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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

NUBEQA®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Darolutamidum.

Hilfsstoffe

Calcii hydrogenophosphas, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt) corresp. Natrium 2.7 mg, Lactosum monohydricum 186 mg, Magnesii stearas, Povidonum K 30, Hypromellosum 15 cP, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten, 16 mm lang und 8 mm breit, mit der Aufschrift «300» auf einer Seite und «BAYER» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 300 mg Darolutamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.

Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.

Wenn eine Einnahme von NUBEQA vergessen wurde, ist sie vor der nächsten planmässigen Einnahme nachzuholen, sobald sich der Patient erinnert. Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern. Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Darolutamid bei mässiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt.

Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), die keine Hämodialyse erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich.

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65-74 Jahren, 75-84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

·Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

ADT kann das QT-Intervall verlängern

Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Kontrazeption für Männern und Frauen

Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.

Veränderung der Knochendichte

In den klinischen Studien mit Darolutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Es ist davon auszugehen, dass eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Darolutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde über eine Abnahme der Knochendichte berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung von NUBEQA auf andere Arzneimittel

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) 1B1 und 1B3-Substrate

Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP sowie des OATP 1B1 und 1B3.

Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 5 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem etwa 5-fachen Anstieg der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Rosuvastatin.

Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation dieser Substrate zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.

P-Glycoprotein (P-Gp)-Substrate

Bei gleichzeitiger Gabe von Darolutamid und dem empfindlichen P-Gp-Substrat Dabigatranetexilat wurde kein Anstieg der Dabigatran-Exposition (AUC und Cmax) festgestellt.

Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit P-Gp Substraten ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.

CYP-Substrate

Darolutamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 9 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Midazolam um 29% bzw. 32%.

In vitro wurde der Metabolismus ausgewählter CYP Substrate von Darolutamid in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt.

Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit CYP-Substraten (z.B. Warfarin, L Thyroxin, Omeprazol) ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.

Wirkung anderer Arzneimittel auf NUBEQA

CYP3A4- und P-Gp-Induktoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Gp.

Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors und P-Gp-Induktors Rifampicin (600 mg) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um 72% bzw. 52%.

Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren und P-Gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) während der Behandlung mit NUBEQA sollte vermieden werden. Daher ist die Wahl einer Begleitmedikation ohne oder mit einem schwachen Induktionspotenzial für CYP3A4 oder P-Gp in Betracht zu ziehen.

CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-Gp und dem BCRP.

Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitors Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den folgenden 7 Tagen) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zusammen mit einer Mahlzeit) führte zu einem Anstieg der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um das 1.7-Fache bzw. 1.4-Fache.

Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen monitoriert werden; die NUBEQA Dosierung sollte je nach Bedarf angepasst werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann NUBEQA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit NUBEQA durchgeführt.

Stillzeit

NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Darolutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zur Wirkung von NUBEQA auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darolutamid bei männlichen Ratten und Hunden das Reproduktionssystem beeinträchtigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über den Einfluss von Darolutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Darolutamid wurde Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von NUBEQA basiert auf den Daten von 1508 Patienten aus der ARAMIS-Studie, von denen 954 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Patienten unter NUBEQA war Fatigue (16% aller Patienten).

Als häufigste Anomalie bei Laboruntersuchungen wurde eine erniedrigte Neutrophilenzahl (20%) sowie erhöhte Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST) (23%) und Bilirubin (16%) beobachtet.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100 bis <1/10).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Sehr häufig: Fatigue (16%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt (20%), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (23%), Bilirubin erhöht (16%).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anomalien bei Laboruntersuchungen

In der folgenden Tabelle sind Anomalien bei Laboruntersuchungen in Zusammenhang mit der NUBEQA-Therapie, die in der ARAMIS-Studie häufiger bei Patienten unter NUBEQA als bei Patienten unter Placebo aufgetreten sind, zusammengefasst:

Laborparameter
(in % der untersuchten Proben)

NUBEQA

(n=954)*

Placebo

(n=554)*

Alle Grade**

Grad 3/4**

Alle Grade**

Grad 3/4**

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutrophilenzahl erniedrigt

19.6%

3.5%

9.4%

0.5%

Leber- und Gallenerkrankungen

Bilirubin erhöht

16.4%

0.1%

6.9%

0

AST erhöht

22.5%

0.5%

13.6%

0.2%

 

* Die Anzahl der für einen spezifischen Laborparameter untersuchten Patienten kann variieren. Die Inzidenz für jede Laborwertabweichung wurde entsprechend berechnet.

** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Für die Einstufung wurden nur Laborwerte (keine klinischen Beurteilungen) herangezogen. Die Laborwerte Grad 4 beschränkten sich auf «Neutrophilenzahl erniedrigt».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen hierzu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste klinisch untersuchte NUBEQA-Dosis betrug 900 mg zweimal täglich, was einer täglichen Gesamtdosis von 1800 mg entspricht. Unter dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Angesichts der sättigbaren Resorption (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») und der fehlenden Evidenz für eine akute Toxizität ist bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Darolutamiddosis keine Toxizität zu erwarten.

Wenn eine höhere als die empfohlene Dosis eingenommen wurde, kann die NUBEQA-Therapie mit der nächsten planmässigen Dosis fortgesetzt werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für NUBEQA, und Symptome einer Überdosierung wurden nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BB06.

Wirkungsmechanismus

Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptorantagonist mit einem flexiblen, polar substituierten Pyrazolgerüst, das mit hoher Affinität direkt an die Rezeptor-Liganden-Bindungsdomäne bindet, um eine starke antagonistische Wirkung gegen den Androgenrezeptor (AR) aufrechtzuerhalten.

Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des Androgenrezeptors in den Nukleus sowie die durch den AR induzierte Transkription.

Darolutamid zeigt in-vivo eine starke anti-Tumor-Wirksamkeit (verminderte Proliferation der Tumorzellen), was in Prostatatumor-Xenograft-Modellen einschliesslich des Modells zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit VcaP-Zellen (Überexpression des AR) zu einer Abnahme des Tumorvolumens führte.

Pharmakodynamik

Eine QT/QTc-Analyse (EKG-PK-Substudie basierend auf dreifachen EKG-Messungen mit passenden PK-Proben) im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie (ARAMIS) sowie eine Konzentrations-QTc-Analyse wurden durchgeführt. In der EKG-PK-Substudie mit 520 Patienten wurde nach oraler Gabe von 600 mg Darolutamid zweimal täglich im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. mehr als 10 ms) beobachtet. Die Konzentrations-QTc-Studie bestätigte diese Ergebnisse, indem sie für Darolutamid keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die kardiale Repolarisation (QTc) fand.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer prostate-specific antigen doubling time (PSADT) von ≤10 Monaten untersucht. Insgesamt wurden 1509 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n=955) oder Placebo (n=554).

Alle Patienten erhielten gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).

Die demographischen Daten und Krankheits-Charakteristika waren in beiden Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (48-95 Jahre) und 9% der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die ethnische Zusammensetzung war 79% weiss, 13% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Patienten (73%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher. Die mediane PSADT betrug 4.5 Monate. Bei 9% der Patienten war im Vorfeld eine Orchiektomie durchgeführt worden, 25% der Patienten hatten sich zuvor einer Prostatektomie und 50% der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen. 76% der Patienten hatten zuvor mehr als eine Antihormontherapie erhalten. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen. Im Darolutamid-Arm waren 12 Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese eingeschlossen. Die meisten Patienten (69%) hatten bei Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)-Score von 0.

Die Behandlung mit NUBEQA wurde bis zur Krankheitsprogression (diagnostiziert durch konventionelle Bildgebung (CT, MRT, Tc99m Skelettszintigraphie)), nicht akzeptabler Toxizität bzw. Therapieabbruch fortgesetzt.

