Cuprior, Filmtabletten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cuprior wurden von Swissmedic nur summarisch geprüft. Die Zulassung von Cuprior stützt sich auf Cufence mit Stand der Information März 2020, welches denselben Wirkstoff enthält und in der EU zugelassen ist.
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Trientin in Form von Trientintetrahydrochlorid.
Hilfsstoffe
Tablettenkern
Mannitol (E 421), hochdisperses Siliciumdioxid, Glyceroldibehenat.
Tablettenüberzug
Poly(vinylalkohol), Talk, Titandioxid (E171), Glycerolmonocaprylocaprat (Typ I), gelbes Eisenoxid (E172), Natriumdodecylsulfat corresp. 0,057 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette.
Jede Filmtablette enthält 150 mg Trientin als Trientintetrahydrochlorid.
Gelbe, längliche Filmtablette mit beidseitiger Bruchrille.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Cuprior wird angewendet zur Behandlung von Morbus Wilson bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 5 Jahren oder älter mit Unverträglichkeit gegenüber einer D-Penicillamin-Therapie.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung darf nur von Fachärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von Morbus Wilson besitzen.
Übliche Dosierung
Die Anfangsdosis entspricht für gewöhnlich der niedrigsten Dosis im Dosierungsbereich und die Dosis muss nachfolgend entsprechend des klinischen Ansprechens des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Die empfohlene Dosis von Cuprior liegt zwischen 450 mg und 975 mg (3 bis 6½ Filmtabletten) täglich, gegeben in 2 bis 4 Einzeldosen.
Die empfohlenen Dosen von Cuprior werden in mg Trientin-Base angegeben (d. h. nicht in mg der Salzform von Trientintetrahydrochlorid).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte Informationen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Daher ist die empfohlene Dosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörung die gleiche wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte Informationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Daher ist die empfohlene Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung die gleiche wie bei Erwachsenen. (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Ältere Patienten
Es liegen keine ausreichenden klinischen Informationen für Cuprior vor, um festzustellen, ob das klinische Ansprechen der älteren und jüngeren Patienten voneinander abweicht. Im Allgemeinen sollte bei der Dosiswahl vorsichtig vorgegangen und in der Regel mit der für Erwachsene empfohlenen Dosis im unteren Dosierbereich begonnen werden, da Leber-, Nieren- oder Herzfunktion bei dieser Population häufiger herabgesetzt sind und Begleiterkrankungen oder andere Arzneimitteltherapien berücksichtigt werden müssen.
Kinder und Jugendliche
Die Anfangsdosis für Kinder und Jugendliche ist niedriger als die für Erwachsene und ist abhängig von Alter und Körpergewicht.
Kinder im Alter von 5 Jahren und darüber
Die Dosis liegt normalerweise zwischen 225 mg und 600 mg täglich (1½ bis 4 Filmtabletten), gegeben in 2 bis 4 Einzeldosen.
Kinder unter 5 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trientin bei Kindern unter 5 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Die Darreichungsform ist für Kinder unter 5 Jahren nicht geeignet.
Patienten, die primär Lebersymptome aufweisen
Die empfohlene Dosis für Patienten, die primär Lebersymptome aufweisen, ist die gleiche wie die empfohlene Dosis für Erwachsene. Es wird jedoch geraten, Patienten mit Lebersymptomen alle zwei bis drei Wochen nach Einleitung der Behandlung mit Cuprior zu überwachen.
Patienten, die primär neurologische Symptome aufweisen
Die Dosisempfehlungen sind die gleichen wie für Erwachsene. Eine Auftitrierung sollte jedoch in Massen und überlegt erfolgen und dem klinischen Ansprechen des Patienten, z. B. bei einer Verschlechterung des Tremors, angepasst werden, da bei Patienten bei Einleitung der Behandlung das Risiko einer Verschlechterung der neurologischen Symptome besteht (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"). Es wird ausserdem geraten, Patienten mit neuro-logischen Symptomen alle ein bis zwei Wochen nach Einleitung der Behandlung mit Cuprior zu überwachen, bis die Zieldosis erreicht ist.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Filmtabletten müssen mit Wasser geschluckt werden. Falls nötig, kann die Filmtablette mit Bruchrille in zwei gleiche Hälften geteilt werden, um eine genauere Dosis zu erhalten oder um die Gabe zu vereinfachen.
