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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen». Tabrecta ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»

Tabrecta®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Capmatinibum ut Capmatinibi hydrochloridum monohydricum.

Hilfsstoffe

Tabrecta 150 mg

Filmtablettenkern: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.

Tablettenüberzug: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), E 172 (nigrum).

Enthält 0.12 mg Natrium.

Tabrecta 200 mg

Filmtablettenkern: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.

Tablettenüberzug: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E 172 (flavum).

Enthält 0.16 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabrecta 150 mg

Jede 150 mg Filmtablette enthält 183 mg Capmatinibhydrochlorid-Monohydrat, was 150 mg Capmatinib als freie Base entspricht.

Blass-orangebraune, ovale, gewölbte, an den Kanten abgeschrägte Filmtablette ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «DU» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

Tabrecta 200 mg

Jede 200 mg Filmtablette enthält 244 mg Capmatinibhydrochlorid-Monohydrat, was 200 mg Capmatinib als freie Base entspricht.

Gelbe, ovale, gewölbte, an den Kanten abgeschrägte Filmtablette ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «LO» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tabrecta ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation indiziert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen inklusive EGFR- oder ALK Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Nachweis der MET-Exon-14-Skipping-Mutation

Zur Auswahl von Patienten für die Behandlung mit Tabrecta sollte eine MET-Exon-14-Skipping-Mutation durch einen validierten Test in den Tumorproben nachgewiesen werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Tabrecta beträgt 400 mg oral zweimal täglich mit oder ohne Nahrung (s. «Pharmakokinetik»).

Therapiedauer

Die Behandlung sollte basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit solange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen aus der Therapie zieht.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Der empfohlene Dosisreduktionsplan bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit ist in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1 Tabrecta Dosisreduktionsplan

Dosisstufe

Dosis und Zeitplan

Anzahl und Stärke der Tabletten

Anfangsdosis

400 mg zweimal täglich

Zwei 200 mg Tabletten / zweimal täglich

Erste Dosissenkung

300 mg zweimal täglich

Zwei 150 mg Tabletten / zweimal täglich

Zweite Dosissenkung

200 mg zweimal täglich

Eine 200 mg Tablette / zweimal täglich

 

Tabrecta sollte bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg nicht vertragen, abgesetzt werden.

Empfehlungen für Dosisänderungen von Tabrecta aufgrund von UAW sind in Tabelle 2 dargestellt (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabelle 2 Tabrecta Dosisänderungen für das Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Dosisänderung

ILD/Pneumonitis

Behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis jeglichen Grades

Tabrecta dauerhaft absetzen.

Hepatotoxität

Isolierte ALT- und/oder AST-Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert, ohne gleichzeitige Erhöhung des Gesamtbilirubins

Grad 3 (>5.0 bis ≤20.0 x ULN):

Vorübergehendes Absetzen von Tabrecta bis zum Rückgang auf den ALT/AST-Ausgangswert.

Wenn der Ausgangswert innerhalb von 7 Tagen wiederhergestellt ist, wird die Behandlung mit Tabrecta mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen, andernfalls wird die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen.

Grad 4 (>20.0 x ULN):

Tabrecta dauerhaft absetzen.

Kombinierte Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte bei gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins, wenn keine Cholestase oder Hämolyse vorliegt

Wenn ein ALT- und/oder AST-Wert >3.0 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin >2.0 x ULN auftritt, unabhängig vom Ausgangswert, Tabrecta dauerhaft absetzen

Isolierte Erhöhung des Gesamtbilirubins gegenüber dem Ausgangswert, ohne gleichzeitige ALT- und/oder AST-Erhöhungen.

Grad 2 (>1.5 bis ≤3.0 x ULN):

Vorübergehendes Absetzen von Tabrecta bis zum Rückgang auf den Bilirubin-Ausgangswert.

Wenn der Ausgangswert innerhalb von 7 Tagen wiederhergestellt ist, wird die Behandlung mit Tabrecta mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen, andernfalls wird die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen.

Grad 3 (>3.0 bis ≤10.0 x ULN):

Vorübergehendes Absetzen von Tabrecta bis zum Rückgang auf den Bilirubin-Ausgangswert.

Wenn der Ausgangswert innerhalb von 7 Tagen wiederhergestellt ist, wird die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen, andernfalls Tabrecta dauerhaft absetzen.

Grad 4 (>10.0 x ULN):

Tabrecta dauerhaft absetzen.

Sonstige unerwünschte Arzneimittelwirkungen

 

Grad 2:

Dosis beibehalten. Wenn die unerwünschte Arzneimittelwirkung unerträglich ist, Tabrecta eventuell vorübergehend absetzen, bis sie abgeklungen ist, dann die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufnehmen.

Grad 3:

Vorübergehend Tabrecta absetzen, bis die unerwünschte Arzneimittelwirkung abgeklungen ist, dann die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufnehmen

Grad 4:

Tabrecta dauerhaft absetzen.

Liste der Abkürzungen: ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartat-Aminotransferase; ILD, interstitielle Lungenerkrankung; ULN, Obergrenze des Normalbereichs.

Die Gradeinteilung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 4.03 (CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse).

Ausgangswert/Baseline = zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns.

