäre Translokation der STAT-Proteine werden verschiedene Genexpressionsprogramme kontrolliert und vielfältige zelluläre Wirkungen hervorgerufen. Interferon alfa zeigte eine inhibitorische Wirkung auf die Proliferation von hämatopoetischen Zellen und Fibroblasten-Vorläuferzellen im Knochenmark und antagonisierte die Wirkung von Wachstumsfaktoren und anderen Zytokinen, die eine Rolle bei der Entwicklung einer Myelofibrose spielen. Diese Effekte tragen möglicherweise zur therapeutischen Wirkung von Interferon alfa bei Polycythaemia vera bei.

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Interferon alfa die JAK2V617F-mutierte Allellast bei Patienten mit Polycythaemia vera senken konnte (eine V617F-Punktmutation in der JAK2-Kinase ist ein Kennzeichen von Polycythaemia vera und ist bei ungefähr 95% der Patienten vorhanden).

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia vera Diagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥ 18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen:  Alter > 60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie, progressive Splenomegalie, Thrombozyten > 1000 x 10⁹/L oder Leukozyten > 10 x 10⁹/L.

Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤ 60 oder > 60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Behandlungsgruppen waren beim Screening bezüglich Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgeglichen.  Im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm (n=127) und Kontroll-Behandlungsarm (n=127) wurden folgende Mittelwerte (± SD) der Patientenmerkmale aufgezeichnet: Dauer der PV (Monate), jeweils 12.6 ± 24.70 und 15.7 ± 25.65; JAK2V617F-Allellast (%), jeweils 41.9 ± 23.49 und 42.8 ± 24.14; Hämatokrit (%), jeweils 47.8 ± 5.22 und 48.6 ± 5.39; Thrombozyten (10⁹/l), jeweils 537.7 ± 273.08 und 516.8 ± 254.43; Leukozyten (10⁹/l), jeweils 11.5 ± 4.76 und 11.9 ± 4.88. Zwölf Patienten (9.4%) im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm und 15 Patienten (11.8%) im Kontroll-Behandlungsarm hatten bestehende Splenomegalie beim Screening.

Hydroxycarbamid-naive (n=160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n=94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 Mikrogramm s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (± 141) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.

Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten < 400 x 10⁹/l und Leukozyten < 10 x 10⁹/l) betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patienten im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der Patienten im Kontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrösse nach 12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber der Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).

Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 169 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 Mikrogramm s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittleren Dosen nach 36- und 72-monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24- und 60-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrugen 363 (± 149) Mikrogramm bzw. 356 (±144) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.

Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten < 400 x 10⁹/l und Leukozyten < 10 x 10⁹/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 50.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 36.8% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36 und 72-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24- und 60-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 53.7% bzw. 39.8% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 40.3% bzw. 25.8% unter der Kontrollbehandlung.

Nach 36- und 72-monatiger Behandlung zeigten die Patienten einen Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (16.6% bzw. 15.5% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; 42.6% bzw. 44.9% unter der Kontrollbehandlung) und der Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (-25.4% bzw. -26.0% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; -0.2% bzw. +7.3% unter der Kontrollbehandlung).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Resorption von Ropeginterferon alfa-2b verläuft bei Patienten prolongiert und die Höchstkonzentrationen im Serum werden nach 3 bis 6 Tagen erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Ropeginterferon alfa-2b wurde beim Menschen nicht untersucht. Daher kann keine valide Angabe zur absoluten Bioverfügbarkeit gemacht werden. Auf Grundlage von Daten an Affen beträgt sie ungefähr 80% und ist damit ähnlich wie die für pegyliertes Interferon alfa-2a.

Distribution

Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (V_d) von 6.6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm). Die mittlere C_max betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2.4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm) und die AUC_0-t lag zwischen 28.5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) und 552.6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und C_max von 25–35% beobachtet.

In der Pharmakokinetik Studie, in welcher die Patienten Ropeginterferon alfa-2b in einem 2-wöchigen Intervall (400 µg - 500 µg, PK-Gruppe 1) oder in einem 4-wöchigen Intervall (100 µg - 500 µg, PK-Gruppe 2) erhielten, lag das mittlere Verteilungsvolumen Vd₅₀ im Steady State bei 10.7 Litern in der PK Gruppe 1 und bei 18.3 Litern in der PK-Gruppe 2.

Die mittlere C_max im Steady State lag in der PK-Gruppe 1 bei 28.26 ng/ml und die entsprechende AUC_tau,ss bei 312.67 ng•Tag/ml.

In der PK-Gruppe 2 lag der mittlere C_max,ss Wert bei 18.82 ng/mL und die entsprechende AUC_tau,ss bei 250.89 ng•Tag/ml. Es wurde eine Inter-Patient-Variabilität beobachtet mit einem Variationskoeffizient von 30.7% resp. 27.1% für C_max und AUC_tau,ss in der PK-Gruppe 1 und von 64.4% und 69.8% für C_max und AUC_tau,ss in der PK-Gruppe 2. Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.

