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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen». LUMYKRAS ist befristet zugelassen – siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

LUMYKRAS®

Amgen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sotorasib.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Laktose-Monohydrat (114 mg pro Tablette), Croscarmellose-Natrium (entspricht max. 1.6 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 4000, Talkum, Eisenoxid gelb.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette mit 120 mg Sotorasib pro Filmtablette.

Gelbe, längliche (7 mm x 16 mm) Filmtablette mit sofortiger Freisetzung, auf einer Seite mit der Prägung «AMG» und auf der gegenüberliegenden Seite mit der Prägung «120» versehen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

LUMYKRAS ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit KRAS G12C-Mutation indiziert, bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie und/oder einer Anti-PD-1/-PD-L1-Immuntherapie zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von LUMYKRAS wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit LUMYKRAS muss von einem in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Das Vorliegen einer KRAS G12C-Mutation muss vor Beginn der LUMYKRAS-Therapie mittels eines validierten Tests bestätigt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis LUMYKRAS beträgt 960 mg (acht Tabletten à 120 mg) oral, einmal täglich, jeden Tag zur selben Zeit, mit oder ohne Nahrung.

Therapiedauer

Es wird empfohlen, die Therapie mit LUMYKRAS bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortzusetzen.

Versäumte Dosen

Wenn seit dem geplanten Anwendungszeitpunkt weniger als 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die Dosis wie gewohnt einnehmen. Wenn seit dem geplanten Anwendungszeitpunkt mehr als 6 Stunden vergangen sind, darf der Patient die Dosis nicht einnehmen. Am nächsten Tag sollte die Behandlung wie verordnet fortgesetzt werden.

Wenn nach der Einnahme von LUMYKRAS Erbrechen auftritt, darf der Patient an demselben Tag keine weitere Dosis einnehmen, stattdessen muss die Behandlung am nächsten Tag wie verordnet fortgesetzt werden.

Dosisanpassungen

Die Dosierung sollte anhand der Toxizität von LUMYKRAS angepasst werden. Die Dosisreduzierungsstufen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Dosisanpassungen bei unerwünschten Reaktionen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Wenn Toxizitätsereignisse auftreten, sind maximal zwei Dosisreduktionen zulässig. LUMYKRAS muss abgesetzt werden, wenn der Patient die Mindestdosis von 240 mg einmal täglich nicht verträgt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionsstufen für Sotorasib

Dosisreduktionstufe

Dosis

Anfangsdosis

960 mg (acht Tabletten à 120 mg) einmal täglich

Erste Dosisreduktion

480 mg (vier Tabletten à 120 mg) einmal täglich

Zweite Dosisreduktion

240 mg (zwei Tabletten à 120 mg) einmal täglich

 

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen für Sotorasib

Unerwünschte Reaktion

Schweregrada

Dosisanpassung

Erhöhte Leberenzyme

AST oder ALT Grad 2 mit Symptomen

oder

AST oder ALT ≥ Grad 3

·Behandlung abbrechen, bis sich die Werte wieder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben

·Nach Erholung die Behandlung mit der nächsten Dosisreduktionsstufe wiederaufnehmen

AST oder ALT > 3 × ULN mit Gesamtbilirubin > 2 × ULN bei Fehlen anderer Ursachen

·Behandlung dauerhaft absetzen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Alle Grade

·Behandlung abbrechen, falls eine ILD/Pneumonitis vermutet wird.

·Behandlung dauerhaft absetzen, falls eine ILD/Pneumonitis bestätigt wird.

Anhaltende Übelkeit, anhaltendes Erbrechen oder anhaltende Diarrhö trotz unterstützender Behandlung (einschliesslich antiemetischer oder antidiarrhöischer Therapie)

≥ Grad 3

·Behandlung abbrechen, bis sich die Werte wieder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben

·Nach Erholung die Behandlung mit der nächsten Dosisreduktionsstufe wiederaufnehmen

Sonstige arzneimittelbezogene Toxizität

≥ Grad 3

·Behandlung abbrechen, bis sich die Werte wieder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben

·Nach Erholung die Behandlung mit der nächsten Dosisreduktionsstufe wiederaufnehmen.