 

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten, da Tabrecta bei diesen Patienten nicht untersucht wurde. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tabrecta bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Tabrecta sollte zweimal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Tabrecta sollte unzerteilt eingenommen werden und darf nicht zerbrochen, zerkaut oder zerstossen werden. Wenn eine Dosis Tabrecta ausgelassen wurde oder Erbrechen auftritt, sollte der Patient die Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Eine ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Tabrecta behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer Verschlechterung der pulmonalen Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten (z.B. Atemnot, Husten, Fieber) sollte eine entsprechende Untersuchung durchgeführt werden. Tabrecta sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis sofort vorübergehend abgesetzt werden. Das Arzneimittel muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn keine anderen möglichen Ursachen der ILD/Pneumonitis identifiziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Hepatotoxität

Bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, ist ein Transaminasenanstieg aufgetreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Untersuchungen der Leberwerte (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) sollten vor Beginn der Behandlung und dann alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Behandlung, dann einmal im Monat oder wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Erhöhungen der Transaminase- oder Bilirubinwerte festgestellt wird, sollten häufigere Tests durchgeführt werden. Je nach Schwere der unerwünschten Arzneimittelwirkung muss Tabrecta vorübergehend abgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden, wie in Tabelle 2 beschrieben ist (s. «Dosierung/Anwendung»).

Embryo-fötale Toxizität

Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien und der Wirkmechanismus lassen darauf schliessen, dass Tabrecta den Fötus schädigen kann, wenn das Arzneimittel bei schwangeren Frauen angewendet wird. Die orale Verabreichung von Capmatinib an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu Fetotoxizität und Teratogenität. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden, wenn Tabrecta während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Tabrecta schwanger wird. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden. Männliche Patienten sollten beim Geschlechtsverkehr mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Photosensibilität

Aufgrund von Erkenntnissen aus Tierversuchen besteht bei Tabrecta ein potenzielles Risiko von Lichtempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Tabrecta Vorsichtsmassnahmen gegenüber ultravioletter Exposition ergreifen, wie die Anwendung von Sonnenschutzmittel oder schützender Kleidung. Den Patienten sollte empfohlen werden, die direkte ultraviolette Exposition während der Einnahme von Tabrecta zu minimieren.

Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tabrecta wurde nicht untersucht bei Patienten mit anderen onkogenen Treibermutationen, einschliesslich EGFR oder ALK Tumoraberrationen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Tabrecta auf andere Arzneimittel

Substrate von CYP-Enzymen

Bei Krebspatienten erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Prüfsubstrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) die AUCinf von Koffein um 134 %, ohne dass es zu einem Anstieg der Cmax von Koffein im Vergleich zur Verabreichung von Koffein allein kam. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Tabrecta mit empfindlichen CYP1A2-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, insbesondere Theophyllin und Tizanidin. Senken Sie die Dosis von CYP1A2-Substraten gemäss der jeweiligen Fachinformation.

Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung der Midazolam-Exposition (9 % Anstieg der AUCinf und 22 % Anstieg der Cmax) im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam allein. Daher ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Capmatinib und CYP3A-Substraten auftreten.

Substrate von Transportern

Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin (P-gp-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der Digoxin AUCinf um 47 % und der Cmax um 74 % im Vergleich zur Verabreichung von Digoxin allein. Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der AUCinf von um 108 % und der Cmax um 204 % im Vergleich zur Verabreichung von Rosuvastatin allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit P-gp- und BCRP-Substraten geboten. Senken Sie die Dosis von P-gp- and/oder BCRP-Substraten gemäss der jeweiligen Fachinformation.

Wechselwirkungen zwischen Enzymen und Tabrecta

In-vitro-Studien zeigten, dass Capmatinib ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 ist. Capmatinib zeigte auch eine schwache Induktion von CYP2C9 in kultivierten menschlichen Hepatozyten. Simulationen mit PBPK-Modellen sagten voraus, dass Capmatinib, das in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich verabreicht wird, wahrscheinlich keine klinisch relevante Hemmung oder Induktion von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 verursacht.

Wechselwirkungen zwischen Transportern und Tabrecta

Capmatinib und sein Hauptmetabolit CMN288 zeigten eine reversible Hemmung der renalen Transporter MATE1 und MATE2K bei klinisch relevanten Konzentrationen. Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Capmatinib eine klinisch relevante Hemmung der OATP1B1-, OATP1B3- und OCT1-Aufnahmetransporter auf der Grundlage der bei der therapeutischen Dosis erreichten Konzentration verursacht. Capmatinib ist in vitro kein Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2)-Inhibitor.

Capmatinib ist kein Inhibitor der renalen Transporter OAT1 oder OAT3. Basierend auf in vitro Daten ist Capmatinib ein P-gp-Substrat und kein BCRP- und MRP2-Substrat. Capmatinib ist kein Substrat von Transportern, die an der aktiven hepatischen Aufnahme in primären menschlichen Hepatozyten beteiligt sind.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Tabrecta

Starke CYP3A-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 200 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 10 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 42 %, ohne dass die Cmax von Capmatinib im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein zunahm. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Inhibitoren, insbesondere Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol.

Starke CYP3A-Induktoren

Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 400 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin (600 mg einmal täglich über 9 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 67 % und die Cmax um 56 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Induktoren, insbesondere Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.

