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Anidulafungin Pfizer®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Anidulafunginum.

Hilfsstoffe

Fructosum, Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum Tartaricum (E334).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver mit 100 mg Anidulafungin zur Herstellung einer Infusionslösung (3.33 mg/ml Lösung nach Rekonstitution, 0.77 mg/ml nach Herstellung einer Infusionslösung).

Pulver: weisser bis grauweisser, lyophilisierter Feststoff.

Die rekonstituierte Lösung hat einen pH von 4.0 - 6.0.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat.

Anidulafungin wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für andere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen bisher nur limitierte Daten vor.

Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Anidulafungin nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Anidulafungin Pfizer sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Therapie invasiver Pilzinfektionen verfügt. Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen, die antimykotische Therapie sollte jedoch entsprechend angepasst werden, wenn die Ergebnisse verfügbar sind.

Die Dosierung beträgt:

Erwachsene

Tag 1: 1x 200 mg

Ab Tag 2: 1x täglich 100 mg

Kinder ab dem Alter von 1 Monat und Jugendliche

Tag 1: 3 mg/kg (maximal 200 mg)

Ab Tag 2: 1.5 mg/kg (maximal 100 mg)

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen des Patienten ab. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Therapie nach der letzten positiven Kultur und nach klinischer Besserung für mindestens weitere 14 Tage fortgeführt werden.

Da bisher nicht genügend Daten über eine länger dauernde Behandlung mit 100 mg Anidulafungin / Tag vorliegen, sollte eine Behandlungsdauer von 35 Tagen nicht überschritten werden.

Nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Anidulafungin-Therapie kann auf ein orales Antimykotikum umgestellt werden.

Art der Anwendung

Bevor Anidulafungin Pfizer verabreicht wird, muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3.33 mg/ml rekonstituiert und anschliessend auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Anidulafungin Pfizer darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden. Infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen (wie Flush, Husten, Dyspnoe) sind selten, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min nicht überschritten wird. Es wird daher empfohlen, eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min (entsprechend 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anleitung) bei der Verabreichung von Anidulafungin nicht zu überschreiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Neugeborene (<1 Monat)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin bei Säuglingen im Alter von <1 Monat liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Einschränkungen der Nierenfunktion jeglichen Grades bis hin zur Dialysepflicht sind keine Dosisanpassungen notwendig. Anidulafungin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Anidulafungin, anderen Arzneimitteln aus der Gruppe der Echinocandine oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis wurde Anidulafungin nicht untersucht.

Die Wirksamkeit von Anidulafungin wurde nur an einer begrenzten Zahl neutropenischer Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die klinische Wirksamkeit wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis. Für seltenere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen hingegen nur limitierte Daten vor (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anaphylaktische Reaktionen

In Zusammenhang mit der Anwendung von Anidulafungin wurde über anaphylaktische Reaktionen bis hin zu anaphylaktischem Schock berichtet. Falls solche Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Anidulafungin abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Darüber hinaus wurde über infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Flushing, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. In der pivotalen Studie bei Candidasepsis und invasiver Candidiasis wurden entsprechende Symptome mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Pruritus 2.3%; Flushing 2.3%; Hautausschlag 1.5%; Urtikaria 0.8%. Solche infusionsbedingten Reaktionen sind weniger häufig, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin von 1.1 mg/min nicht überschritten wird.

Im Rahmen einer präklinischen Studie an Ratten wurde bei der gemeinsamen Verabreichung von Anidulafungin mit Anästhetika eine Verstärkung der infusionsbedingten Reaktionen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Dennoch ist bei einer Komedikation von Anidulafungin mit Anästhetika Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen an der Leber

Im Rahmen von Leberfunktionstests wurden bei Patienten und gesunden Probanden, die mit Anidulafungin behandelt wurden, erhöhte Leberenzymwerte (insbesondere ein Transaminasenanstieg) beobachtet. Bei einigen Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die zusätzlich zu Anidulafungin multiple Begleitmedikationen erhielten, traten klinisch relevante Leberwertanomalien auf. In Einzelfällen wurde über eine ausgeprägte Störung der Leberfunktion, eine Hepatitis oder eine Leberinsuffizienz berichtet; ein ursächlicher Zusammenhang mit Anidulafungin ist nicht belegt. Sollte der Patient während der Behandlung mit Anidulafungin pathologische Leberenzymwerte entwickeln, muss eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen (d.h. insbesondere auf eine mögliche Verschlechterung geachtet werden), und das Risiko/Nutzen-Verhältnis einer Weiterführung der Behandlung mit Anidulafungin sollte ermittelt werden.

