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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen».

Nilemdo 180 mg Filmtabletten

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bempedoinsäure.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat 30 mg; Mikrokristalline Cellulose; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A); Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; Hochdisperses Siliciumdioxid.

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid, Macrogol.

Jede Filmtablette enthält 0,97 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 180 mg Bempedoinsäure.

Weisse bis gebrochen weisse, ovale Filmtablette mit der Prägung «180» auf der einen und «ESP» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nilemdo wird zusätzlich zu einer Diät und in Kombination mit einem Statin, in der maximal verträglichen Dosis, mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien angewendet zur Behandlung bei Erwachsenen mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die eine zusätzliche LDL-C-Senkung benötigen.

Die Wirkung von Nilemdo auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht bestimmt.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Nilemdo ist eine Filmtablette mit 180 mg einmal täglich.

Dosisanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen

Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Abschnitte «Interaktionen».

Gleichzeitige Therapie mit Simvastatin

Bei gemeinsamer Gabe von Nilemdo und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind regelmässige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) liegen nur wenige Daten vor, und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) wurden nicht untersucht. Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein, wenn Nilemdo angewendet wird (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilemdo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von weniger als 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen. Die Tablette ist im Ganzen zu schlucken.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).

·Gleichzeitige Verabreichung mit Simvastatin Dosen > 40 mg täglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sehnenruptur

Es sind Fälle von Sehnenruptur aufgetreten. Beim ersten Anzeichen einer Sehnenruptur ist Nilemdo abzusetzen. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Nilemdo zu vermeiden.

Mögliches Risiko einer Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen

Bempedoinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Statinen (siehe Abschnitt «Indikationen»). Patienten, die Nilemdo als adjuvante Therapie zu einem Statin erhalten, sind auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hoher Statin-Dosen zu überwachen. Statine verursachen gelegentlich eine Myopathie. In seltenen Fällen kann die Myopathie die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als sekundärer Effekt einer Myoglobinurie annehmen und zum Tod führen. Alle Patienten, die Nilemdo zusätzlich zu einem Statin erhalten, sind auf das potenziell erhöhte Risiko einer Myopathie hinzuweisen und sind anzuweisen, alle ungeklärten Muskelschmerzen, jede Muskelempfindlichkeit bzw. jede Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Wenn diese Symptome auftreten, während ein Patient die Behandlung mit Nilemdo und einem Statin erhält, sind eine geringere Dosis desselben Statins oder ein alternatives Statin bzw. das Absetzen von Nilemdo und die Einleitung einer alternativen lipidsenkenden Therapie unter engmaschiger Überwachung der Lipidspiegel und der Nebenwirkungen in Erwägung zu ziehen. Wenn eine Myopathie anhand eines Kreatinphosphokinase(CPK)-Spiegels >10 × obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) bestätigt wird, sind Nilemdo und alle Statine, die der Patient gleichzeitig einnimmt, unverzüglich abzusetzen.

Myositis mit einem CPK-Spiegel >10 × ULN wurde im Zusammenhang mit Bempedoinsäure und einer Hintergrundtherapie mit 40 mg Simvastatin in seltenen Fällen berichtet. Simvastatin-Dosen von >40 mg dürfen in Kombination mit Nilemdo nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Nilemdo mit Pravastatin in einer Dosierung von mehr als 40 mg täglich ist zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Erhöhter Harnsäurespiegel im Serum

Es sind Fälle von erhöhter Harnsäurekonzentration im Serum aufgetreten. Bempedoinsäure kann den Harnsäurespiegel im Serum aufgrund einer Hemmung des renal-tubulären OAT2 erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern sowie zu einer Verschlimmerung von Gicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Prädisposition für Gicht führen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Harnsäurekonzentration ist regelmässig zu bestimmen wie klinisch angezeigt. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperurikämie zu überwachen und gegebenenfalls mit uratsenkenden Arzneimitteln zu behandeln. Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn Hyperurikämie zusammen mit Gichtsymptomen auftritt.