 

ALT = Alanin-Aminotransferase, AST = Aspartat-Aminotransferase, ULN = oberer Normwert (Upper Limit of Normal)

a Einstufung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0

Gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit anderen Arzneimitteln

Es bestehen Einschränkungen und spezielle Dosierungsanweisungen für die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit anderen Arzneimitteln, welche in der Rubrik «Interaktionen» beschrieben sind.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (AST oder ALT < 2.5 × ULN oder Gesamtbilirubin < 1.5 × ULN) wird keine Dosisanpassung empfohlen. LUMYKRAS wurde bei Patienten mit einer mässigen oder schweren Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik») und sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (Kreatin-Clearance (CrCL) ≥30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da jedoch nur begrenzte Daten bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung vorliegen, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).

LUMYKRAS wurde bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL < 30 ml/min) nicht untersucht. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer schweren oder terminalen Nierenfunktionsstörung (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Von den 359 Patienten in klinischen Studien, die die empfohlene LUMYKRAS-Dosis von 960 mg einmal täglich erhielten, waren 40% ≥65 Jahre alt und 8% ≥75 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet. Es ist keine auf dem Alter basierende Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

LUMYKRAS ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten müssen ganz geschluckt und sollten nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden.

Anwendung bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Feststoffen haben

Die Patienten sollten die Tabletten in 120 ml kohlensäurefreiem Wasser mit Raumtemperatur auflösen, ohne sie zu zerkleinern. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Patienten sollten solange umrühren, bis sich die Tabletten in kleine Stücke aufgelöst haben (die Tablette löst sich nicht vollständig auf) und die Flüssigkeit dann sofort trinken. Die Mischung kann ein blass- bis hellgelbes Aussehen haben. Der Behälter muss mit weiteren 120 ml Wasser ausgespült und die Flüssigkeit sofort getrunken werden. Wenn die Flüssigkeit nicht sofort getrunken wird, müssen die Patienten erneut umrühren, um sicherzustellen, dass die Tablettenstückchen gut verteilt sind. Die Dispersion muss verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden getrunken wird.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität

LUMYKRAS kann eine Hepatotoxizität verursachen, die zu einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung und zu einer Hepatitis führen kann. In klinischen Studien traten Erhöhungen der ALT und AST auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Anpassung der Dosis oder dauerhaftem Behandlungsabbruch kam es zu einer Verbesserung oder zum Abklingen dieser Erhöhungen, die in klinischen Studien nicht zu Leberversagen oder Todesfällen führten. Der Anstieg der Leberenzyme kann asymptomatisch verlaufen. Eine Überwachung mittels Leberfunktionstests (ALT, AST und Gesamtbilirubin) muss vor Beginn der Behandlung mit LUMYKRAS, in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle 3 Wochen und anschliessend einmal monatlich oder gemäss klinischer Indikation erfolgen, mit erhöhter Testfrequenz bei Patienten, bei denen es zu einer Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins kommt. Je nach Schwere der Nebenwirkung muss die Behandlung unterbrochen, die Dosis reduziert oder LUMYKRAS dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2).

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

ILD/Pneumonitis trat bei Patienten auf, die mit LUMYKRAS behandelt wurden und zuvor einer Immuntherapie oder Strahlentherapie ausgesetzt waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf neue oder sich verschlimmernde pulmonale Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten, Fieber). Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis muss LUMYKRAS sofort ausgesetzt werden und wenn keine anderen möglichen Ursachen für ILD/Pneumonitis festgestellt werden, muss LUMYKRAS dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von LUMYKRAS wurde nicht untersucht bei Patienten mit anderen onkogenen Treibermutationen.

Lactose-Intoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf Sotorasib

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Säurereduzierende Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit einem PPI (Omeprazol) oder einem H2-Rezeptorantagonisten (Famotidin) führte zu einer Senkung der Sotorasib-Konzentration.

Bei Anwendung zu den Mahlzeiten (Mahlzeiten mit standardisierten Kalorien und mittlerem Fettgehalt) führte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Omeprazol mit einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 65% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio, GMR): 0.35 [90% KI: 0.30, 0.41]) und der AUC um 57% (GMR: 0.43 [90% KI: 0.37, 0.50]). Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Famotidin in einem Zeitraum von 10 Stunden vor und 2 Stunden nach einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib führte zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 35% (GMR: 0.65 [90% KI: 0.56, 0.76]) und der AUC um 38% (GMR: 0.62 [90% KI: 0.54, 0.72]).