Erhöhungen der Leberenzymwerte wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen.

Pädiatrische Population

Eine Behandlung mit Anidulafungin bei Säuglingen im Alter von <1 Monat wird nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe muss das Vorliegen einer disseminierten Candidiasis einschliesslich Beteiligung des zentralen Nervensystems in Betracht gezogen werden. Nicht-klinische Infektionsmodelle deuten darauf hin, dass für eine ausreichende ZNS-Penetration höhere Anidulafungin-Dosen erforderlich sind (siehe «Präklinische Daten»). Dies geht auch mit höheren Dosen des in Anidulafungin Pfizer enthaltenen Hilfsstoffes Polysorbat 80 einher. In der Literatur wurde bei Neugeborenen unter hohen Dosen von Polysorbaten über potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen berichtet.

Hereditäre Fructoseintoleranz

Anidulafungin Pfizer enthält Fructose. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn es ist zwingend erforderlich.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Fructose (oder Sorbitol) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Fructose (oder Sorbitol) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Interaktionen

In vitro-Studien zeigten, dass Anidulafungin nicht durch humanes Cytochrom P450 oder isolierte humane Hepatozyten metabolisiert wird und die Aktivität der humanen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen nicht signifikant hemmt. Zu beachten ist, dass diese in vitro-Studien mögliche Interaktionen in vivo nicht vollständig ausschliessen können.

Es wurden keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen Anidulafungin und den folgenden Arzneimitteln (für welche eine gemeinsame Verabreichung mit Anidulafungin wahrscheinlich ist) beobachtet.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Die maximale Plasmakonzentration von Anidulafungin im Steady-State (Cmax) wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 1.25 mg/kg Ciclosporin oral nicht signifikant verändert; die AUC war jedoch um 22% erhöht. Die unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin unterschieden sich nicht von jenen unter alleiniger Gabe von Anidulafungin.

In einer in vitro-Studie zeigte Anidulafungin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.

Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden. Es sollte jedoch die Leberfunktion überwacht werden.

Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus (orale Einzeldosis von 5 mg) und Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Tacrolimus nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.

Voriconazol (CYP2C19-, CYP2C9-, CYP3A4-Inhibitor und -Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) und Voriconazol (2 x 200 mg täglich oral im Anschluss an 2 x 400 mg am ersten Tag als Anfangsdosis) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Voriconazol nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.

Amphotericin B: In einer Wirksamkeitsstudie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin (100 mg täglich) durch die gemeinsame Verabreichung mit Amphotericin B (in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag) nicht signifikant verändert, verglichen mit den Daten von Patienten, die kein Amphotericin B erhielten. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.

Rifampicin (starker CYP450-Induktor): In einer populationspharmakokinetischen Analyse an den Daten von 27 Patienten, die Anidulafungin (50 oder 75 mg pro Tag) und gleichzeitig Rifampicin (Dosen bis zu 600 mg/Tag) erhielten, fand sich keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Anidulafungin durch die gemeinsame Verabreichung mit Rifampicin. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten für die Anwendung von Anidulafungin bei Schwangeren vor.

Die Verabreichung von Anidulafungin an trächtige Kaninchen verursachte maternale Toxizität und geringfügige Entwicklungsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anidulafungin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Anidulafungin tritt beim Tier in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Anidulafungin auch beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Die Entscheidung, das Stillen fortzusetzen oder abzustillen bzw. die Behandlung mit Anidulafungin fortzusetzen oder abzubrechen, sollte im Hinblick auf den Nutzen von Anidulafungin für die Mutter und den Nutzen des Stillens für den Säugling getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass unter Anwendung von Anidulafungin über unerwünschte Wirkungen wie Sehstörungen und Konvulsionen berichtet wurde, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen klinischer Studien erhielten 1'565 Patienten mindestens eine Dosis Anidulafungin intravenös: 1'308 in Phase-2/3-Studien (923 Patienten mit Candidämie bzw. invasiver Candidiasis, 355 Patienten mit oraler / ösophagealer Candidiasis, 30 Patienten mit invasiver Aspergillose) und 257 Probanden in Phase-1-Studien.

Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Diarrhoe, Übelkeit und Hypokaliämie (bei jeweils >10% der Patienten).

In klinischen Studien wurden unter Anidulafungin infusionsbedingte Reaktionen berichtet, unter anderem Flushing, Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria.

In der nachfolgenden Aufstellung sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA-Terminologie) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Behandlung mit 100 mg Anidulafungin oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Clostridium-Colitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Thrombozytose.

Gelegentlich: Koagulopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (11.5%).

Häufig: Hypomagnesämie, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Hypernatriämie, Hyperkalzämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Konvulsionen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, Augenschmerzen, Sehstörungen.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.

Gelegentlich: Sinusarrhythmie, Rechtsschenkelblock.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Thrombose.

Gelegentlich: Flushing.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Bronchospasmen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhoe (12.0%), Übelkeit (10.5%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Erhöhung von Serumamylase und -lipase.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Billirubin, Cholestase.

Gelegentlich: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: erhöhtes Serumkreatinin, erhöhter Serumharnstoff.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Sicherheit bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit von Anidulafungin wurde in einer klinischen Studie an n=68 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahre untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Sicherheitsprofil von Anidulafungin war dabei jenem bei Erwachsenen ähnlich. Einige unerwünschte Wirkungen wurden jedoch bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen. Dies galt insbesondere für hepatobiliäre Ereignisse wie Transaminasenerhöhungen, aber auch für gastrointestinale Störungen. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Unterschiede durch die Art der Grunderkrankungen mitbedingt sind. Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass eine Hepatotoxizität bei pädiatrischen Patienten häufiger auftritt als bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung können die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Nebenwirkungen auftreten.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung sollten ggf. allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Anidulafungin ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AX06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Anidulafungin ist ein semisynthetisches Echinocandin, ein Lipopeptid, das aus einem Fermentationsprodukt von Aspergillus nidulans synthetisiert wird.

Sein Wirkungsmechanismus beruht auf der selektiven Hemmung der 1,3-β-D-Glucansynthase, einem Enzym, welches in Pilzzellen vorliegt, jedoch nicht in Säugerzellen. Dies führt zu einer Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glukan, einem wesentlichen Bestandteil der Pilzzellwand. Anidulafungin wirkt fungizid gegen Candida-Species und ist aktiv gegen Regionen mit aktivem Zellwachstum in den Hyphen von Aspergillus fumigatus.

Wirkung in-vitro

In-vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe «Klinische Wirksamkeit».

In vitro-Daten zeigen, dass die MHK-Werte von Anidulafungin gegenüber C. parapsilosis höher sind als gegenüber anderen Candida-Species. Dies beruht vermutlich auf einer intrinsischen Veränderung im Zielgen. In den klinischen Studien ergab sich bezüglich der Responseraten für Anidulafungin bei Nachweis von C. parapsilosis kein relevanter Unterschied gegenüber anderen Species (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Der Einsatz von Echinocandinen bei einer durch C. parapsilosis verursachten systemischen Candida-Infektion sollte jedoch nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.

Auch für C. guilliermondii wurden höhere MHK-Werte gefunden.

Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden ein Standardverfahren zur Testung der Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber Anidulafungin sowie folgende Grenzwerte für die Interpretation etabliert.

Tabelle 1: EUCAST-Grenzwerte

Candida-Art

MHK-Grenzwert (mg/l)

≤ S (Empfindlich)

> R (Resistent)

Candida albicans

0.03

0.03

Candida glabrata

0.06

0.06

Candida tropicalis

0.06

0.06

Candida krusei

0.06

0.06

Candida parapsilosis

0.002

4

Andere Candida spp.

Unzureichende Evidenz

 

Es gibt Berichte über Candida-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen (einschliesslich Anidulafungin). Die klinische Relevanz ist bisher nicht geklärt, d.h. es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen in vitro-Aktivität und klinischem Ansprechen besteht.

