AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

NUBEQA^®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Darolutamidum.

Hilfsstoffe

Calcii hydrogenophosphas, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt) corresp. Natrium 2.7 mg, Lactosum monohydricum 186 mg, Magnesii stearas, Povidonum K 30, Hypromellosum 15 cP, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten, 16 mm lang und 8 mm breit, mit der Aufschrift «300» auf einer Seite und «BAYER» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 300 mg Darolutamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).

NUBEQA, in Kombination mit Docetaxel und Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC), für die eine Docetaxel-Therapie angezeigt ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

nmCRPC und mHSPC

NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.

Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Die Behandlung mit NUBEQA soll fortgesetzt werden bis zur Progression der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.

Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.

Wenn eine Einnahme von NUBEQA vergessen wurde, ist sie vor der nächsten planmässigen Einnahme nachzuholen, sobald sich der Patient erinnert. Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

mHSPC

Die Behandlung mit NUBEQA soll bei Patienten mit mHSPC in Kombination mit Docetaxel begonnen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Der erste von 6 Docetaxel-Zyklen sollte innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der NUBEQA-Behandlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel sind zu befolgen. Die Behandlung mit NUBEQA sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt, fortgesetzt werden, selbst wenn ein Docetaxel-Zyklus verzögert verabreicht, unterbrochen oder abgebrochen wird.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung in Zusammenhang mit NUBEQA auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Darolutamid bei mässiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt.

Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²), die keine Hämodialyse erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich.

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65-74 Jahren, 75-84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

·Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nierenfunktionsstörungen

Die verfügbaren Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind begrenzt.

Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Die verfügbaren Daten von Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Darolutamid nicht untersucht.

Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Hepatotoxizität

Unter der Behandlung mit NUBEQA wurden Fälle idiosynkratischer arzneimittelinduzierter Leberschädigung berichtet, mit Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) vom Schweregrad ≥3 einschliesslich mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das ≥2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) (Hy's Law). Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Reaktion reichte von etwa 1 Monat bis 12 Monaten nach Einleitung der NUBEQA-Therapie. Die Anomalien der Leberwerte waren nach Absetzen von NUBEQA meist reversibel. Wenn Anomalien der Leberwerte auftreten, die auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hindeuten, ist NUBEQA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

ADT kann das QT-Intervall verlängern

Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern (siehe Rubrik «Interaktionen»), sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Kontrazeption für Männer und Frauen

Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.

Veränderung der Knochendichte

In den klinischen Studien mit Darolutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Es ist davon auszugehen, dass eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Darolutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde über eine Abnahme der Knochendichte berichtet.

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung

Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten, einschliesslich Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oder peripher-arterieller Bypass-Operation und symptomatischer Herzinsuffizienz, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Darolutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen. Wenn NUBEQA verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich dieser Erkrankungen entsprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung von NUBEQA auf andere Arzneimittel

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) 1B1 und 1B3-Substrate

Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP sowie des OATP 1B1 und 1B3.

Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 5 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem etwa 5-fachen Anstieg der mittleren Exposition (AUC) und der C_max von Rosuvastatin.

Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation dieser Substrate zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.

Docetaxel

Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Docetaxel (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Betreffend Interaktionen von Docetaxel wird auf die Informationen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel verwiesen.

P-Glycoprotein (P-Gp)-Substrate

Bei gleichzeitiger Gabe von Darolutamid und dem empfindlichen P-Gp-Substrat Dabigatranetexilat wurde kein Anstieg der Dabigatran-Exposition (AUC und C_max) festgestellt.

Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit P-Gp Substraten ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.

CYP-Substrate

Darolutamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 9 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition (AUC) und der C_max von Midazolam um 29% bzw. 32%.

In vitro wurde der Metabolismus ausgewählter CYP Substrate von Darolutamid in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt.

Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit CYP-Substraten (z.B. Warfarin, L Thyroxin, Omeprazol) ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.

Wirkung anderer Arzneimittel auf NUBEQA

CYP3A4- und P-Gp-Induktoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Gp.

Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors und P-Gp-Induktors Rifampicin (600 mg) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der C_max von Darolutamid um 72% bzw. 52%.

Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren und P-Gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) während der Behandlung mit NUBEQA sollte vermieden werden. Daher ist die Wahl einer Begleitmedikation ohne oder mit einem schwachen Induktionspotenzial für CYP3A4 oder P-Gp in Betracht zu ziehen.

Docetaxel

Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Darolutamid (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-Gp und dem BCRP.

Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitors Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den folgenden 7 Tagen) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zusammen mit einer Mahlzeit) führte zu einem Anstieg der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der C_max von Darolutamid um das 1.7-Fache bzw. 1.4-Fache.

Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen monitoriert werden; die NUBEQA Dosierung sollte je nach Bedarf angepasst werden.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder von Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sorgfältig abgewogen werden. Hierzu zählen Arzneimittel wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika (z.B. Haloperidol).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann NUBEQA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit NUBEQA durchgeführt.

Stillzeit

NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Darolutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zur Wirkung von NUBEQA auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darolutamid bei männlichen Ratten und Hunden das Reproduktionssystem beeinträchtigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über den Einfluss von Darolutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Darolutamid wurde Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von NUBEQA basiert auf den Daten von 1508 Patienten mit nmCRPC aus der ARAMIS-Studie, von denen 954 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten, sowie auf Daten von 1302 Patienten mit mHSPC aus der ARASENS-Studie, von denen 652 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Patienten mit nmCRPC, die NUBEQA erhalten hatten, war Fatigue (16% aller Patienten). Als häufigste Anomalien bei Laboruntersuchungen wurden eine erniedrigte Neutrophilenzahl (20%) sowie erhöhte Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST) (23%) und Bilirubin (16%) beobachtet. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen (Grad ≥3) bei Patienten mit nmCRPC, die NUBEQA erhalten hatten, waren ischämische Herzerkrankung (2.0%), Herzinsuffizienz (0.9%), Frakturen (0.9%) und Neutrophilenzahl erniedrigt (0.7%).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten mit mHSPC, die NUBEQA in Kombination mit Docetaxel erhalten hatten, waren Hautausschlag (17% aller Patienten) und Hypertonie (14% aller Patienten). Als häufigste Anomalien bei Laboruntersuchungen wurden ein erhöhter Wert für AST (44%), sowie erhöhte Werte für Alanin-Aminotransferase (ALT) (42%) und Bilirubin (20%) beobachtet. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen (Grad ≥3) bei Patienten mit mHSPC, die NUBEQA in Kombination mit Docetaxel erhalten hatten, waren Hypertonie (6.7%) inklusive hypertensivem Notfall (0.2%), ALT erhöht (2.8%) und AST erhöht (2.6%).

Betreffend unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln, die in Kombination mit NUBEQA verwendet werden, wird auf die Informationen in der jeweiligen Arzneimittelinformation verwiesen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit nmCRPC, die NUBEQA erhalten haben, sowie bei Patienten mit mHSPC, die NUBEQA in Kombination mit Docetaxel erhalten haben, nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100 bis <1/10).

¹ basierend auf Anomalien bei Laboruntersuchungen.

² Eingeschlossen Arteriosklerose der Koronararterien, koronare Herzerkrankung, Koronararterienverschluss, Stenose der Koronararterien, akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie.

³ Eingeschlossen Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, kardiogener Schock.

⁴ Eingeschlossen Hypertonie, erhöhter Blutdruck, hypertensiver Notfall.

⁵ Die Inzident war in den ersten 6 Monaten der Behandlung am höchsten.

⁶ Eingeschlossen Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag, Erythem, Dermatitis.

⁷ Eingeschlossen Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Erythem, Dermatitis.

⁸ Eingeschlossen Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hepatotoxizität

Unter der Behandlung mit NUBEQA wurden Fälle idiosynkratischer arzneimittelinduzierter Leberschädigung berichtet, mit Anstiegen der ALT und/oder AST auf das ≥5- und ≥20-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN), einschliesslich mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das ≥2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (Hy's Law).