Moderate CYP3A-Induktoren

Simulationen mit physiologisch-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen sagten voraus, dass die gleichzeitige Verabreichung einer 400 mg Dosis Capmatinib mit dem moderaten CYP3A-Induktor Efavirenz (600 mg einmal täglich über 20 Tage) im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein zu einer 44%igen Abnahme der AUC0-12h von Capmatinib und einer 34%igen Abnahme der Cmax im Steady-State führen würde. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen

Capmatinib zeigt eine pH-abhängige Löslichkeit und wird schlecht löslich, wenn der pH-Wert in vitro ansteigt. Arzneimittel, die die Säuremenge im Magen reduzieren, z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Capmatinib verändern und die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verringern. Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis Capmatinib zusammen mit dem Protonenpumpenhemmer Rabeprazol (20 mg einmal täglich über 4 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 25 % und die Cmax um 38 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit Protonenpumpeninhibitoren geboten. Als Alternative kann ein H2-Rezeptor-Antagonist oder ein Antazidum eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 3 Stunden vor oder 6 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Antazidum eingenommen werden.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken

Tabrecta kann mit oder ohne Nahrung, d.h. unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer

Schwangerschaftstests

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Tabrecta ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Empfängnisverhütung

Frauen

Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung (Methoden, die zu weniger als 1 % Schwangerschaftsrate führen) anwenden.

Männer

Männliche Patienten sollten beim Geschlechtsverkehr mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien mit schwangeren Frauen, um Aussagen über ein arzneimittelbedingtes Risiko machen zu können. In tierexperimentelle Studien fand sich eine embryo-fötale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Tabrecta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Capmatinib nach Verabreichung von Tabrecta in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Capmatinib auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern sollte während der Behandlung mit Tabrecta und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität beim Menschen durch Capmatinib vor. Fertilitätsstudien mit Capmatinib wurden nicht an Tieren durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben bei klinisch relevanten Humanexposition keine Hinweise auf einen Einfluss von Capmatinib auf weibliche oder männliche reproduktive Organe (siehe Präklinische Daten)

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme von Tabrecta Übelkeit oder Ermüdung auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der pivotalen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten A2201 (GEOMETRY mono-1) über alle Kohorten (N = 334) hinweg untersucht, unabhängig von der vorherigen Behandlung oder dem Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation). Die Sicherheit von Tabrecta wurde zusätzlich in einem Pool von allen NSCLC-Patienten (N = 419; davon N = 334 Patienten aus der Studie A2201) beurteilt.

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Tabrecta über alle Kohorten betrug 13.1 Wochen (Bereich: 0.1bis 187.0 Wochen). Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE) unabhängig von deren Ursache traten bei 78 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (18.6 %) auf, und Behandlungsunterbrechungen aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache traten bei 231 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (55.1 %) auf. Bei den Patienten, bei denen aufgrund von UE die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt. Ein dauerhaftes Absetzen von Tabrecta aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache wurde bei 69 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (16.5 %) gemeldet. Die häufigsten UE (≥0.5 %), die zu einem dauerhaften Absetzen von Tabrecta führten, waren peripheres Ödem (1.9 %), Pneumonitis (1.4 %), Ermüdung/Fatigue (1.2 %), erhöhte ALT (1.0 %), erhöhte AST (0.7 %), Übelkeit (0.7 %), Erbrechen (1.0 %), Bilirubin im Blut erhöht (0.5 %), Kreatinin im Blut erhöht (0.7 %), allgemeine Verschlechterung des körperlichen Gesundheitszustandes (0.7 %), ILD (0.5 %), organisierende Pneumonie (0.5 %) und Pneumonie (0.5 %), Hypalbuminämie (0.5%) und Überempfindlichkeitsreaktionen (0.5%).

Bei 211 aller mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (50,4 %) wurde über schwerwiegende UE jeglicher Ursache berichtet. Zu den schwerwiegenden UE jeglicher Ursache, die bei ≥2 % der Patienten auftraten, gehörten Dyspnoe (6,7 %), Pneumonie (4,8 %), Pleuraerguss (3,3 %), Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands (3,1 %), Erbrechen (2,6 %), Übelkeit (2,4 %) und Lungenembolie (2,1 %). Bei 53 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (12.6 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden schwerwiegende behandlungsbedingte UE berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden behandlungsbedingten UE (≥1.0 %) bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Übelkeit (1.4 %) und Erbrechen (1.7 %).

15 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.6 %) starben während der Behandlung mit Tabrecta aus anderen Gründen als der zugrundeliegenden malignen Erkrankung. Bei 4 unter der Behandlung aufgetretenen Todesfällen wurde vom Prüfarzt ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet (Pneumonitis, Herzstillstand, Hepatitis, organisierende Pneumonie).