Sicherheitspharmakodynamik

Eine thorough QT study wurde mit Anidulafungin nicht durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin wurde in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie an n=256 Patienten im Alter von 16-91 Jahren mit Candidämie sowie einer begrenzten Zahl von Patienten mit invasiver Candidose (tiefe Candida-Infektionen oder Abszesse, z.B. intraabdomineller Abszess) untersucht. Davon litten 219 Patienten (116 unter Anidulafungin (91.3%), 103 unter Fluconazol (87.3%)) nur an Candidämie; 5.5% der Patienten im Anidulafungin-Arm und 9.3% der Patienten im Fluconazol-Arm zeigten ausschliesslich Infektionen in anderen, normalerweise sterilen Bereichen; 3.1% der Patienten im Anidulafungin Arm und 3.4% der Patienten im Fluconazol Arm wiesen sowohl eine Candidämie als auch eine Infektion in anderen, normalerweise sterilen Bereichen auf.

Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Anidulafungin i.v. (Initialdosis 200 mg gefolgt von 100 mg täglich) oder Fluconazol i.v. (Initialdosis 800 mg gefolgt von 400 mg täglich). Die Behandlung wurde über mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage durchgeführt. Die Patienten beider Studienarme konnten nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Therapie auf orales Fluconazol umgestellt werden, vorausgesetzt, dass eine orale Verabreichung für sie verträglich war, sie mindestens 24 Stunden fieberfrei und die letzten Blutkulturen negativ für sämtliche Candida-Spezies waren. Die Patienten wurden für 6 Wochen über das Therapieende hinaus beobachtet.

Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen (Global Response) am Ende der intravenösen Therapie. Eine Klassifikation als Response erforderte dabei sowohl eine klinische Verbesserung als auch eine mikrobiologische Eradikation.

Die zu Beginn der Studie am häufigsten isolierte Spezies war C. albicans (63.8% Anidulafungin, 59.3% Fluconazol), gefolgt von C. glabrata (15.7% bzw. 25.4%), C. parapsilosis (10.2% bzw. 13.6%) und C. tropicalis (11.8% bzw. 9.3%). Nur 3% der Patienten waren neutropenisch (ANC ≤500), und 81% hatten einen APACHE II-Score ≤20.

Im primären Endpunkt war Anidulafungin dem Fluconazol signifikant überlegen. Im Anidulafungin-Arm wiesen 96 Patienten (75.6%) einen Gesamterfolg auf, im Fluconazol-Arm 71 Patienten (60.2%). Die Therapiedifferenz lag bei 15.4% (95% CI: 3.9, 27.0).

Die Befunde der wesentlichen Sekundärendpunkte (klinische Response, mikrobiologische Response) sowie jene für die Global Response am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen oralen Fluconazol-Therapie) waren hierzu konsistent.

Darüber hinaus wurden 6 weitere Phase III/IV-Studien zur Wirksamkeit von Anidulafungin bei Candidämie und invasiver Candidiasis durchgeführt, in welche unter anderem auch neutropenische Patienten (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤500 Zellen/mm3, Leukozytenzahl ≤500 Zellen/mm3 oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zu Studienbeginn) sowie solche mit Infektionen tiefer Gewebe (sogenannte Deep Tissue Infections, DTI) eingeschlossen waren. Bei vier dieser Studien handelte es sich um offene, unkontrollierte Studien; zwei weitere Studien wurden doppelblind mit Caspofungin als aktivem Komparator durchgeführt. Ansonsten war das Studiendesign dieser Studien jenem der pivotalen Studien ähnlich.

Die Wirksamkeit in diesen Subpopulationen wurde darüber hinaus in einer gepoolten Analyse der Daten sämtlicher Studien untersucht.

Patienten mit Candida-Endocarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis waren von sämtlichen Studien ausgeschlossen.

Wirksamkeit bei neutropenischen Patienten

In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 46 neutropenischen Patienten ein. Bei 85% dieser Patienten lag ausschliesslich eine Candidämie vor. Die häufigsten zu Studienbeginn isolierten Species waren C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) und C. glabrata (7/46). Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 56.5%, am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen Umstellung auf eine orale Fluconazol-Therapie) 52.2%.

Wirksamkeit bei Infektionen tiefer Gewebe (DTI)

In die o.g. gepoolte Analyse gingen die Daten von insgesamt 129 Patienten mit DTI ein, davon hatten 16% eine begleitende Candidämie.

Am häufigsten war die Infektion intraabdominal lokalisiert (Peritonealhöhle: 54%, Leber und/oder Gallenwege: 7%), gefolgt von der Pleurahöhle (5%).

Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem tiefen Gewebe isolierten Species waren C. albicans (64%), C. glabrata (31%) und C. tropicalis (12%).

Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 79.1%, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie 72.9%.

Wirksamkeit bei Infektionen durch C. krusei

In der pivotalen Studie stellten Infektionen durch C. krusei ein Ausschlusskriterium dar, da diese Species gegenüber dem Komparator Fluconazol eine bekannte Resistenz aufweist. Die Wirksamkeit bei dieser Species wurde daher an den gepoolten Daten der übrigen 6 Studien untersucht. In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 19 Patienten ein. 11 Patienten wiesen ausschlieslich eine Candidämie, die übrigen 8 zusätzlich eine Gewebeinfektion auf. Der Anteil neutropenischer Patienten war mit 8/19 hoch. Die Global Response (gemäss obiger Definition) lag am Ende der intravenösen Behandlung bei 14/19, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie bei 12/19.

Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In einer prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden, multinationalen Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin an n=68 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis, wobei 92% der 64 auswertbaren Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candida-Infektion ausschliesslich eine Candidämie aufwiesen. Die Patienten wurden nach Alter (1 Monat bis <2 Jahre, 2 bis <5 Jahre und 5 bis <18 Jahre) stratifiziert und erhielten für bis zu 35 Tage einmal täglich Anidulafungin (Anfangsdosis 3.0 mg/kg i.v. an Tag 1, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von täglich 1.5 mg/kg). Anschliessend konnte eine optionale Umstellung auf orales Fluconazol erfolgen. 2 und 6 Wochen nach Behandlungsende erfolgte eine Nachuntersuchung der Patienten.

Die Wirksamkeit wurde in der modifizierten Intent-to-treat-(MITT)-Population untersucht, welche alle 64 Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candida-Infektion einschloss. Der am häufigsten isolierte Erreger war Candida albicans (25 Patienten), gefolgt von C. parapsilosis (17 Patienten) und C. tropicalis (9 Patienten). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war wie in der pivotalen Studie an Erwachsenen (siehe oben) das allgemeine Ansprechen, welches sowohl eine klinische Verbesserung als auch eine mikrobiologische Eradikation (nachgewiesen oder vermutet) voraussetzte.

Insgesamt wiesen am Ende der intravenösen Therapie 70% der Patienten in der MITT-Population ein erfolgreiches allgemeines Ansprechen auf. Dabei unterschied sich das Ansprechen nicht in relevanter Weise zwischen den drei untersuchten Altersgruppen.

Die Befunde zu den übrigen Untersuchungszeitpunkten (Ende jeglicher antimykotischer Behandlung, 2 und 6 Wochen Follow-up) waren konsistent zu jenen am Ende der intravenösen Therapie.

Pharmakokinetik

Bei Patienten mit Pilzinfektionen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin gemäss populations-pharmakokinetischer Analysen jener bei gesunden Probanden. Unter einer täglichen Dosis von 100 mg nach einer Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, bei einer Infusionsrate von 1.1 mg/min, lag im Steady-State die Cmax bei etwa 7 mg/l, die Cmin bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUCss bei etwa 110 mg x h/l.

Die inter-individuelle Variabilität der systemischen Exposition war gering (Variationskoeffizient ~25%). Das Steady-State wurde am ersten Tag nach Verabreichung der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht.

Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 - 130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0.5 - 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 - 50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.

Zum Übertritt von Anidulafungin in die Cerebrospinalflüssigkeit und / oder durch die Blut-Hirn-Schranke liegen keine Informationen vor.

Metabolismus

Für Anidulafungin wurde keine hepatische Metabolisierung beobachtet. Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat von Cytochrom-P450-Isoenzymen.

Anidulafungin unterliegt bei physiologischer Temperatur und pH einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Wirkung mehr aufweist. Die Halbwertszeit des Abbaus von Anidulafungin in vitro unter physiologischen Bedingungen beträgt etwa 24 Stunden. In vivo wird der ringgeöffnete Metabolit anschliessend durch Peptidasen abgebaut.

Elimination

Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Es weist eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden auf.