Frakturen

Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS), traten Frakturen bei 4.2 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 3.6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Ischämische Herzkrankheit und Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS), trat eine ischämische Herzkrankheit bei 3.2 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 2.5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ereignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0.3 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Herzinsuffizienz trat bei 1.9 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Hypertonie

In der ARASENS-Studie wurde bei 13.8% der mit NUBEQA + Docetaxel behandelten Patienten und bei 9.4% der Patienten, die Placebo + Docetaxel erhielten, über Hypertonie berichtet.

Den Berichten zufolge trat eine Hypertonie vom Schweregrad 3 bei 6.4% der Patienten, die mit NUBEQA + Docetaxel behandelt wurden, auf, im Vergleich zu 3.5% der Patienten unter der Behandlung mit Placebo + Docetaxel. Ein Patient in jedem Behandlungsarm hatte eine Hypertonie vom Schweregrad 4.

Im Arm mit NUBEQA + Docetaxel wurde über einen Fall einer Hypertonie vom Schweregrad 5 mit Arteriosklerose vom Schweregrad 5 berichtet. Dieser Patient wies eine langjährige Anamnese mit Hypertonie und Rauchen auf, und der Fall trat mehr als 3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit NUBEQA auf. In beiden Behandlungsarmen wurden Hypertonieereignisse häufiger bei Patienten gemeldet, bei denen anamnestisch keine Hypertonie bekannt war.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen hierzu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste klinisch untersuchte NUBEQA-Dosis betrug 900 mg zweimal täglich, was einer täglichen Gesamtdosis von 1800 mg entspricht. Unter dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Angesichts der sättigbaren Resorption (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») und der fehlenden Evidenz für eine akute Toxizität ist bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Darolutamiddosis keine Toxizität zu erwarten.

Wenn eine höhere als die empfohlene Dosis eingenommen wurde, kann die NUBEQA-Therapie mit der nächsten planmässigen Dosis fortgesetzt werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für NUBEQA, und Symptome einer Überdosierung wurden nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BB06

Wirkungsmechanismus

Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptorantagonist mit einem flexiblen, polar substituierten Pyrazolgerüst, das mit hoher Affinität direkt an die Rezeptor-Liganden-Bindungsdomäne bindet, um eine starke antagonistische Wirkung gegen den Androgenrezeptor (AR) aufrechtzuerhalten.

Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des Androgenrezeptors in den Nukleus sowie die durch den AR induzierte Transkription.

Darolutamid zeigt in-vivo eine starke anti-Tumor-Wirksamkeit (verminderte Proliferation der Tumorzellen), was in Prostatatumor-Xenograft-Modellen einschliesslich des Modells zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit VcaP-Zellen (Überexpression des AR) zu einer Abnahme des Tumorvolumens führte.

Pharmakodynamik

Eine QT/QTc-Analyse (EKG-PK-Substudie basierend auf dreifachen EKG-Messungen mit passenden PK-Proben) im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie (ARAMIS) sowie eine Konzentrations-QTc-Analyse wurden durchgeführt. In der EKG-PK-Substudie mit 520 Patienten wurde nach oraler Gabe von 600 mg Darolutamid zweimal täglich im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. mehr als 10 ms) beobachtet. Die Konzentrations-QTc-Studie bestätigte diese Ergebnisse, indem sie für Darolutamid keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die kardiale Repolarisation (QTc) fand.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei randomisierten, placebo-kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARASENS) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten gleichzeitig ein Analogon des Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen.

Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer prostate-specific antigen doubling time (PSADT) von ≤10 Monaten untersucht. Insgesamt wurden 1509 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n=955) oder Placebo (n=554).

Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).

Die demographischen Daten und Krankheits-Charakteristika waren in beiden Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (48-95 Jahre) und 9% der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die ethnische Zusammensetzung war 79% weiss, 13% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Patienten (73%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher. Die mediane PSADT betrug 4.5 Monate. Bei 9% der Patienten war im Vorfeld eine Orchiektomie durchgeführt worden, 25% der Patienten hatten sich zuvor einer Prostatektomie und 50% der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen. 76% der Patienten hatten zuvor mehr als eine Antihormontherapie erhalten. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen. Im Darolutamid-Arm waren 12 Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese eingeschlossen. Die meisten Patienten (69%) hatten bei Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)-Score von 0.