Die am häufigsten berichteten UAW mit einer Inzidenz von ≥20 % (alle Grade) bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten, waren peripheres Ödem, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Erbrechen, Dyspnoe, Kreatinin im Blut erhöht, und verminderter Appetit. Die am häufigsten berichteten UAW vom Grad 3/4 mit einer Inzidenz von ≥5 % bei allen NSCLC Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Ermüdung/Fatigue, peripheres Ödem, Dyspnoe, erhöhte Alaninaminotransferase und erhöhte Lipase.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt (Tabelle 3). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (n = 419), die mit Tabrecta behandelt wurden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Alle Schweregrade

n (%)

Häufigkeitskategorie

Grad 3/4

n (%)

Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Zellulitis

11(2.6)

Häufig

3 (0.7)*

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetit vermindert

91 (21.7)

Sehr häufig

5 (1.2)*

Häufig

Hypophosphatämie

27 (6.4)

Häufig

11 (2.6)

Häufig

Hyponatriämie

22 (5.3)

Häufig

14 (3.3)

Häufig

Gefässerkrankungen

Embolie7

28 (6.7)

Häufig

17 (4.1)

Häufig

Tiefe Venenthrombose

7 (1.7)

Häufig

1 (0.2)*

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

106 (25.3)

Sehr häufig

28 (6.7)

Häufig

Husten

68 (16.2)

Sehr häufig

2 (0.5)*

Gelegentlich

ILD/Pneumonitis

15 (3.6)

Häufig

6 (1.4)*

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

190 (45.3)

Sehr häufig

12 (2.9)*

Häufig

Erbrechen

124 (29.6)

Sehr häufig

11 (2.6)*

Häufig

Diarrhö

80 (19.1)

Sehr häufig

3 (0.7)*

Gelegentlich

Obstipation

73 (17.4)

Sehr häufig

4 (1.0)*

Häufig

Amylase erhöht

39 (9.3)

Häufig

18 (4.3

Häufig

Lipase erhöht

35 (8.4)

Häufig

22 (5.3)

Häufig

Akute Pankreatitis

2(0.5)

Gelegentlich

1 (0.2)*

Gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Alaninaminotransferase erhöht

52 (12.4)

Sehr häufig

24 (5.7)

Häufig

Hypoalbuminämie

56 (13.4)

Sehr häufig

8 (1.9)*

Häufig

Aspartataminotransferase erhöht

36 (8.6)

Häufig

13 (3.1)*

Häufig

Bilirubin im Blut erhöht

13 (3.1)

Häufig

2 (0.5*

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus1

41 (9.8)

Häufig

1 (0.2)*

Gelegentlich

Ausschlag

35 (8.4)

Häufig

4 (1.0)

Häufig

Urtikaria

4 (1.0)

Häufig

2 (0.5)*

Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Kreatinin im Blut erhöht

102 (24.3)

Sehr häufig

0

--

Akute Nierenschädigung2

8 (1.9)

Häufig

1 (0.2)*

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödem peripher3

212 (50.6)

Sehr häufig

32 (7.6)*

Häufig

Ermüdung4

148 (35.3)

Sehr häufig

34 (8.1)*

Häufig

Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs5

60 (14.3)

Sehr häufig

8 (1.9)*

Häufig

Rückenschmerzen

60 (14.3)

Sehr häufig

4 (1.0)*

Häufig

Pxyrexia6

59 (14.1)

Sehr häufig

4 (1.0)*

Häufig

Gewicht erniedrigt

37 (8.8)

Häufig

3 (0.7)

Gelegentlich

1 Pruritus umfasst die bevorzugten Begriffe Pruritus, allergischer Pruritus und Pruritus generalisiert.

2 Die akute Nierenschädigung umfasst die bevorzugten Begriffe akute Nierenschädigung und Nierenversagen.

3 Ödem peripher umfasst die bevorzugten Begriffe periphere Schwellung, Ödem peripher und Überwässerung.

4 Ermüdung umfasst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie.

5 Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs umfasst die bevorzugten Begriffe Brustkorbbeschwerden, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Brustkorbschmerz.

6 Pyrexia umfasst die bevorzugten Begriffe Pyrexia und Körpertemperatur erhöht.

7) Embolie umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Lungenembolie und Embolie.

8) Ausschlag umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag makulös, Ausschlag erythematös

* Keine UAW von Grad 4 gemeldet in allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten.

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

ILD/Pneumonitis

Bei 15 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.6 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurde eine ILD/Pneumonitis jeden Grades gemeldet. ILD/Pneumonitis vom Grad 3 wurde bei 6 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.4 %) gemeldet, wobei ein tödlicher Fall von Pneumonitis bei 1 Patient (0.2 %) gemeldet wurde. ILD/Pneumonitis trat bei 8 von 208 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.8 %) mit einer Vorgeschichte von vorhergehender Strahlentherapie und bei 7 von 211 von allen mit Tabrecta behandelten Patienten (3.3 %) auf, die keine vorherige Strahlentherapie erhielten. Acht von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.9 %) setzten die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ILD/Pneumonitis ab. ILD/Pneumonitis trat meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer ILD/Pneumonitis des Grades 3 oder höher betrug 6.0 Wochen (Zeitspanne: 0.7 bis 64.4 Wochen).