Es ist wichtig, dass Cuprior auf nüchternen Magen eingenommen wird, mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten und mit mindestens einer Stunde Abstand zu allen anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch (siehe Abschnitt "Interaktionen").
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei der Umstellung eines Patienten von Trientin in eine andere Darreichungsform ist Vorsicht geboten, da verschiedene Trientin-Salze erhältlich sind, die eine andere Trientin-Basis und eine andere Bioverfügbarkeit haben können. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung"). Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
Trientin ist ein Chelatbildner, der erwiesenermassen die Eisenkonzentration im Blutserum senkt. In manchen Fällen kann die Gabe von zusätzlichen Eisenpräparaten erforderlich sein. In solchen Fällen kann Eisen begleitend und oral zu einem anderen Zeitpunkt als Trientin verabreicht werden (siehe Abschnitt "Interaktionen").
Es wird nicht empfohlen, Trientin mit Zink zu kombinieren. Es liegen nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Anwendung vor, daher können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Bei Patienten, die zuvor D-Penicillamin erhielten, wurde bei sich anschliessenden Behandlungen mit Trientin Lupus-ähnliche Reaktionen berichtet; es kann jedoch nicht ermittelt werden, ob ein kausaler Zusammenhang mit Trientin besteht.
Obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass die Wirksamkeit von Trientin durch kalzium- oder magnesiumhaltige Antazida verändert wird, empfiehlt es sich, diese getrennt zu geben (siehe Abschnitt "Interaktionen").
Überwachung
Patienten, die mit Cuprior behandelt werden, sollten unter Anwendung aller verfügbaren klinischen Daten regelmässig medizinisch überwacht und im Hinblick auf eine angemessene Kontrolle der klinischen Symptome und der Kupferkonzentration untersucht werden, um die Dosis zu optimieren. Eine Kontrolle sollte mindestens zweimal pro Jahr stattfinden. Während der Einleitungsphase der Behandlung und in den Phasen der Krankheitsprogression oder der Dosisanpassung sind häufigere Kontrollen empfehlenswert, wie dies der behandelnde Arzt für angemessen hält (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung").
Ziel der Erhaltungstherapie ist der Erhalt von Konzentrationen des freien Kupfers im Plasma (auch nicht an Caeruloplasmin gebundenes Kupfer im Plasma genannt) und die Ausscheidung von Kupfer mit dem Urin innerhalb vertretbarer Grenzen.
Ein nützlicher Index für die Überwachung der Therapie ist die Ermittlung von freiem Kupfer im Serum, das sich aus der Differenz aus Gesamtkupfer und Caeruloplasmin-gebundenem Kupfer errechnet (die normale Konzentration freien Kupfers im Serum liegt üblicherweise bei 100 bis 150 Mikrogramm/l).
Die Kupferausscheidung im Urin kann auch während der Therapie gemessen werden. Da die Chelattherapie zu einem Anstieg des Kupferspiegels im Urin führt, kann/wird dies die überschüssige Kupferlast im Körper nicht präzise widerspiegeln, dient möglicherweise aber als hilfreicher Nachweis der Therapietreue.
Die Anwendung der jeweiligen Kupferparameter-Zielspannen wird in den Richtlinien zur klinischen Praxis bei Morbus Wilson beschrieben.
Eine Überbehandlung ist wie bei allen Anti-Kupfer-Mitteln mit dem Risiko eines Kupfermangels verbunden, der vor allem Kindern und schwangeren Frauen schaden kann (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit"), da Kupfer erforderlich ist, um ein gesundes Wachstum und eine gesunde geistige Entwicklung zu gewährleisten. Deshalb sollten Anzeichen einer Überbehandlung kontrolliert werden.
Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung, die mit Trientin behandelt werden, sollten regelmässig medizinisch, im Hinblick auf eine angemessene Kontrolle der Symptome und der Kupferkonzentration, überwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung der Nieren- und/oder Leberfunktion wird bei diesen Patienten ebenfalls empfohlen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung").
Zu Beginn der Chelattherapie kann eine Verschlechterung der neurologischen Symptome auftreten, was auf einen Überschuss an freiem Kupfer im Serum beim ersten Ansprechen auf die Behandlung zurückzuführen ist. Es ist möglich, dass diese Wirkung bei Patienten mit vorhandenen neurologischen Symptomen offenkundiger ist. Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf solche Symptome hin zu überwachen und eine sorgfältige Titrierung in Betracht zu ziehen, damit die empfohlene therapeutische Dosis erreicht wird und die Dosis bei Bedarf reduziert werden kann.
Bei Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit, wie der (persistierende) Anstieg von Leberenzymen und die Verschlechterung des Tremors, sollten Anpassungen der Trientin-Dosis in Erwägung gezogen werden. Trientin-Dosen sollten schrittweise in kleinen Schritten angepasst werden. Die Trientin-Dosis kann auch herabgesetzt werden, falls durch Trientin Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden und hämatologische Änderungen eintreten. Trientin-Dosen sollten auf eine leichter verträgliche Dosis reduziert werden, und können erneut erhöht werden, sobald die Nebenwirkungen abgeklungen sind.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Interaktionen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Andere Interaktionen
Nahrungsmittel
Trientin wird nach oraler Einnahme nur schwach resorbiert und Nahrungsmittel führen zu einer weiteren Beeinträchtigung der Resorption von Trientin. Spezielle Studien zu den Wechselwirkungen zwischen Trientin und Nahrungsmitteln wurden bei gesunden Probanden durchgeführt. Diese haben ergeben, dass die Resorption von Trientin bis zu 45 % reduziert wird. Für den Hauptwirkmechanismus, die Kupferchelatbildung, ist die systemische Exposition von großer Wichtigkeit (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen"). Aus diesem Grund wird empfohlen, Trientin mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten und mit mindestens einer Stunde Abstand zu allen anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch einzunehmen. Dadurch wird die Resorption von Trientin optimiert und die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Arzneimittel im Gastrointestinaltrakt an Metalle bindet, reduziert (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung").
Einfluss anderer Substanzen auf Cuprior
Zink
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die die begleitende Gabe von Zink und Trientin befürworten würden. Die Kombination Trientin mit Zink wird nicht empfohlen, da eine Wechselwirkung von Zink mit Trientin wahrscheinlich ist und die Wirkung beider Wirkstoffe somit herabgesetzt ist.
Andere Anti-Kupfer-Mittel
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei der begleitenden Verabreichung von Trientin mit D-Penicillamin durchgeführt.
Sonstige Produkte
Trientin senkt den Eisengehalt im Blutserum nachweislich. Aus diesem Grund kann die Gabe von zusätzlichen Eisenpräparaten in manchen Fällen erforderlich sein. Eisen oder andere Schwermetalle sollten zu einem anderen Zeitpunkt als Trientin begleitend und oral verabreicht werden, um die Bildung von Komplexen zu verhindern (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass die Wirksamkeit von Trientin durch kalzium- oder magnesiumhaltige Antazida verändert wird, empfiehlt es sich, diese getrennt zu geben (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Trientin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die wahrscheinlich auf einen Trientin-induzierten Kupfermangel zurückzuführen ist (siehe Abschnitt "Präklinische Daten").