Die Behandlung mit NUBEQA wurde bis zur Krankheitsprogression (diagnostiziert durch konventionelle Bildgebung (CT, MRT, Tc99m Skelettszintigraphie)), nicht akzeptabler Toxizität bzw. Therapieabbruch fortgesetzt.

Der primäre Endpunkt der Studie war Metastasis Free Survival (MFS). Zu den vier sekundären Endpunkten zählten u.a. Overall Survival (OS) und Zeit bis zur Schmerzprogression.

Die Behandlung mit NUBEQA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des MFS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die MFS-Ergebnisse waren über alle Patienten-Subgruppen hinweg einheitlich ungeachtet der PSADT bei Studieneintritt, einer vorangehenden Osteoklasten-targeted Therapie oder des lokoregionalen Krankheitsbildes.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten waren im NUBEQA-Arm 15.5% der Patienten verstorben (148/955) und im Placebo-Arm 19,1% (106/554), HR 0.685 (95% CI 0.533; 0.881). Der Median des Gesamtüberlebens wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war gegenüber Placebo verlängert (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARAMIS-Studie

^a Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA

^b Patientenberichte (Beurteilung mittels Brief Pain Inventory-Short Form)

NR nicht erreicht

Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA in Kombination mit Docetaxel wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARASENS) bei Patienten mit mHSPC untersucht. Eine ADT- und Docetaxel-Therapie musste nach Ermessen des Prüfarztes für die Patienten angezeigt sein. Insgesamt wurden 1306 Patienten randomisiert (1:1) und einer Behandlung mit Darolutamid zweimal täglich 600 mg oral (n=651) oder passendem Placebo (n=655), jeweils in Kombination mit 6 Zyklen Docetaxel zu je 75 mg/m², zugewiesen. Patienten mit vorheriger Therapie durch Inhibitoren des Androgenrezeptors der zweiten Generation, Hemmern des CYP17 Enzyms oder Chemotherapie für das Prostatakarzinom waren von der Studie ausgeschlossen. Die Behandlung mit NUBEQA oder Placebo wurde bis zu einer symptomatischen Progression der Erkrankung, einer Änderung der antineoplastischen Therapie, inakzeptabler Toxizität, dem Tod oder Absetzen der Behandlung fortgesetzt.

Das Vorliegen von Metastasen wurde von unabhängigen zentralen radiologischen Befundern beurteilt. Patienten mit ausschliesslich regionaler Lymphknotenbeteiligung (M0) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte mit Stratifizierung nach der Ausdehnung der Erkrankung (nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen (M1a), Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen (M1b) oder viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen (M1c)) sowie nach dem Spiegel der alkalischen Phosphatase (< oder ≥ Obergrenze des Normbereichs (ULN)) bei Einschluss in die Studie.

Die folgenden demographischen Daten und Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich 41–89) und 0,5 % der Patienten waren 85 Jahre oder älter. 52 % waren weiss, 36 % asiatisch und 4 % schwarz. Die Mehrheit der Patienten (78 %) hatte zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher. Einundsiebzig Prozent (71 %) der Patienten hatten einen ECOG-PS-Score von 0 und 29 % der Patienten hatten einen ECOG-PS-Score von 1. Von den Patienten hatten 86,1 % einen de novo Tumor und 12,9 % ein Rezidiv. Bei Einschluss in die Studie hatten 3 % der Patienten das Stadium M1a, 79.5 % das Stadium M1b und 17.5 % das Stadium M1c; die alkalische Phosphatase lag bei 44.5 % der Patienten <ULN und bei 55.5 % ≥ ULN; der mediane PSA-Wert betrug bei der Baseline-Bestimmung in der NUBEQA-Gruppe 30.3 μg/l und in der Placebogruppe 24.2 μg/l. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese durften an der Studie teilnehmen, und es wurden 4 Patienten (0,6 %) in den NUBEQA+Docetaxel-Behandlungsarm aufgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Overall Survival (OS). Ein weiterer Endpunkt war die Zeit bis zur Schmerzprogression. Schmerzprogression wurde mit einem Patientenfragebogen (PRO-Instrument) beurteilt, dem Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), und war definiert als Verschlechterung gegenüber dem Nadir-Wert um mindestens 2 Punkte und Beginn der Anwendung eines kurz- oder langwirksamen Opioids gegen Schmerzen für ≥7 aufeinanderfolgende Tage.