Hepatotoxität

Bei 54 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (12.9 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden ALT/AST-Erhöhungen beliebigen Grades gemeldet. Bei 24 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (5.7 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3/4 beobachtet. Vier von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.0 %) brachen die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ALT/AST-Erhöhungen ab. ALT/AST-Erhöhungen traten meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3 oder höher betrug 6.1 Wochen (Zeitspanne: 2.1 bis 36.0 Wochen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierung in klinischen Studien mit Tabrecta. Die Patienten sollten genau auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Arzneimittelwirkungen überwacht werden, und bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX17

Wirkungsmechanismus

Capmatinib ist ein oraler hochselektiver und potenter Inhibitor der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase. Die hohe MET-Selektivität von Capmatinib wurde in zwei verschiedenen Screening-Panels nachgewiesen, welche auf einen Selektivitätsfaktor von etwa dem 1000-Fachen oder mehr im Vergleich zu mehr als 400 anderen Kinasen oder mutierten Kinasevarianten hinweist. Bei verträglichen Dosen führt die Behandlung mit Capmatinib zu einer Regression von Tumor-Xenotransplantat-Modellen, die vom Lungenkrebs mit u.a. MET-Exon-14-Skipping-Mutationen oder MET-Amplifikation abgeleitet sind. Capmatinib hemmt die MET-Phosphorylierung (sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch den Liganden Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ausgelöste Phosphorylierung), die MET-vermittelte Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen sowie die Proliferation und das Überleben von MET-abhängigen Krebszellen.

Pharmakodynamik

Pharmakodynamische Eigenschaften

Capmatinib induzierte eine Regression in Xenograft-Modellen für mehrere Krebsarten, einschliesslich eines Lungenkrebs-Xenograft-Modells, das eine mutierte MET-Variante ohne Exon 14 exprimierte. Die Beziehung zwischen Pharmakodynamik und Wirksamkeit wurde im S114-Maustumormodell untersucht, wo eine tiefe Regression mit einer mehr als 90%igen Hemmung der MET-Phosphorylierung während des grössten Teils des Dosierungsintervalls assoziiert war.

Kardiale Elektrophysiologie

Capmatinib verlängerte das QT-Intervall nach Gabe der empfohlenen Dosis nicht in einem klinisch relevanten Ausmass. Nach einer Dosis von 400 mg zweimal täglich in klinischen Studien trat bei keinem Patienten ein neuer Wert des QTcF-Intervalls nach der Baseline von über 500 ms auf. Eine Konzentrations-QT-Analyse zeigte, dass der geschätzte mittlere QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert 1.33 ms betrug. Wobei der obere Grenzwert des 90-%-Konfidenzintervalls (CI) bei der mittleren Cmax am Steady State nach zweimaliger täglicher Verabreichung von 400 mg 2.58 ms betrug.

Klinische Wirksamkeit

Lokal fortgeschrittener oder metastasierender NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation (unbehandelt und vorbehandelt)

Die Wirksamkeit von Tabrecta für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation wurde in der zentralen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie A2201 (GEOMETRY- mono-1) nachgewiesen. Die Patienten (n = 334) wurden aufgrund ihrer vorherigen Behandlung und ihres Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation) in Studienkohorten aufgenommen. Patienten mit MET-Mutationen (n = 97) wurden unabhängig von der MET-Amplifikation in die MET-mutierten Kohorten aufgenommen. Patienten ohne MET-Mutationen wurden auf der Grundlage des Grades ihrer MET-Amplifikation in die MET-amplifizierten Kohorten aufgenommen.

In den MET-mutierten Kohorten mussten die Patienten den Wildtyp-Status des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (für Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen), anaplastische Lymphom-Kinase (ALK)-negatives Rearrangement und MET-mutierten NSCLC mit mindestens einer messbaren Läsion gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 sowie den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 aufweisen. Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil waren oder innerhalb der letzten zwei Wochen erhöhte Dosen von Steroiden benötigten, um die ZNS-Symptome in den Griff zu bekommen, Patienten mit klinisch signifikanter unkontrollierter Herzerkrankung und Patienten, die mit einem MET- oder HGF-Inhibitor vorbehandelt wurden, durften nicht in die Studie eingeschlossen werden.

In den MET-mutierten Kohorten wurden insgesamt 97 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem (2 vorbehandelte Probanden) oder metastasierendem (95 Probanden) NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation, die mit einem RNA-basierten klinischen Studien-Assay in einem zentralen Labor bestimmt wurde, aufgenommen und mit Tabrecta behandelt. Die unbehandelte Kohorte nahm 28 Patienten auf. In die vorbehandelte Kohorte wurden 69 Patienten aufgenommen, die zuvor mit 1 oder 2 Linien systemischer Therapie bei fortgeschrittener Krankheit behandelt worden waren.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die durch die Beurteilung eines Blind Independent Review Committee (BIRC) gemäss RECIST 1.1 ermittelt wurde. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) nach verblindeter unabhängiger Überprüfung (Blinded Independent Review Committee, BICR). Weitere sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Ansprechen (time-to-response, TTR), das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR). Die Wirksamkeitsdaten für unbehandelte und bereits behandelte Patienten wurden unabhängig analysiert.

Die Patienten setzten die Behandlung so lange fort, bis das Fortschreiten der Erkrankung dokumentiert war, eine Unverträglichkeit der Behandlung festgestellt wurde oder der Prüfarzt feststellte, dass der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte.