Metabolismus

Der Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Die Bindung von Interferon alfa-2b an eine verzweigte Polyethylenglycol-Komponente mit hohem Molekulargewicht (40 kDa) wird als Hauptursache für die Unterschiede bei der Elimination im Vergleich mit unpegylierten Interferonen erachtet. Studien an der Ratte mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), zeigten eine primäre Elimination über den Leberstoffwechsel. Der gleiche Eliminationsweg wird für Ropeginterferon alfa-2b vermutet.

Studien zur Erfassung de pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe „Interaktionen“).

Elimination

Die Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Studien mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), haben gezeigt, dass die Niere ein wichtiges Organ zur Exkretion von radioaktiv markierten Stoffwechselprodukten ist (Studie an der Ratte) und dass die systemische Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen ungefähr 100 Mal niedriger ist als die von unpegyliertem Interferon alfa-2a.

Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–500 Mikrogramm) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0.023 bis 0.066 l/h.

Die Beteiligung von Transportproteinen an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist unbekannt.

Linearität/Nicht Linearität

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden stieg die C_max von Ropeginterferon alfa-2b proportional mit der Dosis an. Der festgestellte Anstieg der Exposition war überproportional. Die interindividuelle Variabilität von Ropeginterferon alfa-2b betrug 35% (C_max) und 25% (AUC).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei zirrhotischen (Child-Pugh A) und nicht-zirrhotischen Patienten wurde für ein anderes Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), eine ähnliche Exposition und ein ähnliches pharmakokinetisches Profil berichtet. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit höherem Schweregrad der Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde nur für andere Arzneimittel, die pegyliertes Interferon alfa enthalten, untersucht.

Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 Mikrogramm pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 Mikrogramm pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1.0 Mikrogramm/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von C_max, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmass der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1.0 Mikrogramm/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17% bzw. 44% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten sind limitiert. Aufgrund der Ergebnisse der Studien PROUD-PV und CONTINUATION-PV zur Exposition, pharmakodynamischen Wirkung und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung für Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten für nicht erforderlich erachtet.

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt.

Präklinische Daten

Die Toxizitätsstudien waren aufgrund des Auftretens von Anti-Interferon-Antikörpern bei den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt. Präklinische unerwünschte Ereignisse stimmen mit denen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, überein.

Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Interferon alfa zeigte an Primaten eine abortive Wirkung, und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkung auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Ropeginterferon alfa-2b zeigte kein genotoxisches Potential.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Der Fertigpen kann bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2°C-8°C), wenn die Pen-Kappe aufgesetzt ist und wenn die Aufbewahrung im Umkarton erfolgt, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Fertigpen kann innerhalb dieser 30 Tage höchstens zwei Mal verwendet werden. Alle Arzneimittelreste, die nach der zweiten Anwendung und/oder nach 30 Tagen im Fertigpen verblieben sind, müssen entsorgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vor der Anwendung sollte der Fertigpen über bis zu 15 Minuten auf Raumtemperatur (15°C-25°C) aufgewärmt werden.

Weil Besremi als Lösung vorliegt, ist vor der Anwendung keine Resuspension erforderlich. Die Lösung vor der Anwendung überprüfen. Sie kann nur verwendet werden, wenn die Lösung klar, farblos bis hellgelb und ohne sichtbare Partikel ist.

Vor jeder Anwendung des Fertigpens muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung und Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung zu verhindern.

Der Fertigpen mit 250 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen grauen Druckknopf.

Der Fertigpen mit 500 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.

Vor jeder Injektion muss eine neue, sterile Nadel, wie im Lieferumfang des Fertigpens enthalten, sorgfältig am Fertigpen angebracht werden. Die Nadeln müssen nach der Anwendung unverzüglich entsorgt werden.

Bei Erstanwendung des Fertigpens wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines «Tropfens» im Sichtfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die «0»-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.

Die Dosis kann in Schritten von 50 Mikrogramm durch Drehen des Dosierrädchens eingestellt werden. Wenn eine bestimmte Dosis nicht eingestellt werden kann, könnte sich zu wenig Rest-Arzneimittel im Pen befinden und es muss ein neuer Pen verwendet werden.

Die Nadel muss in die Haut eingebracht werden. Der Druckknopf muss vollständig heruntergedrückt werden und für mindestens 10 Sekunden gehalten werden, bevor die Nadel zurückgezogen wird.

Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der Besremi Fertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.

Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

67488 (Swissmedic)

Packungen

Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jede Packung enthält 1 Fertigpen und 2 Injektionsnadeln (A)

Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke «250 µg/0.5 ml» ist auf dem Etikett grau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg und 250 μg ab.

Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jede Packung enthält 1 Fertigpen und 2 Injektionsnadeln (A)

Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem blauen Druckknopf. Die Dosisstärke «500 µg/0.5 ml» ist auf dem Etikett blau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg und 500 μg ab.

Jeder Fertigpen enthält eine Kartusche (farbloses Glas, Typ 1) mit einem grauen Kolben (Bromobutyl-Gummi) und einer Bördelkappe (Aluminium) mit einem Stopfen (Bromobutyl-Gummi). Die Kartusche ist in einem Pen-Injektor versiegelt. Eine Kartusche enthält 0.5 ml Lösung.

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

August 2023