Erhöhte Leberenzyme

In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Leberenzyme Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) auf >3 × ULN im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichtet. Diese Erhöhungen waren bisher asymptomatisch und nicht mit Erhöhungen des Bilirubins auf ≥2 × ULN oder einer Cholestase assoziiert und haben sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzung der Therapie wieder auf den Ausgangswert normalisiert. Bei Einleitung der Therapie sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn eine Erhöhung der Transaminasen auf >3 × ULN persistiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberfunktionsstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind regelmässige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen

Nierenfunktionsstörung

Die Erfahrungen mit Nilemdo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als eGFR < 30 ml/min/1.73 m2) sind begrenzt und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich sein, wenn Nilemdo angewendet wird.

Sonstige Bestandteile

Nilemdo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 180 mg Filmtablette (Tagesdosis), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Nilemdo auf andere Arzneimittel

Statine

Die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bempedoinsäure 180 mg und Simvastatin 40 mg, Atorvastatin 80 mg, Pravastatin 80 mg und Rosuvastatin 40 mg wurden in klinischen Studien untersucht.

Simvastatin: Die Anwendung einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure auf das 2-Fache. Bei gemeinsamer Gabe von Nilemdo und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dosierungsempfehlungen für Simvastatin siehe Fachinformation von Simvastatin.

Pravastatin: Die Anwendung von Pravastatin 80 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Pravastatin um 46 % (auf das 1.5-Fache) bzw. 36 % (auf das 1.4-Fache). Die Anwendung von Pravastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 240 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der AUC und der Cmax von Pravastatinsäure um 99 % (auf das 2-Fache) bzw. 104 % (auf das 2-Fache). Bei gemeinsamer Gabe von Nilemdo und Pravastatin sollten Dosen von Pravastatin höher als 40 mg täglich vermieden werden.

Atorvastatin und Rosuvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bempedoinsäure 180 mg wurde ein Anstieg der AUC von Atorvastatin und Rosuvastatin (gegeben als Einzeldosen) und/oder ihrer Hauptmetaboliten auf das 1,4- bis 1,5-Fache beobachtet. Ein höherer Anstieg wurde beobachtet, wenn diese Statine gleichzeitig mit einer supratherapeutischen Dosis von 240 mg Bempedoinsäure angewendet wurden.

Transportervermittelte Interaktionen

Bempedoinsäure und sein Glukuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OATP1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (d.h. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir und Statine wie Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Bempedoinsäure inhibiert OAT2 in vitro, wobei es sich möglicherweise um den Mechanismus handelt, der für geringfügige Erhöhungen des Serumkreatinins und der Harnsäure verantwortlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inhibition von OAT2 durch Bempedoinsäure kann ausserdem potenziell die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OAT2 sind. Bempedoinsäure kann ferner in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OAT3 führen.

Ezetimib

Nach Einnahme einer Einzeldosis Ezetimib bei Steady-State-Konzentrationen von Bempedoinsäure betrugen die Anstiege der AUC und der Cmax von Ezetimib weniger als 20 %. Die AUC und Cmax von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und dessen Glukuronidform) und von Ezetimib-Glukuronid stiegen jeweils um das ca. 1,6- bzw. 1,8-Fache. Diese Erhöhung ist wahrscheinlich auf eine Inhibition von OATP1B1 durch Bempedoinsäure zurückzuführen, die zu einer geringeren Aufnahme in der Leber und somit zu einer verminderten Elimination von Ezetimib-Glukuronid führt. Diese Anstiege haben keine klinische Bedeutung und haben keinen Einfluss auf die Dosierungsempfehlungen.

Warfarin

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure CYP2C9 weder hemmt noch induziert. Da Warfarin in erster Linie über CYP2C9 eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass dessen Pharmakokinetik durch Bempedoinsäure beeinflusst wird, es wird jedoch empfohlen, bei gemeinsamer Anwendung von Bempedoinsäure und Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion die International Normalised Ratio (INR) angemessen zu überwachen.