Die demographischen Merkmale der Studienpopulation mit MET-mutiertem Karzinom Studienpopulation waren 60 % weiblich, medianes Alter 71 Jahre (Altersbereich: 49 bis 90 Jahre), 82 % 65 Jahre oder älter, 75 % weiss, 24 % asiatisch, 0 % schwarz, 60 % haben nie geraucht, 80 % hatten ein Adenokarzinom, 99 % hatten den ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1, 12 % hatten ZNS-Metastasen. In der vorbehandelten Kohorte (n = 69) hatten 94 % eine vorherige Chemotherapie, 28 % eine vorherige Immuntherapie und 23 % zuvor zwei systemische Therapien erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie A2201 (GEOMETRY- mono -1) sowohl für unbehandelte als auch für bereits behandelte Patienten mit MET-mutiertem NSCLC sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefasst. Der primäre Endpunkt der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), wie er durch Beurteilung eines BIRC bewertet wurde, wurde unabhängig von der Behandlungslinie erreicht und zeigte somit, dass Tabrecta sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten mit MET-mutiertem NSCLC wirksam ist.

Tabelle 4 Zuvor unbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY-mono -1) mit Tabrecta behandelt wurden

Wirksamkeitsparameter

Tabrecta nach BIRC

n = 28

Tabrecta nach Prüfarzt

n = 28

Gesamtansprechratea, % (95 % KI)b

67.9 (47.6; 84.1)

60.7 (40.6; 78.5)

Vollständiges Ansprechen (CR), n (%)

1 (3.6)

0 (0.0)

Partielles Ansprechen (PR), n (%)

18 (64.3)

17 (60.7)

Dauer des Ansprechensa

Anzahl der Responder, n

19

17

Median, Monate (95 % KI)c

11.14 (5.55, NE)

13.96 (4.27, NE)

% Responder mit DOR ≥6 Monate

68.4

76.5

% Responder mit DOR ≥12 Monate

36.8

47.1

Krankheitskontrollratea, % (95 % KI)b

96.4 (81.7; 99.9)

96.4 (81.7; 99.9)

Progressionsfreies Überlebena

Anzahl der Ereignisse, n (%)

17 (60.7)

17 (60.7)

Fortschreitender Krankheitsverlauf (PD), n (%)

14 (50.0)

16 (57.1)

Tod, n (%)

3 (10.7)

1 (3.6)

Median, Monate (95 % KI)c

9.69 (5.52; 13.86)

11.14 (5.52; 15.24)

Gesamtüberleben

Anzahl der Ereignisse, n (%)

13 (46.4)

Median, Monate (95 % KI)c

15.24 (12.22; NE)

Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DCR, Krankheitskontrollrate; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NE, nicht abschätzbar; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung

ORR: CR+PR.

DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD.

durch RECIST v1.1. bestimmt

Exaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall

auf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.

 

Tabelle 5 Vorbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY- mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden

Wirksamkeitsparameter

Tabrecta nach BIRC

n = 69

Tabrecta nach Prüfarzt

n = 69

Gesamtansprechratea, % (95 % KI)b

40.6 (28.9; 53.1)

42.0 (30.2; 54.5)

Vollständiges Ansprechen (CR), n (%)

0 (0.0)

1 (1.4)

Partielles Ansprechen (PR), n (%)

28 (40.6)

28 (40.6)

Dauer des Ansprechensa

Anzahl der Responder, n

28

29

Median, Monate (95 % KI)c

9.72 (5.55; 12.98)

8.31 (4.34; 12.06)

% Responder mit DOR ≥6 Monate

64.3

58.6

% Responder mit DOR ≥12 Monate

21.4

27.6

Krankheitskontrollratea, % (95 % KI)b

78.3 (66.7; 87.3)

76.8 (65.1; 86.1)

Progressionsfreies Überlebena

Anzahl der Ereignisse, n (%)

55 (79.7)

57 (82.6)

Fortschreitender Krankheitsverlauf (PD), n (%)

49 (71.0)

49 (71.0)

Tod, n (%)

6 (8.7)

8 (11.6)

Median, Monate (95 % KI)c

5.42 (4.17; 6.97)

4.80 (4.11; 7.75)

Gesamtüberleben

Anzahl der Ereignisse, n (%)

44 (63.8)

Median, Monate (95 % KI)c

13.57 (8.61; 21.19)

Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DCR, Krankheitskontrollrate; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PD, fortschreitender Krankheitsverlauf; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung

ORR: CR+PR.

DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD.

durch RECIST v1.1. bestimmt

Exaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall

auf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.

 

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Tabrecta befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Beim Menschen erfolgt die Absorption nach oraler Verabreichung von Capmatinib schnell. Die Spitzenplasmaspiegel von Capmatinib werden bei Krebspatienten nach einer oralen Dosis von 400 mg Capmatinib-Tabletten etwa nach 1 bis 2 Stunden (Tmax) erreicht. Die orale Absorption von Capmatinib-Tabletten wird auf mehr als 70 % geschätzt. Capmatinib zeigte dosisproportionale Erhöhungen der systemischen Exposition (AUCinf und Cmax) über den Dosisbereich von 200 bis 400 mg zweimal täglich.

Einfluss von Nahrungsaufnahme:

Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Capmatinib nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass. Tabrecta kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Wenn Capmatinib bei gesunden Probanden zusammen mit Nahrung verabreicht wurde, erhöhte die orale Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit die AUCinf von Capmatinib um 46 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib auf nüchternen Magen. Eine fettarme Mahlzeit erhöhte AUCinf um 20 % und Cmax um 11 %.

