AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Ondexxya™ 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Andexanet alfa.

Andexanet alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.

Hilfsstoffe

Trometamol, Trometamolhydrochlorid, L-Argininhydrochlorid, 200 mg Saccharose, Mannitol (E421), Polysorbat 80 (E433).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Lyophilisiertes, steriles, weisses bis cremefarbenes Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in Einweg-Durchstechflaschen mit 200 mg des Wirkstoffs Andexanet alfa.

Nach der Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist das Produkt eine klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 10 mg Andexanet alfa.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Anwendung bei erwachsenen Patienten, die mit einem direkten Faktor Xa (FXa)-Inhibitor (Apixaban oder Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Nur zur Anwendung im Krankenhaus.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Andexanet alfa wird als intravenöse Bolusgabe, mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten (hohe Dosis) verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosierungsschemata

Aufhebung der Apixaban- bzw. Rivaroxaban-Wirkung

Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach dem jeweiligen FXa-Inhibitor, der Dosis des FXa-Inhibitors und der seit der letzten Einnahme des FXa-Inhibitors vergangenen Zeit  (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Apixaban- bzw. Rivaroxaban-Wirkung

Wenn die Höhe der letzten Dosis des Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt es keine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der Behandlung könnte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb eines akzeptablen Zeitrahmens vorliegt).

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie

Nach Verabreichung von Ondexxya und Beendigung der schweren Blutung, ist zur Vorbeugung thrombotischer Ereignisse infolge der Grunderkrankung des Patienten eine Wiederaufnahme der Antikoagulation zu erwägen. Die antithrombotische Therapie kann wiederaufgenommen werden, sobald dies nach der Behandlung ärztlich angezeigt ist und sofern der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde. Der Nutzen der Antikoagulation ist gegen die Risiken einer erneuten Blutung ärztlich abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance von Andexanet alfa wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Andexanet alfa-Exposition wurde nicht untersucht. Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. In Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit wurden keine allgemeinen Unterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten in klinischen Studien beobachtet, und auch in anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexanet alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Nach Rekonstitution einer entsprechenden Anzahl Ondexxya-Durchstechflaschen, wird die rekonstituierte Lösung (10 mg/ml) ohne weitere Verdünnung verabreicht, falls eine Spritzenpumpe verwendet wird mittels steriler grossvolumiger Spritzen, ansonsten mittels einem geeigneten leeren Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (siehe «Hinweise zur Handhabung» unter der Rubrik «Sonstige Hinweise»). Die intravenöse Verabreichung sollte über einen 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung erfolgen.

Ondexxya wird als i.v. Bolusgabe (Kurzinfusion) über 15 bis 30 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung» unter der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsbeschränkungen

Andexanet alfa ist nicht zur Vorbehandlung vor einer dringenden Operation geeignet. Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban oder Enoxaparin nicht empfohlen. Andexanet alfa hebt die Wirkungen von nicht zu den FXa-Inhibitoren gehörenden Antithrombotika nicht auf (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Überwachung der Behandlung sollte hauptsächlich auf klinischen Parametern basieren, die auf ein angemessenes Ansprechen (d.h. Erreichen einer Hämostase), mangelnde Wirksamkeit (d.h. erneute Blutung) und unerwünschte Ereignisse (d.h. thromboembolische Ereignisse) hinweisen. Die Überwachung der Behandlung von Andexanet alfa sollte nicht auf der Anti-FXa-Aktivität beruhen. Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet, da diese Tests zu fälschlicherweise erhöhten Anti-FXa-Aktivitätsniveaus führen, wodurch eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht wird.

Thrombotische Ereignisse

Über thrombotische Ereignisse wurde nach der Behandlung mit Andexanet alfa berichtet (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit FXa-Inhibitoren behandelte Patienten haben für thrombotische Ereignisse prädisponierende Grunderkrankungen. Patienten mit Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko für thrombotische Ereignisse haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Durch die Aufhebung der FXa-Inhibitor-Wirkung werden die Patienten gegenüber dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung exponiert. Zudem kann eine davon unabhängige prothrombotische Wirkung von Andexanet alfa nicht ausgeschlossen werden. Die Dauer dieser Wirkung bei Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt. Laborparameter wie Anti-FXa-Aktivität, endogenes thrombotisches Potenzial (ETP) oder Thrombosemarker geben hierüber eventuell nicht zuverlässig Aufschluss.