Andere Interaktionen

Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Metformin oder auf die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums Norethisteron/Ethinylestradiol (eine Wirkstoffkombination, die in der Schweiz nicht zugelassen ist). Die Wirkung von Bempedoinsäure auf andere Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Nilemdo

Gallensäurebinder (wie Colestyramin)

Die Auswirkungen von Gallensäurebindern wie Colestyramin auf die Bempedoinsäure-Exposition wurden bisher nicht untersucht. Es ist anzunehmen, dass Gallensäurebinder die Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure reduzieren könnten. Die gleichzeigte Verabreichung mit Bempedoinsäure wird deshalb nicht empfohlen.

Transportervermittelte Arzneimittelinteraktionen

Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie l deren aktiver Metabolit und die glukuronidierte Form keine Substrate typischer Arzneimittel-Transportproteine sind, mit Ausnahme von Bempedoinsäureglukuronid, welches ein OAT3-Substrat ist.

Probenecid

Probenecid, ein Inhibitor der Glukuronidkonjugation, wurde untersucht, um die potenzielle Wirkung dieser Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure zu bewerten. Die Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg bei Steady-State-Konzentrationen von Probenecid führte zu einer Vergrösserung der AUC von Bempedoinsäure auf das 1,7-Fache und einer Erhöhung der Cmax von Bempedoinsäure auf das 1,2-Fache. Die AUC und die Cmax des aktiven Metaboliten von Bempedoinsäure (ESP15228) waren auf das 1,9- bzw. 1,5-Fache erhöht. Diese Erhöhungen werden als nicht klinisch bedeutsam angesehen und es ergeben sich keine Auswirkungen auf die Dosierungsempfehlungen.

Cytochrom-P450-Substrate

Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und Glukuronid-Formen nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden und mit diesen keine Interaktionen eingehen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Nilemdo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nilemdo bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Monotherapie mit Bempedoinsäure haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Da Bempedoinsäure die Cholesterinsynthese und möglicherweise auch die Synthese anderer, für die normale Entwicklung des Föten benötigter Cholesterinderivate vermindert, kann Nilemdo bei Gabe an schwangere Frauen das ungeborene Kind schädigen. Nilemdo ist vor der Empfängnis oder unverzüglich nach Kenntnis einer Schwangerschaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bempedoinsäure/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund des Potenzials für schädliche Auswirkungen dürfen Frauen, die Nilemdo einnehmen, ihre Kinder nicht stillen. Nilemdo ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Nilemdo auf die Fertilität beim Menschen vor. Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien sind keine Auswirkungen von Nilemdo auf Reproduktion oder Fertilität zu erwarten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nilemdo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Nilemdo wurde in 4 kontrollierten, klinischen Phase-3-Studien (N = 3'621) unter Einschluss von Patienten mit Hypercholesterinämie bei der maximal verträglichen Statin-Dosis (2 Studien; n = 3'008) sowie Patienten, deren maximal verträgliche Statindosis der niedrigsten zugelassenen Dosis oder weniger entsprach (2 Studien, n = 613), untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Schlüsselstudien im Zusammenhang mit Nilemdo waren Hyperurikämie (3,8 %), Schmerzen in einer Extremität (3,1 %) und Anämie (2,5 %). Mehr Patienten unter Nilemdo als unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die in den gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien (N = 3'621) berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Hämoglobin erniedrigt.

Selten: Thrombozytose, Leukopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gicht, Hyperurikämiea.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerdenb.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Aspartataminotransferase erhöht.

Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöht, Leberfunktionstest erhöht.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, CPK im Blut erhöht.

Gelegentlich: Sehnenruptur.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Benigne Prostatahyperplasie.

a Hyperurikämie umfasst Hyperurikämie und Harnsäure im Blut erhöht.

b Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerden beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Sehnenruptur

Nilemdo ist mit einem erhöhten Risiko für Sehnenruptur oder -verletzung assoziiert. In klinischen Studien traten Sehnenrupturen bei 0,2 % der mit Nilemdo behandelten Patienten auf, verglichen mit 0 % der Patienten, die Placebo erhielten. Betroffene Lokalisationen waren die Rotatorenmanschette (Schultergelenk), Bizepssehne und Achillessehne. Die Sehnenrupturen traten in den ersten Wochen bis Monaten der Behandlung mit Nilemdo auf. Sehnenrupturen können mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten auftreten, die über 60 Jahre alt sind, Kortikosteroide oder Fluorchinolone einnehmen, eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen bereits Sehnenerkrankungen in der Vorgeschichte vorliegen

Wenn bei einem Patienten eine Sehnenruptur auftritt, ist die Nilemdo unverzüglich abzusetzen. Wenn bei einem Patienten Gelenkschmerzen, -schwellungen oder -entzündungen auftreten, ist die Absetzung von Nilemdo zu erwägen. Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur zu ruhen und sich bei Symptomen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist eine therapeutische Alternative zu erwägen.