Die Anwendung von Trientin während der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen- Risiko-Abwägung bei der einzelnen Patientin erfolgen. Faktoren, die berücksichtigt werden müssen, umfassen die bekannten Risiken, die mit dem nicht oder mangelhaft behandelten Morbus Wilson selbst verbunden sind, die Risiken im Zusammenhang mit dem Krankheitsstadium, das Risiko im Zusammenhang mit den alternativen Behandlungsmethoden, die verfügbar sind, und die möglichen Wirkungen von Trientin (siehe Abschnitt "Präklinische Daten").
Wird die Behandlung mit Trientin nach Durchführung einer Nutzen-Risiko-Abwägung fortgesetzt, sollte in Erwägung gezogen werden, die Trientin-Dosis auf die niedrigste effektive Dosis herab-zusenken und die Compliance mit dem Therapieregime zu überwachen.
Die Schwangerschaft muss sorgfältig überwacht werden, um mögliche Fehlbildungen des Fötus zu erkennen und um die Konzentration des Kupfers im Serum der Mutter im Verlauf der Schwangerschaft zu beurteilen. Die verwendete Trientin-Dosis sollte angepasst werden, um die Konzentration des Kupfers im Serum innerhalb des normalen Bereichs zu halten. Da Kupfer für ein gesundes Wachstum und die geistige Entwicklung erforderlich ist, sind möglicherweise Dosisanpassungen nötig, um sicherzustellen, dass beim Fötus kein Kupfermangel auftritt. Eine sorgfältige Überwachung der Patientin ist unerlässlich (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Babys von Müttern, die mit Trientin behandelt werden, sollten gegebenenfalls hinsichtlich ihrer Kupfer- und Caeruloplasminkonzentrationen im Serum überwacht werden.
Stillzeit
Es liegen nur begrenzte klinische Daten vor, die nahelegen, dass Trientin nicht in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das neugeborene Kind/den Säugling kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Trientin zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trientin verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es ist nicht bekannt, ob Trientin Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Trientin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Patienten, die während der Behandlung mit Cuprior über Schwindel berichten, ist anzuraten beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen") vorsichtig zu sein.
Unerwünschte Wirkungen
Übelkeit kann bei der einleitenden Behandlung häufig auftreten und gelegentlich auch ein Hautausschlag. Es wurden eine Duodenitis und eine schwere Kolitis berichtet. Zu Behandlungsbeginn kann eine Verschlechterung der neurologischen Symptome auftreten.
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC und bevorzugte Bezeichnung der Ebene) aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, aplastische Anämie, sideroblastische Anämie
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Dystonie, Tremor
Nicht bekannt: Dysarthrie, Muskelsteifigkeit, Verschlechterung der neurologischen Symptome
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Lupusähnliches Syndrom, Lupus nephritis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit
Nicht bekannt: Kolitis ulcerosa, Duodenitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautreizungen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Es liegen Meldungen einer Verschlechterung neurologischer Symptome wie beispielsweise Dystonie, Rigidität, Tremor und Dysarthrie zu Beginn der Behandlung von Patienten mit Morbus Wilson vor, die mit Kupferchelatbildnern wie Trientin behandelt werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung").
Kinder und Jugendliche
Klinische Studien mit Trientin, an denen eine begrenzte Zahl von Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren bei Behandlungsbeginn teilnahm, lassen erkennen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen bei Kindern und Jugendlichen voraussichtlich denen bei Erwachsenen entsprechen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Es liegen Berichte über eine gelegentliche Überdosierung von Trientin vor. In Fällen von bis zu 20 g Trientin-Base wurden keine erkennbaren Nebenwirkungen gemeldet. Eine höhere Überdosierung von 40 g Trientin führte zu selbstbegrenzendem Schwindelgefühl und Erbrechen. Es wurden keine anderen klinischen Folgeerscheinungen oder signifikanten Abweichungen biochemischer Werte gemeldet.