Die mit Ondexxya behandelten Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von arteriellen und venösen thromboembolischen Ereignissen, ischämischen Ereignissen und Herzstillstand überwacht werden. Um das Thromboembolierisiko zu verringern, sollte die Antikoagulationstherapie nach der Behandlung mit Ondexxya so bald wie medizinisch sinnvoll wieder aufgenommen werden.

Die Sicherheit von Ondexxya wurde bei Patienten, bei denen innerhalb von 2 Wochen vor dem lebensbedrohlichen Blutungsereignis, das eine Behandlung mit Ondexxya erforderte, thromboembolische Ereignisse oder eine disseminierte intravasale Koagulopathie auftraten, nicht untersucht.

Anwendung von Andexanet alfa zusammen mit anderen unterstützenden Massnahmen

Andexanet alfa kann zusammen mit unterstützenden Standardmassnahmen zur Blutstillung angewendet werden, die aus medizinischer Sicht geeignet sind.

Die Sicherheit von Andexanet alfa wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb von sieben Tagen vor dem Blutungsereignis Prothrombinkomplex-Konzentrate (PCC), rekombinanten Faktor VIIa oder Vollblut erhalten haben, da solche Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Eine Behandlung mit prokoagulatorischen Faktoren (z.B. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PCC) mit drei oder vier Faktoren/aktiviertes PCC, rekombinanter Faktor VIIa, gefrorenes Frischplasma) und Vollblut sollte aufgrund des Fehlens von Daten zur Kombination mit diesen Behandlungen vermieden werden, ausser es ist unbedingt erforderlich.

Wechselwirkung mit Heparin

Die Anwendung von Andexanet alfa vor der Heparinisierung z.B. vor, während oder nach einem chirurgischen Eingriff sollte vermieden werden, da Andexanet alfa die Wirkung von Heparin neutralisiert und damit die antikoagulante präventive Wirkung wegfällt. Infolge dieser Interaktion können weder die Wirkung von Heparin noch diejenige von Andexanet alfa überwacht werden, da die klinisch verwendeten Gerinnungstests nicht zuverlässige Resultate liefern und zur Monitorisierung nicht verwendet werden können. Es ist nicht untersucht, wie lange nach Gabe von Andexanet alfa mit einer Neutralisierung von Heparin zu rechnen ist. Die Anwendung von Andexanet alfa als Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei leichten oder mittelschweren Infusionsreaktionen ist eine sorgfältige Beobachtung eventuell ausreichend. Bei mittelschweren Symptomen kann eine kurze Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusion mit Wiederaufnahme der Infusion nach Abklingen der Symptome erwogen werden.

Interaktionen

Es wurden mit Andexanet alfa keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro-Daten lassen auf eine Interaktion von Andexanet alfa mit Heparin-Anti-Thrombin III (ATIII)-Komplex und eine Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin schliessen. Bei der nicht zugelassenen Anwendung (Off-Label-Use) von Andexanet alfa vor einem chirurgischen Eingriff mit vorgesehener Antikoagulation mit Heparin wurde ein Verlust der Wirkung von Heparin beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Andexanet alfa als Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Andexanet alfa bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Andexanet alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Andexanet alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Andexanet alfa unterbrochen werden.

Fertilität

Zum Einfluss von Andexanet alfa auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Andexanet alfa hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit 417 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, in einer Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4) mit 477 Patienten, bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor (überwiegend Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam, sowie in einer Phase-4-Studie (ANNEXA-I) mit 262 Patienten, bei denen es unter Behandlung mit Apixaban, Rivaroxaban oder Edoxaban zu einer akuten intrakraniellen Blutung (ICB) kam (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).

In ANNEXA-4 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Fieber, tiefe Venenthrombose und ischämischer Schlaganfall. In ANNEXA-I waren Fieber und ischämischer Schlaganfall die häufigsten Nebenwirkungen.

