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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

SARCLISA®- 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Isatuximab (aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen [Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters]).

Hilfsstoffe

Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (intravenöse Verabreichung; i.v.).

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine farblose bis leicht gelbliche Lösung, die praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.

Jeder ml SARCLISA-Konzentrat enthält 20 mg Isatuximab:

·Darreichungsform mit 100 mg/5 ml in einer 6-ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch.
Jede Einmal-Durchstechflasche SARCLISA-Konzentrat enthält 100 mg Isatuximab (20 mg/ml).

·Darreichungsform mit 500 mg/25 ml in einer 30-ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch. Jede Einmal-Durchstechflasche SARCLISA-Konzentrat enthält 500 mg Isatuximab (20 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

SARCLISA ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason indiziert zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens zwei vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, und bei denen unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression eingetreten ist.

Dosierung/Anwendung

SARCLISA ist durch eine medizinische Fachperson an einem Ort zu verabreichen, an dem die notwendige Ausrüstung für eine Wiederbelebung verfügbar ist.

Um die Rückverfolgbarkeit biotechnologisch hergestellter Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, den Handelsnamen und die Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Vor der SARCLISA-Infusion sind die folgenden Arzneimittel zu verabreichen, um das Risiko und den Schweregrad von Injektionsreaktionen zu reduzieren:

·Dexamethason 40 mg oral oder i.v. (bzw. 20 mg oral oder i.v. bei Patienten ab 75 Jahren).

·Paracetamol 650–1'000 mg oral (oder äquivalent).

·H2-Antagonist (Ranitidin 50 mg i.v. oder äquivalent [z. B. Cimetidin]) oder Protonenpumpeninhibitoren (z.B. Omeprazol, Esomeprazol).

·Diphenhydramin 25–50 mg i.v. oder oral (oder äquivalent [z. B. Cetirizin oder äquivalent]). Vorzugsweise sollte die intravenöse Verabreichung gewählt werden, zumindest bei den ersten 4 Infusionen.

Die vorstehend empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder i.v.) entspricht der vor der Infusion zu verabreichenden Gesamtdosis, d.h. eine einmalige Gabe als Prämedikation und Hauptbehandlung vor der Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid.

Die empfohlene Prämedikation ist 15–60 Minuten vor Beginn der SARCLISA-Infusion zu verabreichen. Die Notwendigkeit der Prämedikation kann erneut abgewogen werden, wenn der Patient bei den ersten 4 SARCLISA-Infusionen keinerlei Injektionsreaktionen zeigt.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i.v.) Injektion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gemäss dem in Tabelle 1 dargestellten Zeitplan:

Die empfohlene Initialdosis Pomalidomid beträgt 4 mg zum Einnehmen einmal täglich. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg (bzw. 20 mg bei Patienten über 75 Jahren) einmal wöchentlich.

Tabelle 1 – Behandlungszeitplan für SARCLISA, Pomalidomid und Dexamethason

Zyklus

SARCLISA (Isatuximab)

Pomalidomid

Dexamethason

Zyklus 1

T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich)

T1–T21

T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich)

Zyklus 2 und folgende

T1, T15 (alle 2 Wochen)

T1–T21

T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich)

 

Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage. Die Behandlung wird solange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.

Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid und Dexamethason sind die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.

Der Behandlungszeitplan muss unbedingt genau eingehalten werden. Falls eine Dosis SARCLISA vergessen wird, ist die Verabreichung so bald wie möglich nachzuholen und der weitere Behandlungszeitplan neu aufzustellen, unter Einhaltung der vorgegebenen Intervalle.

Art der Anwendung

SARCLISA wird als intravenöse Infusion verabreicht. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu verdünnen ist, ist in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.

Infusionsrate

Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 2 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Injektionsreaktionen auftreten, kann eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate erwogen werden.

Tabelle 2 – SARCLISA-Infusionsrate:

 

Verdünnungsvolumen

Anfängliche Flussrate

Zeitraum ohne infusionsbedingte Reaktionen

Erhöhung der Flussrate

Maximale Flussrate

Erste Infusion

250 ml

25 ml/h

60 Minuten

25 ml/h alle 30 Minuten

150 ml/h

Zweite Infusion

250 ml

50 ml/h

30 Minuten

50 ml/h für 30 Minuten, dann alle 30 Minuten um 100 ml/h erhöhen

200 ml/h

Weitere Infusionen

250 ml

200 ml/h

-

-

200 ml/h

 

Dosisanpassung

Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Eine Anpassung des Behandlungsschemas kann erforderlich sein, wenn eine der folgenden unerwünschten Reaktionen auftritt:

Infusionsbedingte Reaktionen

·Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 2 dargestellt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest bessern; wenn sie wieder auftreten, nachdem eine entsprechende Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutropenie

Bei Neutropenie vom Schweregrad 4 muss die nächste SARCLISA-Verabreichung aufgeschoben werden, bis die Neutrophilen-Zellzahl wieder auf mindestens 1,0 x 109/l gestiegen ist. Gemäss den lokal geltenden Bestimmungen und Richtlinien ist die Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) zu erwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SARCLISA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei älteren Personen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik und den klinischen Daten zur Sicherheit sind bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik sind bei Patienten mit leichter Leberschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen. Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberschädigung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberschädigung existieren keine Daten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 38,7% der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Übelkeit. Hypertonie und Dyspnoe zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.

SARCLISA kann schwere infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, darunter anaphylaktische Reaktionen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol, H2-Antagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht bessern, wenn sie wieder auftreten, nachdem eine entsprechende medikamentöse Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.

Interferenz mit serologischen Analysen (indirekter Antiglobulin-Test)

SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. In der Studie ICARIA-MM war der indirekte Antiglobulin-Test bei 67,7% der mit Isa-Pd behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe Rubrik «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den serologischen Verträglichkeitsproben durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Neutropenie

Neutropenien vom Schweregrad 3–4 (46,5%) und neutropenische Komplikationen (alle Schweregrade: 23,9%) sind bei Patienten unter SARCLISA-Behandlung festgestellt worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Während der Behandlung ist regelmässig das Blutbild zu überwachen. Ausserdem kann für die Dauer der Behandlung eine antibiotische, antimykotische und antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Eine Reduktion der SARCLISA-Dosis wird nicht empfohlen. Es kann erforderlich sein, die nächsten SARCLISA-Infusionen aufzuschieben und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) anzuwenden, damit die Neutrophilenzahl sich erholen kann (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Interferenz mit der Beurteilung des Ansprechens

SARCLISA ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG-kappa, der auch mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des klinischen Monitorings des endogenen M-Proteins nachgewiesen werden kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Diese Interferenz kann sich auf die korrekte Feststellung eines vollständigen Ansprechens bei Patienten mit IgG-kappa-Myelom auswirken. Die Interferenz wurde bei 22 Patienten im Isa-Pd-Arm untersucht, die die Kriterien der «very good partial response» (VGPR) erfüllten und nur noch ein residuell positives Ergebnis bei der Immunfixation erzielten. Die Serumproben dieser Patienten wurden massenspektrometrisch analysiert, um das SARCLISA-Signal vom M-Protein-Signal des Myeloms zu trennen. 11 dieser 22 Patienten wiesen im Immunfixationstest kein residuelles M-Protein auf (Sensitivität: 25 mg/dl); bei 10 dieser 11 Patienten lag zu Beginn ein IgG-Myelom vor, was die Interferenz von SARCLISA mit der Immunfixation belegt (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Interaktionen

SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Interferenz mit serologischen Untersuchungen

Da Erythrozyten auf ihrer Zelloberfläche das Protein CD38 exprimieren und SARCLISA ein gegen CD38 gerichteter Antikörper ist, kann das Arzneimittel mit den serologischen Tests der Blutbank interferieren und bei mit SARCLISA behandelten Patienten für falsch-positive Ergebnisse im indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test), beim Antikörpernachweis (Screening), in Antikörperidentifikations-Testpanels sowie im Antihumanglobulin-Test (AHG-Test) sorgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interferenz mit Serumproteinelektrophorese und Immunfixation

SARCLISA lässt sich auch mittels Serumproteinelektrophorese (SPE) und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des M-Protein-Monitorings nachweisen und kann mit der korrekten Klassifizierung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) interferieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von SARCLISA bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von SARCLISA durchgeführt. Über die Sicherheit der Verabreichung von SARCLISA während der Schwangerschaft können keinerlei Aussagen getroffen werden.

Es ist bekannt, dass monoklonales Immunglobulin G1 die Plazentaschranke passiert. SARCLISA sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fetus. Wenn eine Frau während der Behandlung mit SARCLISA schwanger wird, ist sie über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung mit SARCLISA und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Infusion eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Stillzeit

Zum Übergang von SARCLISA in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den Säugling liegen keine Informationen vor. Es ist jedoch bekannt, dass humanes Immunglobulin G in die Muttermilch übergeht. Antikörper können in die Muttermilch sezerniert werden. Über die Sicherheit der Verabreichung von SARCLISA während der Stillzeit können keinerlei Aussagen getroffen werden. Die Verabreichung von SARCLISA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen oder tierexperimentellen Daten zu den möglichen Auswirkungen von SARCLISA auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Basierend auf den bekannten Nebenwirkungen hat SARCLISA keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten sind jedoch unter der Behandlung mit SARCLISA Symptome wie Müdigkeit und Schwindel aufgetreten, die im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen sind.