Der primäre Endpunkt der Studie war Metastasis Free Survival (MFS). Zu den vier sekundären Endpunkten zählten u.a. Overall Survival (OS) und Zeit bis zur Schmerzprogression.

Die Behandlung mit NUBEQA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des MFS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die MFS-Ergebnisse waren über alle Patienten-Subgruppen hinweg einheitlich ungeachtet der PSADT bei Studieneintritt, einer vorangehenden Osteoklasten-targeted Therapie oder des lokoregionalen Krankheitsbildes.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten waren im NUBEQA-Arm 15.5% der Patienten verstorben (148/955) und im Placebo-Arm 19,1% (106/554), HR 0.685 (95% CI 0.533; 0.881). Der Median des Gesamtüberlebens wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war gegenüber Placebo verlängert (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARAMIS-Studie

Wirksamkeitsparameter

Anzahl der Ereignisse (%)

Median (95%-KI)

Hazard Ratio a

(95%-Konfidenzintervall [KI])

p-Wert

(zweiseitig)

NUBEQA

(n=955)

Placebo

(n=554)

NUBEQA

(n=955)

Placebo

(n=554)

Metastasis Free Survival (MFS)

221 (23.1%)

216 (39.0%)

40.4 Monate

(34.3, NR)

18.4 Monate

(15.5, 22.3)

0.413

(0.341, 0.500)

<0.000001

Overall Survival (OS)

148 (15.5%)

106 (19.1%)

NR

(56.1, NR)

NR

(46.9, NR)

0.685

(0.533, 0.881)

Zeit bis zur Schmerzprogression b

251 (26.3%)

178 (32.1%)

40.3 Monate

(33.2, 41.2)

25.4 Monate

(19.1, 29.6)

0.647

(0.533, 0.785)

 

Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA

b Patientenberichte (Beurteilung mittels Brief Pain Inventory-Short Form)

NR nicht erreicht

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu je 300 mg) werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2-5 Tagen erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0- bis 2.5-fache. Für den Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.

Darolutamid bindet mässig (92%) an humane Plasmaproteine. Keto-Darolutamid, der Hauptmetabolit von Darolutamid, bindet stark (99.8%) an Plasmaproteine.

Metabolismus

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg 14C-Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto-Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto-Darolutamid machen zusammen 87.4% der 14C-Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.

Darolutamid unterliegt vorwiegend einem oxidativen Metabolismus, der hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sowie einer direkten Glucuronidierung vorzugsweise durch UGT1A9 und UGT1A1.

Elimination

Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.

Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.

Linearität/Nicht Linearität

Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto-Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die Cmax und AUC für Darolutamid bei Nicht-Krebspatienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5- bzw. 1.9-fache erhöht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6-fache erhöht.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte eine um das 1.1-, 1.3- bzw. ungefähr 1.5-fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (48-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Genetische Polymorphismen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, japanisch, nichtjapanisch asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.

Präklinische Daten

Abgesehen von den beobachteten Veränderungen der Reproduktionsorgane in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Systemische Toxizität

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden (bis 39 Wochen) mit Dosen ≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen- und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4- bis 8-wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Im bakteriellen Mutagenesetest (Ames-Test) induzierte Darolutamid keine Mutationen. In vitro induzierte Darolutamid in hohen Konzentrationen strukturelle Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen Lymphozyten. Allerdings wurde in vivo anhand der kombinierten Ergebnisse des Mikronukleustests im Knochenmark und des Comet-Assays in Leber und Zwölffingerdarm von Ratten keine Genotoxizität festgestellt. Insgesamt zeigte Darolutamid kein relevantes genotoxisches Potenzial in Hinblick auf die Anwendung am Menschen.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von NUBEQA durchgeführt.

Embryotoxizität / Teratogenität

Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität (Fertilität)

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden im männlichen Reproduktionssystem Atrophie und Hypospermie beobachtet, was mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid übereinstimmt.

Weitere Daten

Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

67521 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 112 Filmtabletten. (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Herstellerin

Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finnland.

Stand der Information

Februar 2021.