Im Nüchternzustand führte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Omeprazol mit einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 57% (GMR: 0.43 [90% KI: 0.33, 0.56]) und der AUC um 42% (GMR: 0.58 [90% KI: 0.48, 0.71]).

Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit PPI und H2-Rezeptorantagonisten wird nicht empfohlen, da keine Erkenntnisse über die Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Sotorasib existieren. Wenn eine Behandlung mit einem säurereduzierenden Arzneimittel erforderlich ist, sollte LUMYKRAS 4 Stunden vor oder 10 Stunden nach Anwendung eines lokalen Antazidums eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Starke CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit mehreren Dosen eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) führte zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 35% (GMR: 0.65 [90% KI: 0.59, 0.71]) und der AUC um 51% (GMR: 0.49 [90% KI: 0.42, 0.56]). Von der gleichzeitigen Anwendung von LUMYKRAS mit starken CYP3A4-Induktoren wird abgeraten, da keine Erkenntnisse über die Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Sotorasib existieren.

Weitere Interaktionen

CYP3A4-Inhibitoren

Nach der gleichzeitigen Anwendung einer Einzeldosis von LUMYKRAS mit Itraconazol (einem kombinierten starken CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor) wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Sotorasib-Exposition beobachtet. Der Einfluss einer starken CYP3A4-Inhibition auf Sotorasib im Steady-State wurde nicht untersucht. Aufgrund der zeitabhängigen Kinetik von Sotorasib ist eine Interaktion nicht ausgeschlossen.

Transportersysteme

Nach der gleichzeitigen Anwendung von LUMYKRAS mit einer Einzeldosis Rifampicin (einem OATP1B1/1B3-Inhibitor) oder Metformin (einem MATE1/MATE2-K-Substrat) wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Sotorasib-Exposition beobachtet.

Einfluss von Sotorasib auf andere Substanzen

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

CYP3A4-Substrate

Sotorasib ist ein moderater CYP3A4-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit CYP3A4-Substraten führte zu einer Senkung ihrer Plasmakonzentration, was die Wirksamkeit dieser Substrate verringern kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Midazolam (einem sensitiven CYP3A4-Substrat) führte zu einer Senkung des Midazolam-Cmax um 48% (GMR: 0.52 [90% KI: 0.29, 0.93]) und der AUC um 53% (GMR: 0.47 [90% KI: 0.28, 0.79]).

Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die Dosis des CYP3A4-Substrats entsprechend seiner jeweiligen aktuellen Arzneimittelinformation anzupassen.

P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) führte zu erhöhten Digoxin-Plasmakonzentrationen um 91% für Cmax (GMR: 1.91 [90% KI: 1.57, 2.33]) und um 21% für AUC (GMR: 1.21 [90% KI: 1.11, 1.33]), was zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen von Digoxin führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit P-gp-Substraten, bei denen minimale Veränderungen der Konzentration zu schwerwiegenden Toxizitäten führen können, wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die Dosierung des P-gp-Substrats entsprechend seiner Arzneimittelinformation zu reduzieren.

Glutathion-abhängige Elimination

Sotorasib wird u.a. durch nicht-enzymatische Konjugation mit Glutathion eliminiert. Interaktionen mit der Elimination anderer Arzneimittel, die über diesen Weg abgebaut werden, wurden nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Arzneimitteln, deren Elimination kritisch von der verfügbaren Menge an Glutathion abhängt (z.B. Paracetamol) ist Vorsicht geboten.

Weitere Interaktionen

Transportersysteme

Daten aus In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sotorasib das Potenzial haben könnte, das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) zu hemmen, wobei die klinische Relevanz dieser Befunde unbekannt ist. Wenn LUMYKRAS gleichzeitig mit BCRP-Substraten (z.B. Methotrexat, Mitoxantron, Topotecan und Lapatinib) angewendet wird, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.

Durch eine gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Metformin (einem empfindlichen MATE1/2K-Substrat) wurde die Exposition gegenüber Metformin nicht reduziert (GMR für Cmax: 1.00 [90% KI: 0.91, 1.09]; GMR für AUC: 0.99 [90% KI: 0.91, 1.07]). Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit MATE1/2K-Substraten Auswirkungen auf die PK von MATE1/2K-Substraten hat.