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewendeten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei der folgenden Population wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet, deren kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von SARCLISA als möglich oder wahrscheinlich eingestuft wurde:

·230 Patienten, die mit SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung behandelt wurden

Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Adverse Reaction Thesaurus (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Die in dieser Rubrik beschriebenen Sicherheitsdaten beruhen auf der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in den folgenden Studien erhoben wurden: die Studie ICARIA-MM (eine unverblindete, randomisierte klinische Studie, an der vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom teilnahmen; siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»), die Studie TCD14079 Teil B (Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) und die Studie TCD14079 Teil A (Isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (bei ≥20% der mit Isa-Pd behandelten Patienten) waren: Neutropenie (47,4%), infusionsbedingte Reaktionen (38,7%), Infektionen der oberen Atemwege (31,7%), Müdigkeit (30,4%), Diarrhö (27,4%), Pneumonie (27,0%), Obstipation (20,4%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung (bei ≥5% der Patienten) war: Pneumonie (14,3%). Eine durch unerwünschte Wirkungen bedingte Beendigung der Behandlung erfolgte bei 17 Patienten (7,4%), die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in der Studie ICARIA-MM sowie in der Studie TCD14079 Teil B und Teil A bei 230 Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 31,7%; Grad 3: 2,6%; Grad 4: 0,4%), Pneumoniea (alle Grade: 27,0%; Grad 3: 18,3%; Grad 4: 2,6%), Bronchitis (alle Grade: 17,8%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%).

a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, die Pneumonie selbst, Pneumonie durch Haemophilus, grippale Pneumonie, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Pneumonie durch Candida, bakterielle Pneumonie, Haemophilus-Infektion, Lungeninfektion, Pneumonie durch Pilze und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 47,4%; Grad 3: 15,7%; Grad 4: 30,9%), Thrombozytopenie (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 9,1%).

Häufig: febrile Neutropenie (alle Grade: 8,3%; Grad 3: 7,4%; Grad 4: 0,9%), Anämie (alle Grade: 4,8%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).

Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isa-Pd-Therapie erhielten, sind unten dargestellt:

Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 99,1%; Grad 3: 25,9%; Grad 4: 0%), Neutropenie (alle Grade: 94,7%; Grad 3: 26,8%; Grad 4: 54,8%), Lymphopenie (alle Grade: 94,3%; Grad 3: 46,1%; Grad 4: 12,7%), Thrombozytopenie (alle Grade: 83,3%; Grad 3: 15,4%; Grad 4: 14,9%).

Der Nenner, der für die Berechnung der Prozentsätze verwendet wird, ist die Anzahl der Patienten, die während des betrachteten Beobachtungszeitraums mindestens einmal im Labor untersucht wurden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 8,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0%).

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 0,4%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (alle Grade: 18,7%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 27,4%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%), Übelkeit (alle Grade: 17,4%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Erbrechen (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 0,9%; Grad 4: 0%).

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 38,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0,9%).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen, die während der Anwendung von Isatuximab 10 mg/ml in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung zur Behandlung des multiplen Myeloms aufgetreten sind

Infusionsbedingte Reaktionen

In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM sowie TCD14079 Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, manifestierten sich bei 89 (38,7%) der mit SARCLISA behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten). Alle Reaktionen traten bei der ersten SARCLISA-Infusion auf; bei 5 Patienten (2,2%) traten sie bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 2,6% der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 34,8% lag Grad 2, bei 1,3% Grad 3 und bei 0,9% lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder höher manifestierten, zählten Dyspnoe, Hypertonie und Bronchospasmus.

In den Studien ICARIA-MM und TCD14079 Teil A führten die infusionsbedingten Reaktionen in 30,6% der Fälle zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 55 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,3 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,8 Stunden. In der Studie TCD14079 Teil B betrug die Inzidenz der Infusionsabbrüche aufgrund infusionsbedingter Reaktionen 38,3% und die mediane Dauer bis zum Abbruch 80 Minuten. Die mediane Infusionsdauer betrug 3,7 Stunden bei der ersten Infusion, 1,85 Stunden bei der zweiten und 1,25 Stunden ab der dritten Infusion.

In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3% der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung.

Infektionen

Basierend auf der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM und TCD14079 Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, traten Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher mit einer Inzidenz von 35,7% auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 18,3% der Patienten vor und Grad 4 bei 2,6%. Bei 2,6% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 3,0% der Patienten gemeldet.

