AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe «Unerwünschte Wirkungen».

SARCLISA^®- 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Isatuximab (aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen [Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters]).

Hilfsstoffe

Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (intravenöse Verabreichung; i.v.).

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine farblose bis leicht gelbliche Lösung, die praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.

Jeder ml SARCLISA-Konzentrat enthält 20 mg Isatuximab:

·Darreichungsform mit 100 mg/5 ml in einer 6-ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch.
Jede Einmal-Durchstechflasche SARCLISA-Konzentrat enthält 100 mg Isatuximab (20 mg/ml).

·Darreichungsform mit 500 mg/25 ml in einer 30-ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch. Jede Einmal-Durchstechflasche SARCLISA-Konzentrat enthält 500 mg Isatuximab (20 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

SARCLISA ist in:

·Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason indiziert zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens zwei vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, und bei denen unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression eingetreten ist.

·in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben.

Dosierung/Anwendung

SARCLISA ist durch eine medizinische Fachperson an einem Ort zu verabreichen, an dem die notwendige Ausrüstung für eine Wiederbelebung verfügbar ist.

Um die Rückverfolgbarkeit biotechnologisch hergestellter Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, den Handelsnamen und die Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Vor der SARCLISA-Infusion sind die folgenden Arzneimittel zu verabreichen, um das Risiko und den Schweregrad von Injektionsreaktionen zu reduzieren:

·Dexamethason 40 mg oral oder i.v. (bzw. 20 mg oral oder i.v. bei Patienten ab 75 Jahren) an T1, T8, T15, T22 (wöchentlich) jedes 28-Tage-Zyklus: bei Verabreichung in Kombination mit SARCLISA und Pomalidomid (Behandlungszeitplan siehe Tabelle 1 unten).

·Dexamethason 20 mg (i.v. an den Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib, und oral an den anderen Tagen) an T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23 jedes 28-Tage-Zyklus: bei Verabreichung in Kombination mit SARCLISA und Carfilzomib (Behandlungszeitplan siehe Tabelle 2 unten).

·Paracetamol 650–1'000 mg oral (oder äquivalent).

·Diphenhydramin 25–50 mg i.v. oder oral (oder äquivalent [z. B. Cetirizin oder äquivalent]). Vorzugsweise sollte die intravenöse Verabreichung gewählt werden, zumindest bei den ersten 4 Infusionen.

Die vorstehend empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder i.v.) entspricht der vor der Infusion zu verabreichenden Gesamtdosis, d.h. eine einmalige Gabe als Prämedikation und Hauptbehandlung vor der Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid und vor der Verabreichung von Isatuximab und Carfilzomib.

Die empfohlene Prämedikation ist 15–60 Minuten vor Beginn der SARCLISA-Infusion zu verabreichen. Die Notwendigkeit der Prämedikation kann erneut abgewogen werden, wenn der Patient bei den ersten 4 SARCLISA-Infusionen keinerlei Injektionsreaktionen zeigt.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i.v.) Injektion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) oder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) gemäss den in Tabelle 1 und 2 dargestellten Zeitplänen:

In Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason

Tabelle 1 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason

Die empfohlene Initialdosis Pomalidomid beträgt 4 mg oral einmal täglich. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg (bzw. 20 mg bei Patienten über 75 Jahren) einmal wöchentlich.

In Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason

Tabelle 2 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason

Die empfohlene Initialdosis Carfilzomib beträgt 20 mg/m² an Tag 1 und 2 des Zyklus 1, anschliessend 56 mg/m² bei den nachfolgenden Infusionen. Die Dosis Dexamethason beträgt 20 mg an T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23.

Dexamethason wird an Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib intravenös verabreicht, oral an Tag 22 im Zyklus 2 und später sowie oral an Tag 23 aller Zyklen.

An Tagen, an denen sowohl SARCLISA als auch Carfilzomib verabreicht werden, erfolgt erst die Gabe von Dexamethason, anschliessend die SARCLISA-Infusion und danach die Carfilzomib-Infusion.

Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage. Die Behandlung wird solange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.

Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid, Carfilzomib und Dexamethason sind «Klinische Wirksamkeit» und die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.

Der Behandlungszeitplan muss unbedingt genau eingehalten werden. Falls eine Dosis SARCLISA vergessen wird, ist die Verabreichung so bald wie möglich nachzuholen und der weitere Behandlungszeitplan neu aufzustellen, unter Einhaltung der vorgegebenen Intervalle.

Art der Anwendung

SARCLISA wird als intravenöse Infusion verabreicht. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu verdünnen ist, ist in «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.

Infusionsrate

Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 3 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Injektionsreaktionen auftreten, kann eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate erwogen werden.

Tabelle 3 – SARCLISA-Infusionsrate:

Dosisanpassung

Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Eine Anpassung des Behandlungsschemas kann erforderlich sein, wenn eine der folgenden unerwünschten Reaktionen auftritt:

Infusionsbedingte Reaktionen

·Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (Grad 2, mittelschwere infusionsbedingte Reaktion) ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome auf Grad ≤1 (leicht) abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 3 dargestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutropenie

Bei Neutropenie vom Schweregrad 4 muss die nächste SARCLISA-Verabreichung aufgeschoben werden, bis die Neutrophilen-Zellzahl wieder auf mindestens 1,0 x 10⁹/l gestiegen ist. Gemäss den lokal geltenden Bestimmungen und Richtlinien ist die Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) zu erwägen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SARCLISA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei älteren Personen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik und den klinischen Daten zur Sicherheit sind bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik sind bei Patienten mit leichter Leberschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberschädigung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberschädigung existieren keine Daten (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 44,3% der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein (42,8%) und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost, Übelkeit und Nasenkongestion. Hypertonie, Dyspnoe und Bronchospasmen zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.

SARCLISA kann schwere infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, darunter anaphylaktische Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter medikamentöser Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.

Interferenz mit serologischen Analysen (indirekter Antiglobulin-Test)

SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. Der indirekte Antiglobulin-Test bei 64,2% der mit Isatuximab behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den serologischen Verträglichkeitsproben durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe «Interaktionen»).

Herzinsuffizienz

In der IKEMA-Studie wurde über Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Lungenödem) bei 7,3% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe (4,0% vom Grad ≥3) und bei 6,6% der Patienten in der Kd-Gruppe (4,1% vom Grad ≥3) berichtet. Eine schwerwiegende Herzinsuffizienz wurde bei 4,0% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und bei 3,3% der Patienten in der Kd-Gruppe beobachtet (siehe aktuelle Fachinformation für Carfilzomib).

Neutropenie

Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 94,7% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 47,4% der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über Neutropenien vom Grad 3–4 wurde bei 81,6% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,5% der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen (alle Grade) wurden bei 23,9% der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 8,3% und neutropenische Infektionen bei 20,0% der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 54,8% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,5% der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über eine Neutropenie vom Grad 3–4 wurde bei 19,2% (Grad 3 bei 17,5% und Grad 4 bei 1,7%) der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,0% der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8% der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1% und neutropenische Infektionen bei 1,7% der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Während der Behandlung ist regelmässig das Blutbild zu überwachen. Ausserdem kann für die Dauer der Behandlung eine antibakterielle und antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Eine Reduktion der SARCLISA-Dosis wird nicht empfohlen. Es kann erforderlich sein, die nächsten SARCLISA-Infusionen aufzuschieben und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) anzuwenden, damit die Neutrophilenzahl sich erholen kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Infektionen

Infektionen, einschliesslich Infektionen vom Grad ≥3, überwiegend Pneumonien, Infektionen der oberen Atemwege und Bronchitis, traten unter SARCLISA mit einer höheren Inzidenz auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen und es ist eine geeignete Standardtherapie einzuleiten.