In-vitro-Studien legen die Vermutung nahe, dass Sotorasib ein Inhibitor des humanen Organo-Anion-Transporters (OAT)3 und von OATP1B1 ist. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Substrate von PXR-regulierten Enzymen

In-vitro-Studien legen die Vermutung nahe, dass Sotorasib Pregnan-X-Rezeptor (PXR)-regulierte Enzyme (z.B. CYP2C-Familie und UGT) induzieren kann. Durch die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten kann die Exposition gegenüber diesen verringert werden.

CYP Enzyme

In-vitro-Studien zeigten, dass Sotorasib CYP2B6 induzieren kann. Sotorasib hatte in vitro keine inhibierende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sotorasib bei Schwangeren vor. In Tierstudien wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). LUMYKRAS sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sotorasib. Die Patientinnen müssen über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden, wenn LUMYKRAS während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von LUMYKRAS schwanger wird.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Sotorasib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit LUMYKRAS verzichtet oder sie unterbrochen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Sotorasib die Fortpflanzungsfähigkeit beim Menschen beeinträchtigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Während der Behandlung mit LUMYKRAS können Müdigkeit sowie Übelkeit auftreten. Der Patient muss entsprechend informiert und darauf hingewiesen werden in diesen Fällen kein Fahrzeug zu führen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von LUMYKRAS wurde an 359 Patienten mit KRAS G12C-mutierten soliden Tumoren untersucht, die einmal täglich 960 mg oral als Monotherapie erhielten. Die mediane Dauer der LUMYKRAS-Exposition betrug 4.1 Monate (Bereich: 0.02 bis 21).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhö (34%), muskuloskelettale Schmerzen (28%), Übelkeit (25%) und Müdigkeit (21%). Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen (≥ Grad 3) waren erhöhte ALT (5%), erhöhte AST (4%) und Diarrhö (4%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten, waren erhöhte ALT (1%) und erhöhte AST (1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Dosisanpassungen führten, waren erhöhte ALT (6%), erhöhte AST (6%) und Diarrhö (6%).

Liste der unerwünschten Reaktionen

Unerwünschte Wirkungen, über die in klinischen Studien mit LUMYKRAS berichtet wurde, sind unten in Tabelle 3 aufgeführt. Die Häufigkeit wird nach MedDRA-Kategorie angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen

MedDRA-Systemorganklasse

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Pneumonie

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (13%)

Verminderte Lymphozytenzahl

Erhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

Verminderter Appetit

 

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen (10%)

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum

Husten (11%)

Dyspnoe (11%)

 

ILD/Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö (34%)

Übelkeit (25%)

Erbrechen (18%)

Verstopfung (13%)

Bauchschmerzen (13%)a

 

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Aspartat-Aminotransferase erhöht (16%)

Alanin-Aminotransferase erhöht (14%)

Arzneimittel-induzierte Leberschädigung

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Bilirubin im Blut erhöht

Gamma-Glutamyltransferase erhöht

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

 

Rash

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie (14%)

Muskuloskelettale Schmerzen (28%)b

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit (21%)

Ödeme (12%)c

Pyrexie (10%)

 

 

 

a Bauchschmerzen umfassen Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen

b Muskuloskelettale Schmerzen umfassen Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten

c Ödeme umfassen generalisierte Ödeme, lokale Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, periorbitale Ödeme, testikuläre Ödeme

Beschreibung spezifischer unerwünschter Reaktionen und Zusatzinformationen

Erhöhte Leberenzyme

In klinischen Studien wurden vorübergehende Erhöhungen der Serumtransaminasen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Erhöhungen der ALT traten bei 14% der Patienten auf und Erhöhungen der AST bei 16% der Patienten, mit einer mittleren Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen (Bereich: 1 bis 42) bzw. 8 Wochen (Bereich: 0 bis 42). In klinischen Studien wurden keine Fälle von Leberversagen oder Todesfälle beobachtet.