Das Sicherheitsprofil von Andexanet alfa war insgesamt in allen Studien einheitlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aus den klinischen Studien bei Patienten mit Blutungen aufgelistet.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Auflistung der bei Patienten mit Blutungen, die Ondexxya erhielten, aufgetretenen Nebenwirkungen

^a Die berichteten Anzeichen/Symptome (Rigor, Schüttelfrost, Hypertonie, Sauerstoffentsättigung, Agitiertheit und Verwirrtheit) waren vorübergehend und von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombotische Ereignisse

ANNEXA-4-Studie

In der Studie ANNEXA-4 kam es bei 50/477 (10.5%) Patienten zu einem oder mehreren der folgenden adjudizierten thrombotischen Ereignisse: Schlaganfall (22/50), tiefe Venenthrombose (12/50), Myokardinfarkt (9/50), Lungenembolie (5/50) und transitorische ischämische Attacke (2/50). Die mediane Zeitspanne bis zu einem thrombotischen Ereignis betrug 10 Tage. Bei 19 von 50 Patienten mit thrombotischem Ereignis trat dieses in den ersten 3 Tagen auf.

Von den 477 Patienten, die mit Ondexxya behandelt wurden, erhielten 326 (68.3%) innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung irgendeine Form von erneuter Antikoagulation. Von diesen 326 Patienten erhielten 18 die Antikoagulation als Reaktion auf ein thrombotisches Ereignis, während 308 Patienten die Antikoagulation als prophylaktische Massnahme erhielten. Von diesen 308 Patienten hatten 15 (4.9%) ein thrombotisches Ereignis nach der Wiederaufnahme der Antikoagulation. Von den 169 Patienten, die keine Antikoagulationsbehandlung als prophylaktische Massnahme erhielten, hatten 35 (20.7%) ein thrombotisches Ereignis.

ANNEXA-I-Studie

In der ANNEXA-I-Studie wurden bei 27 Patienten (10.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 15 Patienten (5.7%) in der Gruppe mit üblicher Therapie adjudizierte thrombotische Ereignisse bis 30 Tage nach der Randomisierung berichtet. Der Unterschied in der Rate von thrombotischen Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen entsprach in allen vordefinierten Subgruppen der Patienten im Allgemeinen der Gesamtpopulation.

Unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden Krankheitsvorgeschichte hatten Patienten in der Ondexxya-Gruppe mit Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte eine numerisch höhere Rate von thrombotischen Ereignissen als Patienten ohne diese Grunderkrankungen in der Vorgeschichte. Von den 78 Patienten mit Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten 10 Patienten (12.8%) ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 17 von 184 Patienten (9.2%) ohne diese Krankengeschichte. Von den 46 Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte hatten 8 Patienten (17.4%) ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 19 von 216 Patienten (8.8%) ohne diese Krankengeschichte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten in der Ondexxya-Gruppe und in der Gruppe mit üblicher Therapie hatten eines oder mehrere der folgenden adjudizierten thrombotischen Ereignisse: ischämischer Schlaganfall (6.5% vs. 1.5%), Myokardinfarkt (4.2% vs. 1.5%), Lungenembolie (0.4% vs. 2.3%), arterielle systemische Embolie (1.1% vs. 0.8%) und tiefe Venenthrombose (0.4% vs. 0.8%). Die mediane Zeit bis zum thrombotischen Ereignis betrug 3 und 14 Tage in der Ondexxya-Gruppe bzw. in der Gruppe mit üblicher Therapie. In der Ondexxya-Gruppe hatten 14 Patienten während der ersten 3 Tage ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 1 Patienten in der Gruppe mit üblicher Therapie. Keiner dieser Patienten hatte vor dem thrombotischen Ereignis eine Dosis eines Antikoagulans erhalten. Thrombotische Ereignisse, die tödlich verliefen, wurden bei 6 Patienten (2.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 2 Patienten (0.8%) in der Gruppe mit üblicher Therapie berichtet.