Sekundärtumoren

In der Studie ICARIA-MM wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten über Sekundärtumoren bei 10 Patienten (6,6%), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2%), die Pd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 6 mit Isa-Pd und 3 mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs, um andere solide Tumore bei 3 mit Isa-Pd behandelten Patienten (ein Patient hatte zudem Hautkrebs) sowie um eine bösartige hämatologische Erkrankung (myelodysplastisches Syndrom) bei 1 mit Isa-Pd behandelten Patienten (siehe«Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten setzten die Behandlung nach der Resektion des neuen Hautkrebses fort, ausgenommen zwei mit Isa-Pd behandelte Patienten. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Melanom mit Metastasen, beim anderen ein myelodysplastisches Syndrom. In der IKEMA-Studie wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten bei 13 Patienten (7,3%), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 6 Patienten (4,9%), die Kd erhielten, über Sekundärtumoren berichtet. Bei diesen handelte es sich bei 9 Patienten (5,1%), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2,5%), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs, bei 5 (2,8%) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 4 (3,3%) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumoren als Hautkrebs. 1 Patient (0,6%) in der Isa-Kd-Gruppe und 1 Patient (0,8%) in der Kd-Gruppe wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumoren als Hautkrebs auf. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7%) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6%) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumoren als Hautkrebs diagnostiziert. Die Gesamtinzidenz von Sekundärtumoren bei allen mit SARCLISA behandelten Patienten beträgt 4,1% und umfasste Hautkrebs bei 2,5% der Patienten, andere solide Tumoren als Hautkrebs bei 1,7% der Patienten sowie einen bösartigen hämatologischen Tumor bei 0,1% der mit Isatuximab behandelten Patienten. Ärzte müssen Patienten vor und während der Behandlung gemäss den Leitlinien der IMWG (International Myeloma Working Group) auf das Auftreten eines Sekundärtumors sorgfältig untersuchen und, sofern indiziert, eine Behandlung einleiten.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten, die Isatuximab erhielten, wurde über Fälle des Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Daher müssen Patienten engmaschig überwacht und entsprechende Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden.

Interferenz mit der Beurteilung des Ansprechens

SARCLISA ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG-kappa, der auch mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des klinischen Monitorings des endogenen M-Proteins nachgewiesen werden kann (siehe «Interaktionen»). Diese Interferenz kann sich auf die korrekte Feststellung eines vollständigen Ansprechens bei Patienten mit IgG-kappa-Myelom auswirken. Die Interferenz zwischen Isatuximab und dem M-Protein des Myeloms wurde in den klinischen Studien ICARIA und IKEMA mittels Massenspektrometrie belegt (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid oder Carfilzomib bzw. umgekehrt (siehe «Pharmakokinetik»).

Interferenz mit serologischen Untersuchungen

Da Erythrozyten auf ihrer Zelloberfläche das Protein CD38 exprimieren und SARCLISA ein gegen CD38 gerichteter Antikörper ist, kann das Arzneimittel mit den serologischen Tests der Blutbank interferieren und bei mit SARCLISA behandelten Patienten für falsch-positive Ergebnisse im indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test), beim Antikörpernachweis (Screening), in Antikörperidentifikations-Testpanels sowie im Antihumanglobulin-Test (AHG-Test) sorgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interferenz mit Serumproteinelektrophorese und Immunfixation

SARCLISA lässt sich auch mittels Serumproteinelektrophorese (SPE) und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des M-Protein-Monitorings nachweisen und kann mit der korrekten Klassifizierung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) interferieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit einem sehr guten partiellen Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), und bei denen sich eine Interferenz des Isatuximab vermuten lässt, sollte die Verwendung eines validierten, Isatuximab-spezifischen IFE-Assays in Betracht gezogen werden, um Isatuximab von einem möglicherweise residualen M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und die Bestimmung des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von SARCLISA bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von SARCLISA durchgeführt. Über die Sicherheit der Verabreichung von SARCLISA während der Schwangerschaft können keinerlei Aussagen getroffen werden.