ILD/Pneumonitis

In klinischen Studien trat unter den 359 Patienten, die mit LUMYKRAS behandelt wurden, bei 0.8% der Patienten eine ILD/Pneumonitis auf, wobei alle Fälle zu Beginn einen Grad 3 oder 4 aufwiesen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von ILD/Pneumonitis betrug 2 Wochen (Bereich: 2 bis 18 Wochen). Bei 0.6% der Patienten wurde LUMYKRAS aufgrund von ILD/Pneumonitis abgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sicherheit in Abhängigkeit vom Geschlecht

Weibliche Patienten mit NSCLC, welche mit LUMYKRAS 960 mg QD fasted (n = 108) behandelt wurden, hatten eine höhere Rate an Grad 3-4 unerwünschten Wirkungen (59.3% vs. 54.3%), schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (57.4% vs. 46.7%), Grad 5 unerwünschte Wirkungen (20.4% vs. 14.1%) im Vergleich zu männlichen Patienten (n = 92).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Sotorasib. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden; bei Bedarf sollen unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX73

Wirkungsmechanismus

Sotorasib ist ein potenter und hochselektiver KRASG12C-Inhibitor (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), der kovalent und irreversibel an das einzige Cystein von KRASG12C bindet. Die Inaktivierung von KRASG12C durch Sotorasib blockiert die Signalübertragung und das Überleben der Tumorzellen, hemmt das Zellwachstum und fördert selektiv die Apoptose in Tumoren, die KRASG12C, einen onkogenen Treiber der Tumorgenese bei verschiedenen Krebsarten, aufweisen. Die Potenz und Selektivität von Sotorasib wird durch die einzigartige Bindung sowohl an die P2-Tasche als auch an die His95-Oberflächenfurche verstärkt, wodurch das Protein in einem inaktiven Zustand gehalten wird, der die Downstream-Signalübertragung verhindert, ohne eine Wirkung auf KRAS-Wildtypen auszuüben.

Pharmakodynamik

Für Sotorasib wurde eine In-vitro- und In-vivo-Hemmung von KRASG12C mit minimaler nachweisbarer Off-Target-Aktivität gegen andere zelluläre Proteine und Prozesse nachgewiesen. Bei klinisch relevanten Expositionen in zahlreichen präklinischen KRASG12C-exprimierenden Modellen ergab sich unter Sotorasib eine Beeinträchtigung der onkogenen Signalübertragung und des Überlebens von Tumorzellen. Darüber hinaus erhöhte Sotorasib ausschliesslich in Tumorzellen mit KRASG12C die Antigenpräsentation sowie die Produktion inflammatorischer Zytokine. Sotorasib induzierte antitumorale Entzündungsreaktionen und eine Immunität, die bei immunkompetenten Mäusen, denen KRASG12C-exprimierende Tumore implantiert worden waren, zu dauerhaften und vollständigen Tumorrückbildungen führten.

Klinische Wirksamkeit

LUMYKRAS zur Behandlung des vorbehandelten KRAS G12C-mutierten NSCLC (CodeBreaK 100)

Die Wirksamkeit von LUMYKRAS wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (CodeBreaK 100) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS G12C-mutiertem NSCLC und anderen soliden Tumoren untersucht, bei denen es nach vorheriger Therapie zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Für Patienten mit NSCLC umfassten die Haupteinschlusskriterien die Progression unter einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder einer platinbasierten Chemotherapie, einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale (ECOG PS), nicht mehr als 3 vorangegangene Therapielinien, sowie mindestens eine messbare Läsion gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Bei allen Patienten musste in einem Zentrallabor prospektiv ein KRAS G12C-mutiertes NSCLC mittels eines validierten Tests (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) der Tumorproben identifiziert worden sein. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und aktiven Hirnmetastasen waren ausgeschlossen.