Im NUBEQA+Docetaxel-Behandlungsarm wurde gegenüber dem Placebo+Docetaxel-Behandlungsarm eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, mit einer Verringerung des Mortalitätsrisiko um 32.5 % (HR=0.675, p< 0.0001), erzielt (Wirksamkeitsdaten siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARASENS-Studie

^a 1 Patient im Placebo-Arm wurde von sämtlichen Analysen ausgeschlossen

^b Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA

^c Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test

^d Beurteilt mittels BPI-SF und Beginn der Anwendung von kurz- oder langwirksamen Opioiden gegen Schmerzen für ≥7 aufeinanderfolgende Tage

CRPC: kastrationsresistentes Prostatakarzinom

NR nicht erreicht

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu je 300 mg) werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2-5 Tagen erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0- bis 2.5-fache. Für den Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.

Darolutamid bindet mässig (92%) an humane Plasmaproteine. Keto-Darolutamid, der Hauptmetabolit von Darolutamid, bindet stark (99.8%) an Plasmaproteine.

Metabolismus

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg ¹⁴C-Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto-Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto-Darolutamid machen zusammen 87.4% der ¹⁴C-Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.

Darolutamid unterliegt vorwiegend einem oxidativen Metabolismus, der hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sowie einer direkten Glucuronidierung vorzugsweise durch UGT1A9 und UGT1A1.

Elimination

Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.

Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.

Linearität/Nicht Linearität

Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto-Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die C_max und AUC für Darolutamid bei Nicht-Krebspatienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5- bzw. 1.9-fache erhöht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und C_max für Darolutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m²) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6-fache erhöht.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte eine um das 1.1-, 1.3- bzw. ungefähr 1.5-fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 89 ml/min/1.73 m²) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (41-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Genetische Polymorphismen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.

Präklinische Daten

Abgesehen von den beobachteten Veränderungen der Reproduktionsorgane in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Systemische Toxizität

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden (bis 39 Wochen) mit Dosen ≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen- und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4- bis 8-wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Im bakteriellen Mutagenesetest (Ames-Test) induzierte Darolutamid keine Mutationen. In vitro induzierte Darolutamid in hohen Konzentrationen strukturelle Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen Lymphozyten. Allerdings wurde in vivo anhand der kombinierten Ergebnisse des Mikronukleustests im Knochenmark und des Comet-Assays in Leber und Zwölffingerdarm von Ratten keine Genotoxizität festgestellt. Insgesamt zeigte Darolutamid kein relevantes genotoxisches Potenzial in Hinblick auf die Anwendung am Menschen.

Bei oraler Gabe von Darolutamid über 6 Monate an männliche transgene rasH2-Mäuse zeigte sich bei Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag kein karzinogenes Potenzial. Diese Dosis entspricht für Darolutamid dem 0.9- bis 1.3-Fachen bzw. für Keto-Darolutamid dem 2.1- bis 2.3-Fachen der klinischen Exposition (AUC) unter der empfohlenen klinischen Tagesdosis von 1200 mg/Tag. Ausgehend von dieser Studie kann ein karzinogenes Risiko von Darolutamid nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Embryotoxizität / Teratogenität

Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität (Fertilität)

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden im männlichen Reproduktionssystem Atrophie und Hypospermie beobachtet, was mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid übereinstimmt.

Weitere Daten

Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

67521 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 112 Filmtabletten. (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Herstellerin

Orion Corporation, Orion Pharma, 24100 Salo, Finnland.

Stand der Information

September 2023.