Bei insgesamt 199 Patienten (76.0%) in der Ondexxya-Gruppe und 192 Patienten (72.5%) in der Gruppe mit üblicher Therapie wurde innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung die Behandlung mit einem Antikoagulans wiederaufgenommen. Von diesen erhielten 183 Patienten (92.0%) in der Ondexxya-Gruppe und 187 Patienten (97.4%) in der Gruppe mit üblicher Therapie mindestens eine Dosis eines Antikoagulans als prophylaktische Massnahme. In dieser Population wurde eine ähnliche Rate von thrombotischen Ereignissen (4.9% und 4.8%) in der Ondexxya-Gruppe und der Gruppe mit üblicher Therapie beobachtet. Von den 79 Patienten in der Ondexxya-Gruppe, die keine Antikoagulation als prophylaktische Massnahme erhielten, hatten 18 Patienten (22.8%) ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 6 von 78 Patienten (7.7%) in der Gruppe mit üblicher Therapie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei 417 gesunden Freiwilligen, die FXa-Hemmer erhielten und mit Ondexxya behandelt wurden, wurden keine thrombotischen Ereignisse beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Überdosierungen von Andexanet alfa vor. Im Verlauf der klinischen Studien wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V03AB38

Wirkungsmechanismus

Andexanet alfa ist eine rekombinante Form des humanen FXa Proteins. Dabei wurde das Protein so abgewandelt, dass ihm die enzymatische Aktivität von FXa fehlt. Das Serin im aktiven Zentrum wurde durch Alanin ersetzt. Dadurch ist das Molekül nicht mehr in der Lage, Prothrombin zu spalten und zu aktivieren. Ferner wurde die γ-Carboxyglutaminsäure (Gla)-Domäne entfernt. Dadurch verliert das Protein die Fähigkeit, durch Anlagerung den Prothrombinasekomplex zu bilden. Damit wurden dem Protein sämtliche antikoagulatorischen Wirkungen entzogen.

Andexanet alfa hebt die Wirkung von FXa-Inhibitoren spezifisch auf. Der primäre Wirkmechanismus besteht zwar in der Bindung und Sequestrierung des FXa-Inhibitors, doch leistet möglicherweise auch die Hemmung der Aktivität des Gewebefaktor-Pathway-Inhibitors (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) über die Bindung an den TFPI einen geringeren Beitrag zur Gesamtwirkung. Das Zusammenspiel zwischen Andexanet alfa und TFPI ist noch nicht vollständig charakterisiert. Andexanet alfa bindet direkte FXa-Inhibitoren mit hoher Affinität, sodass sie für die Entfaltung ihrer antikoagulatorischen Wirkungen nicht mehr zur Verfügung stehen.

Pharmakodynamik

Die Wirkungen von Andexanet alfa können durch Assays für die Anti-FXa-Aktivität, die freie Fraktion des FXa-Inhibitors sowie die Thrombinbildung gemessen werden.

Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet. Aufgrund der reversiblen Bindung von Andexanet alfa an den FXa-Inhibitor führt die derzeit bei diesen Tests verwendete hohe Probenverdünnung zur Dissoziation des Inhibitors von Andexanet alfa, was fälschlicherweise erhöhte Anti-FXa-Aktivitätsniveaus zur Folge hat. Dadurch wird eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht.

Zusätzlich zu seiner Fähigkeit, an die FXa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban, Edoxaban und den ATIII-Enoxaparin-Komplex zu binden, hemmt Andexanet alfa nachweislich die TFPI-Aktivität. Die zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität und Wiederherstellung der Thrombinbildung benötigten Dosierungen und Dosierungsschemata von Andexanet alfa wurden in Dosisfindungsstudien an gesunden Probanden bestimmt.

Der zeitliche Verlauf der Anti-FXa-Aktivität nach Verabreichung von Andexanet alfa war in den Studien mit gesunden Probanden und den Studien an Patienten mit Blutungen einheitlich.

Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer zweistündigen Dauerinfusion, bewirkte eine rasche Abnahme der Anti-FXa-Aktivität (innerhalb von zwei Minuten nach Ende der Bolusgabe); anschliessend blieb die reduzierte Anti-FXa-Aktivität während der gesamten Dauerinfusion erhalten. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte etwa zwei Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen Werte zurück, während die TFPI-Aktivität im Plasma zwischen 72 und 93 Stunden nach der Gabe von Andexanet alfa wieder die Werte vor der Behandlung erreichte.