Insgesamt 126 Patienten mit NSCLC wurden eingeschlossen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität einmal täglich mit LUMYKRAS 960 mg als Monotherapie behandelt. 124 Patienten hatten zu Beginn der Studie mindestens eine messbare Läsion (bewertet im Rahmen einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfung (Blinded Independent Central Review, BICR) gemäss RECIST v1.1) und wurden in die Analyse der auf das Ansprechen bezogenen Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5.5 Monate (Bereich: 0 bis 15), wobei 48% der Patienten über einen Zeitraum von ≥6 Monaten und 33% der Patienten über einen Zeitraum von ≥9 Monaten behandelt wurden.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), definiert als der Anteil der Patienten, die ein komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) oder ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR) erreichten, bewertet durch ein BICR gemäss RECIST v1.1. Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der Studienpopulation zu Studienbeginn waren: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 37 bis 80); 50% weiblich; 82% weiss, 15% asiatisch, 2% schwarz; 70% ECOG PS 1; 96% mit Krankheitsstadium IV; 99% mit nicht-squamöser Histologie; 81% ehemalige Raucher, 12% aktuelle Raucher, 5% Nie-Raucher.

Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Therapielinie aufgrund des metastasierenden NSCLC erhalten. 43% hatten nur eine vorherige Therapielinie, 35% hatten zwei vorherige Therapielinien und 22% hatten drei vorherige Therapielinien erhalten. 91% hatten eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten, 90% hatten eine vorherige platinbasierte Chemotherapie erhalten, 81% hatten sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten. Die Regionen mit bekannten extrathorakalen Metastasen waren Knochen mit 48%, Gehirn mit 21% und Leber mit 21%.

Die ORR betrug 37.1% (95% KI: 28.6, 46.2), wobei 2.4% der Patienten eine CR und 34.7% der Patienten eine PR erreichten. Die Patienten mit objektivem Ansprechen hatten eine mediane DOR von 10.0 Monaten (Bereich: 1.2 bis 11.1 Monate). Bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug die ORR 15.4% (95% KI: 4.4, 34.9).

Das mediane PFS betrug 6.8 Monate (95% KI: 5.1, 8.2). Bei 56.5% bzw. 10.5% der Patienten kam es zu einer Krankheitsprogression bzw. zum Tod. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das PFS betrug 11.0 Monate.

Das mediane OS betrug 12.5 Monate (95% KI: 10, nicht bewertbar). 46.8% der Patienten waren verstorben. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 12.2 Monate.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Sotorasib auf das QT-Intervall wurde an 156 Patienten untersucht, denen in klinischen Studien 960 mg Sotorasib einmal täglich verabreicht wurde. Sotorasib führt zu keiner grossen mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls (> 20 ms). Mögliche Effekte bei supratherapeutischer Exposition wurden nicht untersucht.

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel LUMYKRAS befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Sotorasib betrug die mittlere Zeit bis zum Erzielen der Spitzenkonzentration 1 Stunde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sotorasib wurde nicht bestimmt. Die systemische Exposition gegenüber Sotorasib war zwischen Filmtabletten und in vorab in Wasser dispergierten Filmtabletten, die im Nüchternzustand verabreicht wurden, vergleichbar.

Wirkung von Nahrungsmitteln

Nach Verabreichung von Sotorasib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ergab sich keine Wirkung auf den Cmax, und die AUC stieg um 38% im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State von Sotorasib betrug 211 l. In vitro betrug die Plasmaproteinbindung von Sotorasib 89%.

Metabolismus

Die wichtigsten Stoffwechselwege von Sotorasib waren nicht-enzymatische Konjugation und oxidativer Metabolismus.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Sotorasib durch CYP2C8, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird und ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Nach einmaliger oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Sotorasib-Dosis von 720 mg waren die hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten ein Cysteinaddukt (gebildet durch die Hydrolyse eines Glutathionaddukts) und ein oxidativer Metabolit, der aus der durch CYP3A vermittelten Spaltung des Piperazin-Acrylamid-Anteils entsteht.

Elimination

Bei einer Dosis von 960 mg einmal täglich beträgt die scheinbare Clearance im Steady-State 26.2 l/h. Die mittlere Halbwertszeit beträgt 5 Stunden. Sotorasib wird in erster Linie über den Stuhl ausgeschieden, wobei sich etwa 74% der Dosis im Stuhl (53% unverändert) und 6% (1% unverändert) im Urin wiederfinden.