Immunogenität

Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.

In der Studie ICARIA-MM entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 6 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 2,3% (13 von insgesamt 564 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien sind keine Fälle von Überdosierung aufgetreten; die intravenös verabreichten Dosen SARCLISA betrugen bis zu maximal 20 mg/kg.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung von SARCLISA ist kein Antidot bekannt. Sollte es zu einer Überdosierung von SARCLISA kommen, ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und gegebenenfalls sind unverzüglich adäquate Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC

Wirkungsmechanismus

Isatuximab ist ein von IgG1 abgeleiteter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an ein extrazelluläres Epitop des CD38-Rezeptors (Cluster of Differentiation 38) bindet und dort mehrere Mechanismen auslöst, die zum Tod von CD38-exprimierenden Tumorzellen führen.

CD38 ist ein transmembranes Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei malignen hämatologischen Erkrankungen und in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche exprimiert.

Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.

Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die TReg-Zellen, die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.

Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den Myelomzellen.

Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Isatuximab sind für die Monotherapie charakterisiert worden. Im peripheren Blut wurde eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl an NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim), der CD19+-B-Lymphozyten, CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet. Die Zahl der TReg nahm bei Patienten mit Ansprechen auf die Therapie stärker ab als bei denen, die kein Ansprechen zeigten.

Mittels DNA-Sequenzierung der T-Zell-Rezeptoren (TCR) wurden die Zellzahlen einzelner T-Lymphozyten-Klone bestimmt, da diese jeweils einen einzigartigen TCR besitzen, der ihnen ihre Antigenspezifität verleiht. Bei Patienten mit multiplem Myelom bewirkte SARCLISA in Monotherapie die klonale Vermehrung des Repertoires an T-Zell-Rezeptoren.

Zwei Patienten mit multiplem Myelom, die klinisch auf SARCLISA ansprachen, entwickelten lymphozytäre Reaktionen gegen CD38 und tumorassoziierte Antigene. Im Verlauf derselben Studie zu SARCLISA als Monotherapie entwickelten zwei Patienten, die nicht auf SARCLISA ansprachen, keine solche lymphozytäre Reaktion.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelte n Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen seinen immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu seinen Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.

Klinische Wirksamkeit

ICARIA-MM (EFC14335)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht; einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt 307 Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Niedrig dosiertes Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tages-Zyklus verabreicht.

Grundsätzlich waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn in beiden Gruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Studienteilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9% waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4% lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3% der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1% der Patienten Stadium I, bei 31,6% Stadium II und bei 28,0% Stadium III. Insgesamt hatten 19,5% der Patienten bei Studienbeginn ein erhöhtes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1%, 8,5% bzw. 1,6% der Patienten vor.

Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5%) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9% gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzte Behandlungslinie.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen für die Isa-Pd-Gruppe und 24,0 Wochen für die Pd-Gruppe.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95-%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95-%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95-%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4% bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt:

Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)

Beurteilungskriterium

SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason in niedriger Dosierung

N = 154

Pomalidomid + Dexamethason in niedriger Dosierung

N = 153

Gesamtansprechratea Patienten mit Ansprechen (CRs+CR+VGPR+PR), n (%)

[95-%-Kl]b

93 (60,4)

[0,5220–0,6817]

54 (35,3)

[0,2775–0,4342]

p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)c

<0,0001

vollständiges Ansprechen nach strengen Kriterien (CRs) + vollständiges Ansprechen (CR) n (%)

7 (4,5)

3 (2,0)

sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR), n (%)

42 (27,3)

10 (6,5)

partielles Ansprechen (PR), n (%)

44 (28,6)

41 (26,8)

VGPR oder besser, n (%)

[95-%-Kl]b

49 (31,8)

[0,2455–0,3980]

13 (8,5)

[0,0460–0,1409]

p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)c

<0,0001

Minimale residuelle Erkrankung, negativer Wertd (%)

5,2

0

 

a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium nach den IMWG-Kriterien geschätzt.

b Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.

c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach IRT.

d Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10-5 mit NGS.

PFS-Analysen von vordefinierten Subgruppen (zytogenetische Hochrisikokonstellation, Niereninsuffizienz, Patienten über 75 Jahre, ISS-Stadium III bei Studieneintritt, >3 Vorbehandlungslinien, refraktär auf Vorbehandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor, refraktär auf Lenalidomid als letzte Behandlungslinie vor dem Studieneintritt) ergaben Behandlungsvorteile von Isa-Pd gegenüber Pd.