Es ist bekannt, dass monoklonales Immunglobulin G1 die Plazentaschranke passiert. SARCLISA sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fetus. Wenn eine Frau während der Behandlung mit SARCLISA schwanger wird, ist sie über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung mit SARCLISA und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Infusion eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Stillzeit

Zum Übergang von SARCLISA in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den Säugling liegen keine Informationen vor. Es ist jedoch bekannt, dass humanes Immunglobulin G in die Muttermilch übergeht. Antikörper können in die Muttermilch sezerniert werden. Über die Sicherheit der Verabreichung von SARCLISA während der Stillzeit können keinerlei Aussagen getroffen werden. Die Verabreichung von SARCLISA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen oder tierexperimentellen Daten zu den möglichen Auswirkungen von SARCLISA auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau vor (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Basierend auf den bekannten Nebenwirkungen hat SARCLISA keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten sind jedoch unter der Behandlung mit SARCLISA Symptome wie Müdigkeit und Schwindel aufgetreten, die im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen sind.

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1'047 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (626 Patienten) behandelt wurden, die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20% der Patienten) waren: infusionsbedingte Reaktionen (44,3%), Müdigkeit (27,7%), Diarrhö (26,9%) und Infektionen der oberen Atemwege (25,8%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5% der Patienten) war Pneumonie (14,2%). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 84 Patienten (8,0%) endgültig abgebrochen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Adverse Reaction Thesaurus (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1'047 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 25,8%; Grad 3: 1,9%; Grad 4<0,14%), Pneumonie^a (alle Grade: 18,6%; Grad 3: 12,2%; Grad 4: 1,5%), Bronchitis (alle Grade: 12,7%; Grad 3: 1,6%; Grad 4: 0%).

Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,6%; Grad 3: 0,4%, Grad 4: 0%).

^a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenza-Virus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie und Staphylokokken-Pneumonie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isatuximab-Therapie erhielten, sind unten dargestellt:

Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 97,4%; Grad 3: 23,4%; Grad 4: 0%), Lymphopenie (alle Grade: 85,1%; Grad 3: 36,4%; Grad 4: 12,1%), Thrombozytopenie (alle Grade: 76,4%; Grad 3: 12,5%; Grad 4: 11,1%), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 95,0%; Grad 3: 26,9%; Grad 4: 55,4%, bei Patienten, die Isa-Kd erhalten: alle Grade: 54,8%: Grad 3: 17,5%; Grad 4: 1,7%), febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 8,3%; Grad 3: 7,4%; Grad 4: 0,9%, bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1%; Grad 3: 1,1%; Grad 4: 0%).

Der Nenner, der für die Berechnung der Prozentsätze verwendet wird, ist die Anzahl der Patienten, die während des betrachteten Beobachtungszeitraums mindestens einmal im Labor untersucht wurden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,6%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%), Hypokaliämie (alle Grade: 2,9%; Grad 3: 0,9%; Grad 4: 0%), Dehydratation (alle Grade: 2,7%; Grad 3: 0,6%; Grad 4: 0%), Hyperglykämie (alle Grade: 2,7%, Grad 3: 1,2%; Grad 4: 0,4%), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,3%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 1,0%), Diabetes mellitus (alle Grade: 1,1%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0,2%), Hypomagnesiämie (alle Grade: 1,0%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Gewichtsverlust (alle Grade: 4,8%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%).

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 2,5%; Grad 3: 1,0%; Grad 4: <0,1%), Palpitationen (alle Grade: 1,5%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Sinustachykardie (alle Grade: 1,1%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Tachykardie (alle Grade: 1,1%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%), Angina pectoris (alle Grade: 1,0%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (alle Grade: 10,8%; Grad 3: 5,2%; Grad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (alle Grade: 16%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Dyspnoe (alle Grade: 14,1%; Grad 3: 2,3%; Grad 4: 0%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 26,9%; Grad 3: 2,0%; Grad 4: 0%), Übelkeit (alle Grade: 18,5%; Grad 3: 0,2%; Grad 4: 0%), Obstipation (alle Grade: 12,4%; Grad 3: 0,3%; Grad 4: 0%), Erbrechen (alle Grade: 12,3%; Grad 3: 0,7%; Grad 4: 0%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (alle Grade: 27,7%; Grad 3: 2,7%; Grad 4: 0%), Fieber (alle Grade: 12,5%; Grad 3: 1,0%; Grad 4: 0%), peripheres Ödem (alle Grade: 10,9%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 2,0%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 44,3%; Grad 3: 1,6%; Grad 4: 0,6%).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten), manifestierten sich bei 464 Patienten (44,3%), die SARCLISA erhielten. Von 1'047 Patienten erlebten 448 (42,8%) eine infusionsbedingte Reaktion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 16 Patienten (1,5%) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 6,9% der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 35,2% lag Grad 2, bei 1,6% Grad 3 und bei 0,6% lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,3%), Dyspnoe (1,1%) und Bronchospasmus (1,1%).