Eine chronische Überbehandlung kann zu Kupfermangel und reversibler sideroblastischer Anämie führen. Eine Überbehandlung und ein übermässiges Entfernen von Kupfer können, anhand der Werte der Kupferausscheidung mit dem Urin und des nicht an Caeruloplasmin gebundenen Kupfers, überwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich, um die Dosis zu optimieren oder die Behandlung ggf. anzupassen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Behandlung
Im Falle einer Überdosis müssen der Patient überwacht, eine entsprechende biochemische Analyse durchgeführt und die Symptome behandelt werden. Es existiert kein Antidot.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
A16AX12
Wirkungsmechanismus
Trientin ist ein Kupferchelatbildner, der die systemische Eliminierung des divalenten Kupfers verbessert, indem ein stabiler Komplex gebildet wird, der von den Nieren ausgeschieden wird.
Pharmakodynamik
Trientin ist ein Chelatbildner mit einer polyaminartigen Struktur. Kupfer wird durch Bildung eines stabilen Komplexes cheliert, wobei sich die vier konstituierenden Stickstoffe in einem planaren Ring befinden. Somit ist die pharmakodynamische Wirkung von Trientin abhängig von der chemischen Eigenschaft des chelatbildenden Kupfers und nicht von seiner Wechselwirkung mit Rezeptoren, Enzymsystemen oder anderen biologischen Systemen, die je nach Spezies variieren. Trientin kann auch Kupfer im Magen-Darm-Trakt binden und somit die Kupferresorption hemmen.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Gabe wird Trientin langsam resorbiert und die Resorption ist bei Patienten mit Morbus Wilson variabel. Das pharmakokinetische Profil von Cuprior wurde nach einer oralen Einzeldosis von 450 mg, 600 mg und 750 mg Trientin in gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Die Plasmawerte von Trientin stiegen nach der Gabe schnell an und der mediane Spitzenwert wurde nach 1,25 bis 2 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentration von Trientin nahm daraufhin mehrphasig ab, zu Beginn schnell, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase. Die gesamten pharmako-kinetischen Profile waren zwischen Männern und Frauen ähnlich, jedoch lagen bei Männern höhere Trientinkonzentrationen vor.
Distribution
Beim Menschen besitzt Trientin eine niedrige Plasmaproteinbindung. Im Gewebe von Leber, Herz und Niere bei der Ratte verteilt es sich mit relativ hoher Konzentration.
Metabolismus
Trientin wird in zwei Hauptmetabolite acetyliert, N(1)-Acetyltriethylentetramin (MAT) und N(1), N(10)-Diacetyltriethylentetramin (DAT). Das Ausmass, in dem MAT und DAT sich an der Gesamtwirkung von Cuprior auf die Kupferkonzentration bei Patienten mit Morbus Wilson beteiligen, muss noch geprüft werden.
Trientin wird durch Acetylierung über Spermidin/Spermin N-Acetyltransferase und nicht über N-Acetyltransferase 2 verstoffwechselt.
Elimination
Trientin und seine Metaboliten werden nach der Resorption rasch in den Urin ausgeschieden, entweder an Kupfer gebunden oder ungebunden. Die nicht resorbierte Fraktion von oral verabreichtem Trientin ist an intestinales Kupfer gebunden und wird mit dem Stuhl ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Trientin beträgt ca. 4 Stunden (bei Patienten mit Morbus Wilson wurde eine mittlere t1/2 von 3,8 ± 1,3 Stunden im Steady-State gemessen, bei gesunden Probanden wurden nach einer einzelnen Dosis 4,4 ± 4,7 Stunden gemessen). Nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis Trientin bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit der beiden Metabolite 14,1 ± 3,7 Stunden für MAT und 8,5 ± 3,0 Stunden für DAT.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Plasmaexpositionen beim Menschen wiesen ein lineares Verhältnis zu oralen Dosen von Trientin auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Keine Angaben.