Wenn Capmatinib bei Krebspatienten zweimal täglich mit 400 mg verabreicht wurde, war die Exposition (AUC0-12h) nach Verabreichung von Capmatinib mit Nahrung oder auf nüchternen Magen ähnlich.

Distribution

Capmatinib ist unabhängig von der Konzentration zu 96 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss/F) beträgt 164 l bei Krebspatienten.

Das Blut-Plasma-Verhältnis betrug 1.5 (Konzentrationsbereich von 10 bis 1'000 ng/ml), sank aber bei höheren Konzentrationen auf 0.9 (Konzentration 10'000 ng/ml), was auf eine Sättigung der Verteilung in den roten Blutkörperchen hinweist.

Metabolismus

Biotransformation

In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, dass Capmatinib hauptsächlich durch den Metabolismus, an dem Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und Aldehydoxidase beteiligt sind, eliminiert wird. Die Biotransformation von Capmatinib erfolgt im Wesentlichen durch Stoffwechselreaktionen der Phase I, einschliesslich C-Hydroxylierung, Lactambildung, N-Oxidation, N-Dealkylierung, Carbonsäurebildung und Kombinationen davon. Die Reaktionen der Phase II beinhalten die Glucuronidierung von oxydierten Metaboliten. Die am häufigsten vorkommende radioaktive Komponente im Plasma ist unverändertes Capmatinib (42.9 % der Radioaktivität AUC0-12h). Der wichtigste zirkulierende Metabolit, M16 (CMN288), ist pharmakologisch inaktiv und macht 21.5 % der Radioaktivität im Plasma AUC0-12h aus.

Elimination

Die geometrische mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit (T1/2) von Capmatinib im Plasma lag bei Krebspatienten zwischen 3.5 und 6.3 Stunden. Es wird erwartet, dass etwa 3 Tage nach der oralen Verabreichung von Capmatinib 400 mg zweimal täglich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 1.39 (Variationskoeffizient (CV: 42.9 %) ein Steady-State erreicht wird. Die effektive Halbwertszeit (berechnet auf der Grundlage des geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnisses) von Capmatinib beträgt 6.54 Stunden. Der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance im Steady-State (CLss/F) von Capmatinib betrug 19.8 l/h.

Capmatinib wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einzigen oralen Verabreichung von [14C]-Capmatinib an gesunde Probanden wurden 78 % der gesamten Radioaktivität im Stuhl, davon 42% als unverändertes Capmatinib und 22 % im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Capmatinib im Urin ist vernachlässigbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurde eine Studie mit Teilnehmern ohne Krebserkrankung und mit verschiedenen Graden von Leberfunktionsstörungen auf der Grundlage der Child-Pugh-Klassifikation durchgeführt, die jeweils eine Einzeldosis von 200 mg Capmatinib erhielten. Die geometrische mittlere systemische Exposition (AUCinf) von Capmatinib war bei Teilnehmern mit leichter (n = 6) bzw. mässiger (n = 8) Leberfunktionsstörung um etwa 23 % bzw. 9 % vermindert und bei Teilnehmern mit schwerer (n = 6) Leberfunktionsstörung um etwa 24 % erhöht im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler (n = 9) Leberfunktion. Die Cmax war bei Teilnehmern mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um etwa 28 % bzw. 17 % verringert, während die Cmax bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion ähnlich (um 2 % erhöht) war (s. «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 207 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥90 ml/min), 200 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis 89 ml/min) und 94 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 59 ml/min) umfasste, hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Capmatinib. Tabrecta wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (s. «Dosierung/Anwendung»).

Alter/Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit/Körpergewicht

In der Studie A2201 (GEOMETRY- mono -1) waren 57 % der 334 Patienten 65 Jahre oder älter, und 16 % waren 75 Jahre oder älter. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter/Geschlecht/ethnischer Herkunft/Körpergewicht auf die systemische Exposition von Capmatinib gibt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Sicherheitspharmakologiestudien mit Capmatinib zeigten keine signifikanten Auswirkungen auf das ZNS und die Atmungsfunktionen bei Ratten und keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Funktion bei Affen. Capmatinib hemmte den hERG-Kaliumstrom um 50 % bei 18.7 microM.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten und Cynomolgus-Affen ergaben folgende Zielorgane oder -systeme: Bauchspeicheldrüse, Gehirn/Zentralnervensystem (ZNS), Leber und möglicherweise die Niere.

Reversible Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden bei Ratten und Affen in 28-tägigen und 13-wöchigen Studien beobachtet, einschliesslich einer Vakuolation und/oder Apoptose der Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse ohne Entzündung, gelegentlich begleitet von einer erhöhten Amylase oder Lipase. Bei Ratten zeigten die Dosen von 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) oder höher bei Männchen und 30 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) oder höher bei Weibchen in 28-tägigem und/oder 13-wöchigen Studien reversible, niedriggradige Veränderungen der Bauchspeicheldrüse. Bei Affen beinhalteten die Ergebnisse der Befunde in der Bauchspeicheldrüse eine reversible Apoptose der niedriggradigen Azinuszellen in allen Gruppen mit höherer Serum-Amylase bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag in der 28-tägigen Studie und Erhöhungen der Amylase und Lipase bei einer kleinen Anzahl von Tieren bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag in der 13-wöchigen Studie.