In 32,6% der Fälle führten die infusionsbedingten Reaktionen zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 60 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,9 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,83 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 2,3% der Patienten aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen abgebrochen.

In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3% der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung.

Infektionen

Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 27,5% auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 12,2% der Patienten vor und Grad 4 bei 1,5%. Bei 2,4% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,9% der Patienten gemeldet.

Immunogenität

Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.

In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1'018]), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 1,9% (19 von insgesamt 1'018 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien sind keine Fälle von Isatuximab-Überdosierung aufgetreten; die intravenös verabreichten Dosen SARCLISA betrugen bis zu maximal 20 mg/kg.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung von SARCLISA ist kein Antidot bekannt. Sollte es zu einer Überdosierung von SARCLISA kommen, ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und gegebenenfalls sind unverzüglich adäquate Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FC02

Wirkungsmechanismus

Isatuximab ist ein von IgG1 abgeleiteter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an ein extrazelluläres Epitop des CD38-Rezeptors (Cluster of Differentiation 38) bindet und dort mehrere Mechanismen auslöst, die zum Tod von CD38-exprimierenden Tumorzellen führen.

CD38 ist ein transmembranes Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei malignen hämatologischen Erkrankungen und in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche exprimiert.

Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.

Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (natural killer, NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die regulatorischen T-Lymphozyten (TReg-Zellen), die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.

Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den Myelomzellen.

Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Isatuximab sind für die Monotherapie charakterisiert worden. Im peripheren Blut wurde eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl an NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16^{+ low} CD56^{+ bright} bzw. zytotoxischen Subtypen CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}), der CD19⁺-B-Lymphozyten, CD4⁺-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) beobachtet. Die Zahl der TReg nahm bei Patienten mit Ansprechen auf die Therapie stärker ab als bei denen, die kein Ansprechen zeigten.

Mittels DNA-Sequenzierung der T-Zell-Rezeptoren (TCR) wurden die Zellzahlen einzelner T-Lymphozyten-Klone bestimmt, da diese jeweils einen einzigartigen TCR besitzen, der ihnen ihre Antigenspezifität verleiht. Bei Patienten mit multiplem Myelom bewirkte SARCLISA in Monotherapie die klonale Vermehrung des Repertoires an T-Zell-Rezeptoren.

Zwei Patienten mit multiplem Myelom, die klinisch auf SARCLISA ansprachen, entwickelten lymphozytäre Reaktionen gegen CD38 und tumorassoziierte Antigene. Im Verlauf derselben Studie zu SARCLISA als Monotherapie entwickelten zwei Patienten, die nicht auf SARCLISA ansprachen, keine solche lymphozytäre Reaktion.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16^{+ low} CD56^{+ bright} bzw. zytotoxischen Subtypen CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}) und der CD19⁺-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelte n Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4⁺-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) beobachtet.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen seinen immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu seinen Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.

Klinische Wirksamkeit

ICARIA-MM (EFC14335)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht; einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.

307 Patienten insgesamt erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tages-Zyklus verabreicht.

Grundsätzlich waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn in beiden Gruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Studienteilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9% waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4% lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3% der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1% der Patienten Stadium I, bei 31,6% Stadium II und bei 28,0% Stadium III. Insgesamt hatten 19,5% der Patienten bei Studienbeginn ein erhöhtes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1%, 8,5% bzw. 1,6% der Patienten vor.

Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5%) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9% gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzte Behandlungslinie.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen für die Isa-Pd-Gruppe und 24,0 Wochen für die Pd-Gruppe.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95-%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95-%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95-%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4% bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt:

Tabelle 4 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)

^a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium nach den IMWG-Kriterien geschätzt.