Präklinische Daten
Basierend auf einer Reihe von Studien zur kardiovaskulären Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Toxizität auf die embryofötale Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Wirkungen im Rahmen von nicht-klinischen Studien deckten sich bei Tieren, die vor Studien-beginn normale Kupferspiegel aufwiesen, grösstenteils mit dem induzierten Kupfermangel im Plasma und in der Leber und liessen sich als solches auf die pharmakologische Wirkung von Trientin zurückführen. Die wesentlichen mit Trientin in Zusammenhang stehenden toxikologischen Befunde, die generell über alle untersuchten Spezies beobachtet wurden, waren u. a. Körpergewichtsverlust oder langsamere Körpergewichtszunahme, veränderte Elektrolyte im Harn, niedrige Kupfer-konzentrationen im Plasma und verschiedene histopathologische Veränderungen in der Lunge (vorwiegend interstitielle Pneumonitis). Alle Wirkungen waren reversibel mit Ausnahme des Lungenbefundes; die Dosen, bei denen diese Wirkungen beobachtet wurden, liegen weit über den klinisch verabreichten. Außerdem wurde der Bezug zu Trientin etwas angezweifelt, da die Lungenbefunde in der 26-Wochen-Studie auch bei den meisten Kontrollhunden beobachtet wurden. Bei Hunden traten nach Verabreichung ausgesprochen hoher Mengen an Trientin Ataxie, Tremor, anormaler Gang und Minderaktivität auf. Darüber hinaus wurden manche funktionelle neurologische Störungen festgestellt, insbesondere bei schwer beeinträchtigten Tieren; es wurden jedoch keine Nervenschäden beobachtet. Das Elektrokardiogramm war ebenfalls unauffällig.
Gemäß OECD SIDS (Screening Information Data Set) Triethylentetramin 2002 ist das genotoxische Profil von Trientin als niedrige Priorität/geringes Bedenken klassifiziert.
Mutagenität
Einige positive In vitro-Mutagenitätsdaten wurden erfasst, aber bei In vivo-Testsystemen konnte keine mutagene Aktivität nachgewiesen werden.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur Kanzerogenität beim Tier mit oraler Gabe von Trientin wurden bisher nicht durchgeführt, aber bei dermaler Anwendung wurde kein Anstieg von Krebs über die Grundlinie festgestellt. Außerdem gibt es Hinweise, die darauf hindeuten, dass Trientin sogar die endogene DNA-Schädigung in einem Rattenstamm (Long-Evans-Cinnamon), der als geeignetes Modell von Morbus Wilson gilt, reduziert. Dies deutet auf ein reduziertes kanzerogenes Risiko für Patienten mit Morbus Wilson als Resultat der Trientin-Therapie hin.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Tieren liess eine hohe Dosis Trientin, verbunden mit einer erheblichen Senkung der Kupferkonzentration im Serum eine frühe Auswirkung auf das Überleben des Embryos und ein geringfügig niedrigeres Fötusgewicht erkennen. Bei niedrigeren Dosen liess sich trotz dosis-bezogener Senkungen der Kupferkonzentration im Serum keine embryo-fötale Toxizität erkennen. Diese Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, was auf eine geringe klinische Relevanz hinweist.
Es liegen keine Fertilitätsdaten vor, aber in Studien zur allgemeinen Toxizität bei wiederholter Gabe, war die regelmäßige Abfolge des Sexualzyklus nicht beeinträchtigt und die Geschlechtsorgane wurden nicht als Zielorgane identifiziert.
Weitere Information (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Trientin ist ein bekanntes Irritans, das insbesondere auf die Schleimhäute, oberen Atemwege und Haut wirkt und bei Meerschweinchen, Mäusen und Menschen Hautsensibilisierungen hervorruft (OECD SIDS Triethylentetramin 2002).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Zulassungsnummer
67719 (Swissmedic)
Packungen
Filmtabletten zu 150 mg:
Packung à 72 Filmtabletten [B], teilbar
Zulassungsinhaberin
Curatis AG, 4410 Liestal
Stand der Information
Ausländisches Vergleichsarzneimittel: März 2020
Ohne sicherheitsrelevante Ergänzungen von Swissmedic: September 2020