Linearität/ Nicht-Linearität

Sotorasib wies im Dosisbereich von 180 mg bis 960 mg einmal täglich eine nicht lineare, zeitabhängige Pharmakokinetik auf, wobei die systemische Exposition (d.h. AUC0-24h und Cmax) über die Dosierungen hinweg im Steady-State, wahrscheinlich aufgrund der geringen Löslichkeit, vergleichbar war. Der Steady-State wurde innerhalb von 22 Tagen erreicht. Nach wiederholten Sotorasib-Dosen wurde keine Akkumulation beobachtet mit einem mittleren Akkumulationsverhältnis von 0.56 (Variationskoeffizient [VK]: 59%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib bezogen auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, Therapielinie oder ECOG PS beobachtet

Leberfunktionsstörung

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (n = 413 mit normaler Leberfunktion; n = 83 mit leichter Leberfunktionsstörung) wurden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (AST oder ALT < 2.5 × ULN oder Gesamtbilirubin < 1.5 × ULN) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib beobachtet. Die Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sotorasib wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (n = 199 mit normaler Nierenfunktion; n = 255 mit leichter Nierenfunktionsstörung; n = 37 mit mässiger Nierenfunktionsstörung) wurden bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCL: ≥30 ml/min) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib beobachtet. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sotorasib wurden nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Ratten wurden bei Dosen, die zu Expositionen von ca. dem ≥0.5-Fachen der humanen AUC bei der klinischen Dosis von 960 mg führten, eine renale Toxizität einschliesslich minimaler bis erheblicher histologischer Degeneration/Nekrose der Tubuli sowie erhöhtes Nierengewicht, erhöhter Harnstoff-Stickstoff, erhöhtes Kreatinin und erhöhte Harn-Biomarker für eine Schädigung der Nierentubuli festgestellt. Ein stärkerer Metabolismus über den Stoffwechselweg der Cystein-S-konjugierten Beta-Lyase in Nieren von Ratten im Vergleich zu denen von Menschen macht Ratten möglicherweise anfälliger als Menschen für eine renale Toxizität aufgrund der lokalen Bildung eines möglicherweise schwefelhaltigen Metaboliten.

In der 3-monatigen toxikologischen Studie an Hunden induzierte Sotorasib bei Expositionen, die etwa dem 0.4-Fachen der humanen Exposition basierend auf der AUC bei der klinischen Dosis von 960 mg entsprachen, Befunde in der Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophie), der Hypophyse (Hypertrophie von Basophilen) und der Schilddrüse (erhebliche Atrophie von Follikelzellen, mässiger bis starker Kolloidschwund und Hypertrophie von Follikelzellen). Diese Befunde können auf eine adaptive Reaktion auf die Induktion hepatozellulärer Enzyme und die somit reduzierten Konzentrationen von Schilddrüsenhormonen (d.h. sekundäre Hypothyreose) zurückzuführen sein. Obwohl die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone bei Hunden nicht gemessen wurden, wurde eine Induktion von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase, die bekanntermassen am Metabolismus von Schilddrüsenhormonen beteiligt ist, im In-vitro-Test an Leberzellen von Hunden bestätigt.

Mutagenität

Für Sotorasib wurde in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine Mutagenität nachgewiesen. Für Sotorasib wurde in dem In-vivo-Mikrokern- und dem In-vivo-Comet-Test an Ratten keine Genotoxizität nachgewiesen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Sotorasib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Fertilität/frühen Embryonalentwicklung mit Sotorasib durchgeführt. In allgemeinen toxikologischen Studien an Hunden und Ratten wurden keine schädlichen Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.

Bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis (3.9-mal höher als die Exposition unter der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis [MRHD] von 960 mg basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC]) keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung nachgewiesen.

Bei Kaninchen wurden ein niedrigeres fetales Körpergewicht und eine Verringerung der Zahl ossifizierter Mittelhandknochen des Fötus bei der höchsten getesteten Dosisstufe (bei einer Exposition 2.2-mal höher als die Exposition unter der MRHD von 960 mg basierend auf der AUC) beobachtet, was mit mütterlichen Effekten wie verminderter Zunahme von Körpergewicht und weniger Nahrungsmittelaufnahme während der Anwendungsphase assoziiert war. Eine verringerte Ossifikation als Hinweis auf eine Wachstumsretardierung in Verbindung mit einem reduzierten fetalen Körpergewicht wurde als unspezifischer Effekt bei Vorliegen einer signifikanten maternalen Toxizität interpretiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Entsorgung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67693 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 240 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2021

Version #250621