^b Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.

^c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach dem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens.

^d Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10^-5 mit NGS.

PFS-Analysen von vordefinierten Subgruppen (zytogenetische Hochrisikokonstellation, Niereninsuffizienz, Patienten über 75 Jahre, ISS-Stadium III bei Studieneintritt, >3 Vorbehandlungslinien, refraktär auf Vorbehandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor, refraktär auf Lenalidomid als letzte Behandlungslinie vor dem Studieneintritt) ergaben Behandlungsvorteile von Isa-Pd gegenüber Pd.

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten betrug das endgültige mediane Gesamtüberleben 24,57 Monate in der Isa-Pd-Gruppe und 17,71 Monate in der Pd-Gruppe (HR = 0,776; 95-%-KI: 0,594 bis 1,015).

Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn) gegenüber 38,1% in der Pd-Gruppe. Bei 31,3% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0% der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe «Dosierung/Anwendung»).

IKEMA (EFC15246)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in der IKEMA-Studie (EFC15246) untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom. Die Patienten waren mit 1 bis 3 Therapielinien vorbehandelt. Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten, oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, oder solche, bei denen sich in den 4 bis 6 Monaten vor der Behandlung akute kardiale Ereignisse manifestierten, oder deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 40% lag, wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, 179 Patienten) oder Carfilzomib und Dexamethason (Kd, 123 Patienten) zu erhalten. Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen zu 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich, danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht.

Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) betrug 24,0% in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6% in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0% der Patienten Stadium I, bei 31,1% der Patienten Stadium II und bei 15,2% der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2% der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.

Die mediane Anzahl der Vorbehandlungslinien lag bei 2 Therapieschemata (Bereich: 1–4), wobei 44,4% der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7% der Patienten zuvor Proteasom-inhibitoren, 78,1% Immunmodulatoren (darunter 43,4% mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) erhalten und 61,3% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Insgesamt waren 33,1% der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0% refraktär gegenüber vorherigen Immunmodulatoren (darunter 32,8%, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5% refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem Immunmodulator.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 80,0 Wochen in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 61,4 Wochen in der Kd-Gruppe.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der IKEMA-Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der Kd-Gruppe bestand.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt:

Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)

^a Die PFS-Ergebnisse wurden durch den unabhängigen Ausschuss zur Überprüfung des Ansprechens (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.

^b Stratifizierung nach Anzahl Vorbehandlungslinien (1 gegenüber >1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäss dem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens.

^c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.

^d Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.

^e CR ist in der finalen Analyse zu prüfen.

^f Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10^-5 mit NGS in der Intention-to-treat-Population.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 7. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtungszeit = 20,73 Monate. HR <1 favorisiert Isa-Kd-Gruppe.

NE: Nicht erreicht.

^** Finales progressionsfreies Überleben mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten betrug das zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse mit Hilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift) (siehe «Interaktionen») bestimmte mediane Gesamtansprechen 44,1% in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu 28,5% in der Kd-Gruppe mit einem Odds Ratio von 2,094 (95-%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiver p-Wert = 0,0021).

Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten waren 17,3% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und 20,3% der Patienten in der Kd-Gruppe verstorben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten waren 64 (35,8%) und 54 (43,9%) der Patienten in der Isa-Kd- bzw. Kd-Gruppe verstorben.

TCD14079

In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und -merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5% und das mediane PFS 17,58 Monate (95-%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Isatuximab wurden bei 476 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, bei denen das Arzneimittel intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason angewendet wurde; die Dosisschemata waren 1–20 mg/kg entweder einmal alle 2 Wochen oder 8 Wochen lang alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen oder 4 Wochen lang einmal wöchentlich und dann alle 2 Wochen.

Isatuximab zeigt ein nichtlineares pharmakokinetisches Profil mit einer durch die Zielstruktur vermittelten Disposition (Target-Mediated Drug Disposition), die auf der Bindung des Wirkstoffs an den CD38-Rezeptor beruht.

Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) C_max und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0%) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7%). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) C_max und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9%) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8%). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.

Absorption

Es erfolgt keine Absorption, da Isatuximab intravenös verabreicht wird.

Distribution

Das geschätzte Gesamt-Verteilungsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.

Metabolismus

Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise im Wege eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.

Elimination

Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50% im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand. Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung

Analysen der Populationspharmakokinetik von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren ergaben eine vergleichbare Isatuximab-Exposition bei Patienten ≤75 und >75 Jahren (n = 70). Geschlecht und ethnische Abstammung hatten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Körpergewicht

Die Isatuximab-Clearance nimmt mit zunehmendem Körpergewicht zu, was für eine gewichtsbasierte Dosierung spricht.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit einer Leberschädigung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberschädigung (Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberschädigung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberschädigung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.

Da Isatuximab jedoch ein monoklonaler Antikörper ist, ist nicht zu erwarten, dass es durch einen enzymatischen Leberstoffwechsel eliminiert wird, und daher sollte eine Veränderung der Leberfunktion nicht die Elimination von Isatuximab beeinflussen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei nierengeschädigten Patienten durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenschädigung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenschädigung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch signifikanten Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von SARCLISA bei Patienten unter 18 Jahren wurden bisher keine Studien durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Genotoxizität

Es wurden bisher keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität von SARCLISA durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden bisher keine Studien zur Reproduktions-, Entwicklungs- oder Fertilitätstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemeinsam angewendet werden, ausgenommen die unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Verdünnung ist die SARCLISA-Infusionslösung aus mikrobiologischer, chemischer und physikalischer Sicht für 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C und anschliessend für 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur stabil. Der Infusionsbeutel muss nicht vor Licht geschützt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung lichtgeschützt aufbewahren.

Nicht schütteln.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung

Die Herstellung der Infusionslösung aus dem Konzentrat muss unbedingt unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

·Die erforderliche Dosis des SARCLISA-Konzentrats (mg) wird anhand des Körpergewichts des Patienten ermittelt (vor jedem Behandlungszyklus wiegen, um eine genau angepasste Dosis zu gewährleisten; siehe «Dosierung/Anwendung»). Es können mehrere Durchstechflaschen SARCLISA-Konzentrat erforderlich sein, um die erforderliche Dosis zu erreichen.

·Jede SARCLISA-Durchstechflasche ist vor der Verdünnung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen.

·Das dem für das benötigte SARCLISA-Konzentrat entsprechende Volumen an Verdünnungsmittel ist einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) als Injektionslösung oder 5-%-iger Glukose-Lösung zu entnehmen.

·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird der Durchstechflasche entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt.

·Der Infusionsbeutel muss unbedingt aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP) oder Ethylvinylacetat (EVA) bestehen.

·Die verdünnte Lösung wird durch Drehen des Beutels behutsam homogenisiert. Nicht schütteln.

Verabreichung

·Die zu infundierende Lösung muss unbedingt intravenös durch eine spezielle Leitung (aus PE, PVC mit oder ohne DEHP, Polybutadien [PBD] oder Polyurethan [PU]) mit einem 0,22 µm Inline-Filter (aus Polyethersulfon [PES], Polysulfon oder Nylon) verabreicht werden.

·Die Infusionslösung ist über den der indizierten Infusionsrate entsprechenden Zeitraum zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

·Die zubereitete SARCLISA-Infusionslösung kann 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C gelagert und danach innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) angewendet werden.

·In einer Standard-Kunstlichtumgebung braucht der Infusionsbeutel mit der Lösung nicht vor Licht geschützt zu werden.

·Die Leitung der SARCLISA-Infusion darf nicht verwendet werden, um gleichzeitig noch weitere Arzneimittel zu verabreichen.

Entsorgung

Nicht verwendete Arzneimittel und jegliche Abfälle sind gemäss den lokal geltenden Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67525 (Swissmedic)

Packungen

SARCLISA 100 mg/5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 oder 3 Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch (A)

SARCLISA 500 mg/25 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Juli 2023.