Benigne Prostatahyperplasie

Nilemdo ist mit einem erhöhten Risiko für benigne Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatamegalie bei Männern ohne bekannte Vorgeschichte von BPH in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,1 % unter Nilemdo versus 0,1 % unter Placebo. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt.

Vorhofflimmern

Nilemdo ist mit einem Ungleichgewicht bei Vorhofflimmern in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,4 % unter Nilemdo versus 0,9 % unter Placebo.

Erhöhte Leberenzymwerte

Bei Patienten, die Nilemdo erhielten, wurde von Erhöhungen der Transaminasewerte (AST und/oder ALT) im Serum berichtet. In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasespiegel 0,7 % bei mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Diese erhöhten Transaminasewerte verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.

Erhöhte Harnsäurewerte im Serum

In klinischen Studien mit Nilemdo wurden erhöhte Harnsäurewerte im Serum berichtet, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2-abhängigen renalen tubulären Sekretion (siehe Abschnitt «Interaktionen»). In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde unter Nilemdo nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 0,8 mg/dl (47,6 Mikromol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Gicht wurde von 1,4 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN.

Wirkungen auf Serumkreatinin und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum

Für Bempedoinsäure wurde gezeigt, dass sie den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum erhöht. In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde nach 12 Wochen im Zusammenhang mit Bempedoinsäure eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 0,05 mg/dl (4,4 Mikromol/l) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 1,7 mg/dl (0,61 mmol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratinteraktion darstellt und nicht auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion hinzuweisen scheint. Diese Wirkung ist bei der Deutung veränderter Werte der geschätzten Kreatinin-Clearance bei mit Nilemdo behandelten Patienten zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.

Verminderte Hämoglobinwerte

In klinischen Studien mit Nilemdo wurden verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde bei 4,6 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Nilemdo- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. Anämie wurde von 2,5 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Erhöhte Thrombozytenzahl

Bei etwa 9,5 % der Patienten (versus 4,1 % unter Placebo) lagen ein- oder mehrmalig Thrombozytenzahlen von 100 × 109/l oder höher vor. Diese Erhöhungen der Thrombozytenzahl waren asymptomatisch, gingen nicht mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse einher und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich.

Verminderte Leukozytenzahl

Bei etwa 8,7 % der mit Nilemdo behandelten Patienten mit Leukozyten-Ausgangswerten im Normbereich (versus 6,2 % unter Placebo) fiel ein- oder mehrmalig die Leukozytenzahl unter die Untergrenze des Normbereichs. Diese verminderten Leukozytenzahlen waren in der Regel asymptomatisch und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich. In klinischen Studien bestand ein geringfügiges Ungleichgewicht in Bezug auf Infektionen der Haut und Weichteilgewebe einschliesslich Cellulitis (0,7 % versus 0,3%), bei anderen Infektionen gab es hingegen keine Ungleichgewichte.

Erhöhte Kreatinkinase

Bei etwa 1,0 % der Patienten (versus 0,5 % unter Placebo) wurden ein- oder mehrmalig CK-Werte in 5-facher Höhe des Normwertes oder höher gemessen, und bei 0,4 % (versus 0,2 % unter Placebo) kamen CK-Erhöhungen auf das 10-Fache oder mehr vor.

Ältere Population

Von den 3 621 Patienten, die in den placebokontrollierten Bempedoinsäure-Studien behandelt wurden, waren 2 098 (58 %) > 65 Jahre alt. Zwischen der älteren und der jüngeren Population wurde insgesamt kein Unterschied im Hinblick auf die Sicherheit beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung von Nilemdo vor. In klinischen Studien wurden Dosen bis zu 240 mg/Tag (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) ohne Hinweise auf Toxizität verabreicht.