Etwa 30% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden über 9 Tage mit den Faezes ausgeschieden, davon weniger als 10% als intakter Wirkstoff. Die renale Clearance ist gering, weniger als 1% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurde über den Urin ausgeschieden. 6 Tage nach Applikation fielen die Anidulafunginkonzentrationen unter die quantitative Nachweisgrenze. Geringfügige Mengen der Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und Faezes gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkompromittierten Kindern (2 - 11 Jahre) und Jugendlichen (12 - 17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die Cmax im Steady-State sowie die AUCss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0.75 und 1.5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde ausserdem bei 66 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis <18 Jahre) mit ICC im Rahmen einer prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden pädiatrischen Studie nach Gabe einer Anfangsdosis von 3.0 mg/kg und einer Erhaltungsdosis von 1.5 mg/kg/Tag untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen der kombinierten Daten erwachsener und pädiatrischer Patienten mit ICC waren die Parameter für die mittlere Exposition (AUC0 - 24,ss und Cmin,ss) im Steady-State in der pädiatrischen Gesamtpopulation über alle Altersgruppen hinweg (1 Monat bis <2 Jahre, 2 bis <5 Jahre und 5 bis <18 Jahre) mit jenen bei Erwachsenen, die eine Anfangsdosis von 200 mg und eine Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag erhielten, vergleichbar. Die in Bezug auf das Körpergewicht angepasste Clearance (l/h/kg) und das Verteilungsvolumen im Steady-State (l/kg) waren in allen Altersgruppen ähnlich.

Ältere Patienten

Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1.07 l/h) und jüngeren Patienten (<65 Jahre, mittlere Cl = 1.22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet. Der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz jeden Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz unterschieden sich die pharmakokinetischen Werte nicht von den Werten der Probanden mit normaler Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.

Geschlecht

Die Plasmakonzentrationen von Anidulafungin waren bei gesunden Männern und Frauen vergleichbar. In Patientenstudien mit Mehrfachgaben war die Wirkstoff-Clearance bei Männern leicht höher (etwa 22%).

Körpergewicht

Obwohl das Körpergewicht in der populations-pharmakokinetischen Analyse als eine der Ursachen der Variabilität der Clearance identifiziert wurde, hat es nur eine geringe klinische Relevanz für die Pharmakokinetik von Anidulafungin.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin war bei Kaukasiern, Personen schwarzer Hautfarbe, Asiaten und Lateinamerikanern vergleichbar.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

In vivo und in vitro durchgeführte Genotoxizitätsstudien zu Anidulafungin lieferten keine Evidenz für ein genotoxisches Potential. Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Evaluierung des karzinogenen Potentials von Anidulafungin wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Anidulafungin an Ratten liess keine Wirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich der Fertilität männlicher und weiblicher Tiere, erkennen.

Anidulafungin führte bei Ratten bei der höchsten getesteten Dosis zu keiner arzneimittelbedingten Entwicklungstoxizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Kaninchen beobachtet wurden (leicht reduziertes Gewicht des Föten) traten nur in der Gruppe mit der höchsten Dosis auf, eine Dosis, die auch zu einer Toxizität bei den Muttertieren führte.

Weitere Untersuchungen

Ratten erhielten Anidulafungin in drei Dosierungen und wurden innerhalb von einer Stunde mit einer Kombination von Ketamin und Xylazin betäubt. Bei den Ratten in der Hochdosisgruppe kam es zu infusionsbedingten Reaktionen, die durch die Anästhesie verstärkt wurden. Bei einigen Ratten in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es zu ähnlichen Erscheinungen, jedoch erst nach Gabe der Anästhetika. In der Gruppe mit der niedrigen Dosis kam es zu keinen unerwünschten Reaktionen, weder ohne noch mit der Anästhesie. Auch in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es ohne Anästhesie zu keinen infusionsbedingten Reaktionen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

Die Ergebnisse pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Studien an Kaninchenmodellen mit disseminierter Candidiasis und hämatogener Candida-Meningoenzephalitis deuten darauf hin, dass für die optimale Behandlung von Infektionen von ZNS-Geweben höhere Anidulafungin-Dosen erforderlich sind als im Vergleich zu Infektionen, die nicht das ZNS-Gewebe betreffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Anidulafungin Pfizer darf ausser mit den in Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt oder gemeinsam verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Das Pulver kann bis zu 96 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und danach wieder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Lösung ist bis zu 24 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Aufgrund dieser Daten soll die rekonstituierte Lösung innerhalb dieser Zeit zur Infusionslösung weiter verdünnt werden.