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. In beiden Gruppen wurde das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten wurden in der Isa-Pd-Gruppe 43 Todesfälle (27,9%) und in der Pd-Gruppe 56 Todesfälle (36,6%) verzeichnet. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,687 (95-%-KI: 0,461–1,023, p = 0,0631).

Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn) gegenüber 38,1% in der Pd-Gruppe. Bei 31,3% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0% der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

TCD14079

In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und -merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5% und das mediane PFS 17,58 Monate (95-%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten. Die Wirksamkeitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Isatuximab wurden bei 476 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, bei denen das Arzneimittel intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason angewendet wurde; die Dosisschemata waren 1–20 mg/kg entweder einmal alle 2 Wochen oder 8 Wochen lang alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen oder 4 Wochen lang einmal wöchentlich und dann alle 2 Wochen.

Isatuximab zeigt ein nichtlineares pharmakokinetisches Profil mit einer durch die Zielstruktur vermittelten Disposition (Target-Mediated Drug Disposition), die auf der Bindung des Wirkstoffs an den CD38-Rezeptor beruht.

Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 8 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. Die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand lagen bei 351 µg/ml (36,0%) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7%).

Absorption

Es erfolgt keine Absorption, da Isatuximab intravenös verabreicht wird.

Distribution

Das geschätzte Gesamt-Verteilungsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.

Metabolismus

Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise im Wege eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.

Elimination

Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50% im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand. Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.

Interaktionen der Wirkstoffe

Die gleichzeitige Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid hat keinen Einfluss auf ihre jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung

Analysen der Populationspharmakokinetik von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren ergaben eine vergleichbare Isatuximab-Exposition bei Patienten ≤75 und >75 Jahren (n = 70). Geschlecht und ethnische Abstammung hatten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Körpergewicht

Die Isatuximab-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand nahm mit zunehmendem Körpergewicht ab.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit einer Leberschädigung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberschädigung (Gesamtbilirubin vom 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberschädigung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberschädigung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei nierengeschädigten Patienten durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenschädigung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenschädigung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch signifikanten Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von SARCLISA bei Patienten unter 18 Jahren wurden bisher keine Studien durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Genotoxizität

Es wurden bisher keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität von SARCLISA durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden bisher keine Studien zur Reproduktions-, Entwicklungs- oder Fertilitätstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemeinsam angewendet werden, ausgenommen die unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Verdünnung ist die SARCLISA-Infusionslösung aus mikrobiologischer, chemischer und physikalischer Sicht für 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C und anschliessend für 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur stabil. Der Infusionsbeutel muss nicht vor Licht geschützt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung lichtgeschützt aufbewahren.

Nicht schütteln.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung

Die Herstellung der Infusionslösung aus dem Konzentrat muss unbedingt unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

·Die erforderliche Dosis des SARCLISA-Konzentrats (mg) wird anhand des Körpergewichts des Patienten ermittelt (vor jedem Behandlungszyklus wiegen, um eine genau angepasste Dosis zu gewährleisten; siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Es können mehrere Durchstechflaschen SARCLISA-Konzentrat erforderlich sein, um die erforderliche Dosis zu erreichen.

·Jede SARCLISA-Durchstechflasche ist vor der Verdünnung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen.

·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt, um eine für die Infusion geeignete Konzentration von SARCLISA zu erreichen.

·Der Infusionsbeutel muss unbedingt aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP) oder Ethylvinylacetat (EVA) bestehen.

·Die verdünnte Lösung wird durch Drehen des Beutels behutsam homogenisiert. Nicht schütteln.

Verabreichung

·Die zu infundierende Lösung muss unbedingt intravenös durch eine spezielle Leitung (aus PE, PVC mit oder ohne DEHP, Polybutadien [PBD] oder Polyurethan [PU]) mit einem 0,22 µm Inline-Filter (aus Polyethersulfon [PES], Polysulfon oder Nylon) verabreicht werden.

·Die Infusionslösung ist über den der indizierten Infusionsrate entsprechenden Zeitraum zu verabreichen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

·Die zubereitete SARCLISA-Infusionslösung kann 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C gelagert und danach innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur angewendet werden.

·In einer Standard-Kunstlichtumgebung braucht der Infusionsbeutel mit der Lösung nicht vor Licht geschützt zu werden.

·Die Leitung der SARCLISA-Infusion darf nicht verwendet werden, um gleichzeitig noch weitere Arzneimittel zu verabreichen.

Entsorgung

Nicht verwendete Arzneimittel und jegliche Abfälle sind gemäss den lokal geltenden Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67525 (Swissmedic)

Packungen

SARCLISA 100 mg/5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 oder 3 Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch (A)

SARCLISA 500 mg/25 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Februar 2022