In tierexperimentellen Studien wurden bei Expositionen bis zu dem 14-Fachen der Exposition bei Patienten, die Nilemdo 180 mg einmal täglich erhielten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Behandlung

Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Nilemdo. Bei einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AX15

Wirkungsmechanismus

Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der mittels Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel senkt. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase vorgeschaltetes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Bempedoinsäure muss durch Coenzym A (CoA) aktiviert und mit Hilfe der Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1) zu ETC-1002-CoA umgewandelt werden. ACSVL1 wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, nicht aber in der Skelettmuskulatur. Die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer erniedrigten Cholesterinsynthese in der Leber und senkt durch die Hochregulation der LDL-Rezeptoren die LDL-C-Spiegel im Blut. Darüber hinaus wird durch die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA gleichzeitig auch die Fettsäurebiosynthese in der Leber supprimiert.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung von Bempedoinsäure alleine oder in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Arzneimitteln senkt bei Patienten mit Hypercholesterinämie die Werte für LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non HDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Gesamtcholesterin (GC) und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP).

Da bei Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, wurden in die klinischen Studien zu Nilemdo auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. In der Untergruppe der Diabetes-Patienten wurden niedrigere HbA1c-Werte beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurde bei den HbA1c-Werten kein Unterschied zwischen Nilemdo und Placebo beobachtet, und die Hypoglykämieraten zeigten ebenfalls keine Unterschiede.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) führt Bempedoinsäure nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QT-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in zwei 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 3009 erwachsenen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung untersucht. 2010 der Patienten wurden auf eine Behandlung mit Nilemdo randomisiert. Alle Patienten erhielten Nilemdo in einer Dosis von 180 mg oder Placebo oral einmal täglich 97 % der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf.

In beiden Studien wurden die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde über den Verlauf der Studien aufrechterhalten. Diese Ergebnisse waren in beiden Studien bei allen untersuchten Untergruppen einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, geographische Region, Vorgeschichte von Diabetes, LDL-C-Ausgangswerte, Body Mass Index (BMI), HeFH-Status und Hintergrundtherapie vergleichbar.

Kombinationstherapie mit Statinen

Studie 1002-047 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52-wöchige Studie bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und/oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 779 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Therapie mit Nilemdo (n = 522) oder Placebo (n = 257) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und keiner bis sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 28 bis 91 Jahre); 51 % waren ≥65 Jahre alt, 36 % waren Frauen, 94 % Weisse, 5 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,7 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 91 % der Patienten eine Statintherapie und 53 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -17 % (95-%-KI: -21 %, -14 %; p < 0,001).

Studie 1002-040 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52-wöchige Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bempedoinsäure bei Patienten mit ASCVD und/oder HeFH. Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 2230 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Nilemdo (n = 1488) oder Placebo (n = 742) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr bzw. PCSK9-Hemmer erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 66 Jahre (Bereich: 24 bis 88 Jahre); 61 % waren ≥65 Jahre alt, 27 % waren Frauen, 96 % Weisse, 3 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,5 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten alle Patienten eine Statintherapie und 50 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -18 % (95-%-KI: -20 %, -16 %; p < 0,001). In der Nilemdo-Gruppe erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten in Woche 12 einen LDL-C-Wert von < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) als in der Placebo-Gruppe (32 % bzw. 9 %; p < 0,001).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Swissmedic hat für Nilemdo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis weniger als 18 Jahren in der Behandlung erhöhter Cholesterinwerte gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption

Pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure bei oraler Gabe als Nilemdo 180 mg Tabletten nach einer medianen Zeit von 3,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht. Die pharmakokinetischen Parameter von Bempedoinsäure werden als Mittelwerte (Standardabweichung [SD]) dargestellt, sofern nichts anderes angegeben. Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das intrazellulär durch ACSVL1 zu ETC-1002-CoA aktiviert wird. Nach Mehrfachdosierung bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen die Cmax und AUC von Bempedoinsäure im Steady-State bei 24,8 (6,9) Mikrogramm/ml bzw. 348 (120) Mikrogramm h/ml. Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure im Steady-State war im Bereich von 120 mg bis 220 mg linear. Nach wiederholter Gabe der empfohlenen Dosis gab es keine zeitabhängigen Änderungen der Pharmakokinetik von Bempedoinsäure, und der Steady-State von Bempedoinsäure wurde nach 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Bempedoinsäure betrug ca. 2,3.

Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Nahrung hatte keine Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure bei Verabreichung als Nilemdo 180 mg Tabletten.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Bempedoinsäure betrug 18 l. Bempedoinsäure war zu 99,3 %, die glukuronidierte Form zu 98,8 % und der aktive Metabolit ESP15228 zu 99,2 % an Plasmaproteine gebunden. Bempedoinsäure geht nicht in Erythrozyten über.

Metabolismus

Der Haupteliminationsweg für Bempedoinsäure ist die Verstoffwechselung zum Acylglukuronid. Ausserdem wird Bempedoinsäure durch eine Aldo-Keto-Reduktase reversibel in einen aktiven Metaboliten (ESP15228) umgewandelt. Das mittlere AUC-Verhältnis des Metaboliten ESP15228 zur Ausgangssubstanz im Plasma nach wiederholter Dosisgabe betrug 18 % und blieb im weiteren Verlauf konstant. Sowohl Bempedoinsäure als auch ESP15228 werden in vitro durch UGT2B7 in inaktive Glukuronidkonjugate umgewandelt. Bempedoinsäure, ESP15228 und deren konjugierte Formen wurden im Plasma nachgewiesen, wobei Bempedoinsäure für den grössten Anteil (46 %) der AUC0-48h verantwortlich war, während deren Glukuronid den zweitgrössten Anteil (30 %) stellte. ESP15228 und sein Glukuronid trugen 10 % bzw. 11 % zur Plasma-AUC0-48h bei.

Cmax und AUC des gleichwertig aktiven Metaboliten (ESP15228) von Bempedoinsäure im Steady-State lagen bei 3,0 (1,4) Mikrogramm/ml bzw. 54,1 (26,4) Mikrogramm∙h/ml. ESP15228 hatte basierend auf der systemischen Exposition und seinen pharmakokinetischen Eigenschaften wahrscheinlich einen geringfügigen Anteil an der klinischen Gesamtaktivität von Bempedoinsäure.

Elimination

Die Steady-State-Clearance (CL/F) von Bempedoinsäure, die anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit Hypercholesterinämie ermittelt wurde, betrug 12,1 ml/min nach einmal täglicher Gabe; die renale Clearance von unveränderter Bempedoinsäure machte weniger als 2 % der Gesamt-Clearance aus. Die mittlere (SD) Halbwertszeit von Bempedoinsäure beim Menschen betrug im Steady-State 19 (10) Stunden.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Bempedoinsäure (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) wurden 62,1 % der Dosis (Bempedoinsäure und deren Metaboliten) im Urin wiedergefunden, überwiegend als Acylglukuronid-Konjugat von Bempedoinsäure, und 25,4 % wurden in den Fäzes wiedergefunden. Insgesamt weniger als 5 % der verabreichten Dosis wurde als unveränderte Bempedoinsäure in den Fäzes und im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure und deren Metabolit (ESP15228) wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) nach Gabe einer Einzeldosis untersucht (n = 8/Gruppe). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittlere Cmax und AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 22 % und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14 % bzw. 16 % erniedrigt. Es ist nicht zu erwarten, dass dies zu einer verminderten Wirksamkeit führt.