Infusionslösung

Die Infusionslösung ist während 48 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Nicht einfrieren.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung bzw. die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Hinweise für die Handhabung

Anidulafungin muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und darf nachfolgend ausschliesslich mit 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Die Kompatibilität der rekonstituierten Anidulafungin-Lösung mit intravenösen Substanzen, Zusätzen oder Arzneimitteln ausser 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) wurde nicht untersucht.

Rekonstitution

Jede Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, so dass sich eine Konzentration von 3.33 mg/ml ergibt. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen. Die rekonstituierte Lösung muss klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung muss verworfen werden, wenn nach der anschliessenden Verdünnung Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen sind.

Falls die Lösung nicht unmittelbar weiter verdünnt wird, sollte die rekonstituierte Lösung maximal 24 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und innerhalb dieser Zeit verdünnt werden.

Verdünnung und Infusion

Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen untersucht werden, wann immer es Lösung und Behälter erlauben. Sind Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen, ist die Lösung zu verwerfen.

Die Infusionsrate sollte 1.1 mg/min (entspricht 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anweisung) nicht überschreiten.

Erwachsene Patienten

Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen in einen Infusionsbeutel (oder Flasche) zu überführen, der entweder 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) enthält, und bis auf eine Anidulafunginkonzentration von 0.77 mg/ml zu verdünnen. Die untenstehende Tabelle gibt das für jede Dosis erforderliche Volumen an.

Verdünnungsanforderungen für die Verabreichung von Anidulafungin

Dosis

Anzahl Durchstechflaschen mit Pulver

Gesamtes Rekonstitu-tionsvolumen

Infusions-volumenA

Gesamtes Infusions-volumen

Infusionsrate

Minimaldauer der Infusion

100 mg

1

30 ml

100 ml

130 ml

1.4 ml/min

90 min

200 mg

2

60 ml

200 ml

260 ml

1.4 ml/min

180 min

 

A Entweder 0.9%-Natriumchlorid zur Infusion (9 mg/ml) oder 5%-Glukose zur Infusion (50 mg/ml)

Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0.77 mg/ml.

Pädiatrische Patienten

Bei Patienten < 18 Jahren ist das Volumen der Infusionslösung, das zur Abgabe der Dosis erforderlich ist, vom Gewicht des Patienten abhängig. Die rekonstituierte Lösung muss für die finale Infusionslösung auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden. Die Verwendung einer Infusionspumpe o.ä. wird empfohlen.

1.Berechnen Sie die Patientendosis und rekonstituieren Sie die Ampulle(n), die gemäss den Rekonstitutionsanweisungen erforderlich sind, um eine Konzentration von 3.33 mg/ml zu erreichen (siehe «Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit» und «Dosierung/Anwendung»).

2.Berechnen Sie das Volumen (ml) von benötigtem rekonstituiertem Anidulafungin:
• Volumen von Anidulafungin (ml) = Dosis von Anidulafungin (mg) ÷ 3.33 mg/ml

3.Berechnen Sie das Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml), das erforderlich ist, um eine Endkonzentration von 0.77 mg/ml zu erreichen:
• Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) = Dosis von Anidulafungin (mg) ÷ 0.77 mg/ml

4.Berechnen Sie das Volumen des Lösungsmittels [50 mg/ml (5%) Glukose-Infusionslösung oder 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Infusionslösung], das zur Herstellung der Dosierlösung benötigt wird:
• Volumen des Lösungsmittels (ml) = Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) – Volumen von Anidulafungin (ml)

5.Überführen Sie die für die Verabreichung benötigten Volumina (ml) Anidulafungin und 50 mg/ml (5%) Glukose-Infusionslösung oder 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Infusionslösung aseptisch in eine Infusionsspritze oder einen IV-Infusionsbeutel.

Falls die Infusionslösung nicht unmittelbar verabreicht wird, ist sie 48 Stunden bei maximal 25 °C haltbar. Nicht einfrieren. Die Infusionslösung sollte innerhalb dieser Zeit verabreicht werden.

Zur einmaligen Verwendung.

Zulassungsnummer

67573 (Swissmedic)

Packungen

Anidulafungin Pfizer enthält eine Durchstechflasche mit 100 mg Pulver. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2021.

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