In einer 28-tägigen Toxizitätsstudie wurden bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag bei Weibchen und 120 mg/kg/Tag bei Männchen Anzeichen für eine ZNS-Toxizität (wie Tremor und/oder Krämpfe) und histopathologische Befunde einer Vakuolation der weissen Substanz im Thalamus beobachtet. Darüber hinaus reproduzierten die Ergebnisse einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten die Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und die histopathologischen Befunde im Gehirn und zeigten auch, dass die Wirkungen auf das ZNS und Hirnläsionen reversibel waren. Diese Resultate wurden bei Dosen ≥2.2-fach der Humanexposition (AUC) bei der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich beobachtet. Die Hirnläsionen waren in einigen Fällen mit einem frühen Tod und/oder Krämpfen oder Tremor assoziiert. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden keine Anzeichen von ZNS-Toxizität oder Hirnanomalien beobachtet. Die Capmatinib Konzentrationen im Hirngewebe von Ratten lagen in etwa bei 9% der entsprechenden Konzentrationen im Plasma.

Leichte Veränderungen der Leberenzymwerte im Serum (ALT, AST und/oder SDH) wurden in mehreren verschiedenen Studien an Ratten und Affen beobachtet. Diese Veränderungen beschränkten sich auf hochvariable, minimale bis leichte Erhöhungen, denen eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung fehlte. Diese Anstiege der Leberenzyme wurden meist ohne histologisches Korrelat in der Leber beobachtet, mit Ausnahme einer 13-wöchigen Studie an Affen, die eine reversible, minimal bis milde subkapsuläre neutrophile Infiltration in Verbindung mit einer Einzelzellnekrose bei Männchen bei 75 mg/kg/Tag zeigte.

In einer 28-tägigen Studie mit Affen wurden in den Nieren histopathologische Veränderungen beobachtet, wobei bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag (2.2-fache Humanexposition) und höher milde bis mässige Ablagerungen von amphophilem, kristallinähnlichem Material, das von vielkernigen Riesenzellen innerhalb des Interstitiums der Niere und/oder des tubulären Lumens umgeben war, vorhanden waren. In einer 13-wöchigen Studie mit Affen wurden jedoch bei keiner der getesteten Dosierungen (bis zu 75 mg/kg/Tag, 2.9-fache Humanexposition)) Nierenpräzipitate oder Nierentoxizität beobachtet. Nachfolgende Untersuchungen zur Identität des kristallinähnlichen Materials zeigten, dass es sich bei dem Material nicht um Capmatinib oder seine Metaboliten, sondern um Kalziumphosphat-Präzipitate handelt.

In den allgemeinen Toxikologie Studien in Ratten und Affen wurden keine Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt, bei Dosen welche Expositionen von bis zu etwa dem 3.6-fachen der Humanexposition entspricht bei der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC.

Mutagenität

Capmatinib war im in vitro durchgeführten Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und verursachte keine Chromosomenaberrationen im in vitro Chromosomenaberrations-Test in menschlichen peripheren Blutlymphozyten. Capmatinib war im in vivo Knochenmark-Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.

Karzinogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Capmatinib sind nicht durchgeführt worden.

Reproduktionstoxizität

In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Capmatinib von bis zu 30 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale systemische Exposition (AUC) etwa das 1.4- bzw. 1.5-fache der Exposition beim Menschen bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis (MHRD) von 400 mg zweimal täglich.

Bei Ratten und Kaninchen wurden bei der pränatalen Exposition mit Capmatinib in Dosen, die der Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 400 mg zweimal täglich entsprechen oder darunter lagen, basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC), ein vermindertes fötales Gewicht und eine erhöhte Inzidenz fötaler Missbildungen beobachtet.

Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag eine maternale Toxizität (verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) beobachtet. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/einwärts gerichtete Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken) bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (mit maternaler systemischer Exposition bei der 0.56-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich).

Bei Kaninchen wurden bei Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) keine Auswirkungen auf das Muttertier festgestellt. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten kleine Lungenlappen bei ≥5 mg/kg/Tag (mit einer systemischen Exposition bei 0.016-facher Exposition bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich und ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen/Hintergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken, kleine Lungenlappen, schmalere und/oder kleine Zunge) bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (mit systemischer Exposition des Muttertiers, die der 1.5-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich entspricht).

Photosensibilität

In vitro und in vivo Photosensibilisierungstests mit Capmatinib lassen vermuten, dass Capmatinib das Potenzial für eine Photosensibilisierung hat. Der NOAEL für die in vivo Photosensibilisierung beträgt 30 mg/kg/Tag (Cmax von 14000 ng/mL), etwa das 2.9-Fache des Cmax beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg zweimal täglich.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren. Vor Feuchtigkeit schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ordnungsgemäss zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67648 (Swissmedic)

Packungen

Tabrecta 150 mg: Packung mit 120 Filmtabletten. [A]

Tabrecta 200 mg: Packung mit 120 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

April 2021