Bempedoinsäure wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht, die an gepoolten Daten aus allen klinischen Prüfungen (n = 2 261) durchgeführt wurde, um die Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Steady-State-AUC von Bempedoinsäure zu beurteilen, sowie in einer Pharmakokinetikstudie mit einfacher Dosisgabe bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktion. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion waren die mittleren Expositionen gegenüber Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,4-Fache (90-%-PI: 1,3, 1,4) und das 1,9-Fache (90-%-PI: 1,7, 2,0) erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen nur begrenzte Informationen zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor; in einer Einzeldosisstudie war die AUC von Bempedoinsäure bei Patienten (n = 5) mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 2,4-Fache erhöht. Klinische Studien zu Nilemdo umfassten keine dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Alter, Gewicht, Geschlecht, Ethnische Herkunft

Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde weder durch Alter, Geschlecht oder ethnische Herkunft beeinflusst. Das Körpergewicht war eine statistisch signifikante Kovariable. Das unterste Quartil des Körpergewichts (<73 kg) war mit einer etwa 30 % grösseren Exposition assoziiert. Die erhöhte Exposition war nicht klinisch signifikant, und es werden keine gewichtsbezogenen Dosisanpassungen empfohlen.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Studien zur wiederholten Gabe kam es in den ersten 2 Behandlungswochen bei Ratten bei Expositionen vom ≥9-Fachen und bei Affen bei Expositionen vom ≥15-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg zu Todesfällen. Innerhalb von einigen Stunden nach Dosisgabe trat eine stark verminderte Blutzuckerkonzentration auf, die bei hohen Dosen toxischen Wirkungen vorausging und unbehandelt letal verlief. Bei Ratten wurde ein erhöhtes Lebergewicht und hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet, die nach der 1-Monats-Erholung bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg teilweise reversibel war. In Tieren wurden bei Dosen unterhalb der Mortalitätsgrenze reversible, unschädliche Veränderungen von Laborwerten, die diese Leberwirkungen widerspiegeln, sowie erniedrigte Werte für Erythrozyten, Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Gerinnungsparameter beobachtet. Der NOAEL für ein unerwünschtes Ansprechen in den Langzeitstudien betrug 10 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Affen, was einer Exposition unter bzw. 15-fach über der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg entspricht.

Mutagenität

In der Standardtestreihe für Genotoxizitätsuntersuchungen wurde kein mutagenes oder klastogenes Potential von Bempedoinsäure festgestellt.

Karzinogenität

In Studien zum kanzerogenen Potential über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren erhöhte Bempedoinsäure die Inzidenz hepatozellulärer Tumore und follikulärer Schilddrüsenkarzinome bei männlichen Ratten und von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen. Da es sich hierbei um häufig in Studien über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren beobachtete Tumoren handelt und der Mechanismus der Tumorgenese Folge eine Aktivierung der nagetier-spezifischen PPAR-alpha ist, wird nicht davon ausgegangen, dass diese Tumoren ein Risiko für den Menschen bedeuten.

Reproduktionstoxizität

Bempedoinsäure war bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag oder dem 12-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg nicht teratogen oder toxisch für Embryos oder Feten. Trächtige Ratten, die Bempedoinsäure während der Organogenese in einer Dosis von 10, 30, oder 60 mg/kg/Tag erhielten, hatten bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg eine verminderte Anzahl lebensfähiger Feten, und die Gewichte der Feten waren vermindert. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Skelettbefunde (gekrümmte Scapula und Rippen) wurden bei allen Dosen beobachtet, bei Expositionen unterhalb der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten sich bei trächtigen Ratten, die im Verlauf der Trächtigkeit und der Laktation Bempedoinsäure in einer Dosis von 5, 10, 20 oder 30 mg/kg/Tag erhielten, bei ≥20 mg/kg/Tag unerwünschte schädliche Auswirkungen auf das Muttertier auf sowie bei ≥10 mg/kg/Tag Reduzierungen der Anzahl der lebenden Jungtiere sowie des Überlebens ebendieser, des Wachstums sowie des Lernverhaltens und des Gedächtnisses der Jungtiere; dabei lag die Exposition der Muttertiere bei 10 mg/kg/Tag niedriger als die Exposition beim Menschen bei 180 mg ist.

Die Gabe von Bempedoinsäure an männliche und weibliche Ratten vor der Paarung bis zu Tag 7 der Trächtigkeit bei weiblichen Ratten führte bei ≥30 mg/kg/Tag (das 4-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) zu Zyklusstörungen, einer verminderten Anzahl an Gelbkörpern und Implantationen, bei 60 mg/kg/Tag (das 9-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) jedoch nicht zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Spermienparameter.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67583 (Swissmedic).

Packungen

Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2020.