Die Wiederherstellung der Thrombinbildung nach Andexanet alfa-Gabe war Dosis- und Dosierungsschema-abhängig und korrelierte ab etwa vier Stunden nach Andexanet alfa-Gabe nicht mit der Anti-FXa-Aktivität (siehe «Wiederherstellung der Thrombinbildung» weiter unten).

Der Anstieg der TF-initiierten Thrombinbildung über den Ausgangswert (vor der Antikoagulation) trat innerhalb von 2 Minuten nach einer Bolusverabreichung von Andexanet alfa auf und blieb während der gesamten Dauer der kontinuierlichen Infusion bestehen. Die TF-initiierte Thrombinbildung war bei den direkten FXa-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban mindestens 22 Stunden lang und bei Enoxaparin bis zu 15 Stunden lang höher als bei Placebo. Die anhaltende Erhöhung der Thrombinbildung über den Ausgangsbereich hinaus und die anhaltende Erhöhung gegenüber Placebo wurden in einem durch Kontakt aktivierten Thrombinbildungstest (ein Test, der nicht durch die TF-TFPI-Interaktion beeinflusst wird) nicht beobachtet.

Populationspharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD-)Modellierung und Simulation

PK/PD-Modellierung und Simulationen beruhen auf dem Wechselspiel zwischen der Andexanet alfa- PK und der FXa-Inhibitor-PK sowie auf den Beziehungen zwischen Biomarkern, in diesem Fall Anti- FXa-Aktivität, TFPI-Aktivität und ETP. Hinsichtlich des unterschiedlichen Effekts der Antikoagulantien Apixaban oder Rivaroxaban, der von der Anti-TFPI-Wirkung abhängigen Dauer der Aufhebung der Antikoagulation und der Notwendigkeit einer Dauerinfusion bleiben Unsicherheiten. Die Genauigkeit von Simulationen bei Patienten mit Blutungen ist aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität geringer als die bei gesunden Probanden.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurde in drei prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studien an gesunden Probanden (Studie 1: ANNEXA-A, Studie 2: ANNEXA-R, Studie 3: 16-512) und in zwei prospektiven Studien an Patienten mit Blutungen (Studie 4: ANNEXA-4, Studie 5: ANNEXA-I) beurteilt. Die Studien an gesunden Probanden untersuchten die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität, und die Endpunkte wurden vom EAC (Endpoint Adjudication Committee) festgestellt.

Diese Studien an gesunden Probanden untersuchten die prozentuale Veränderung der Anti-FXa- Aktivität von Baseline bis zum Nadir für die niedrig und die hoch dosierte Therapie mit Bolusgabe, gefolgt von einer Dauerinfusion. Niedrig dosiertes Ondexxya wurde als i.v. 400-mg-Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion von 4 mg/min über 120 Minuten (480 mg), verabreicht (Gesamtdosis aus Bolus plus Dauerinfusion 880 mg). Hoch dosiertes Ondexxya wurde als i.v. 800-mg-Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion von 8 mg/min über 120 Minuten (960 mg), verabreicht (Gesamtdosis aus Bolus plus Dauerinfusion 1760 mg). Der Nadir war definiert als der kleinste Wert, der innerhalb von 5 Minuten nach dem Ende der Dauerinfusion gemessen wurde.

Die Wirksamkeit von Ondexxya wurde in einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, offenen Phase-3b/4-Studie (Studie 4, ANNEXA-4) bei Patienten mit akuter schwerer Blutung, die vor kurzem einen FXa-Inhibitor erhalten hatten, beurteilt. Diese Studie untersuchte die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir unter der Behandlung zwischen dem Ende der Bolusgabe und dem Infusionsende. Ausserdem untersuchte die Studie die Rate einer wirksamen Hämostase 12 Stunden nach der Behandlung, beurteilt von einem unabhängigen Endpoint Adjudication Committee (EAC), das für die Anti-FXa-Aktivitätsspiegel verblindet war. Thrombotische Ereignisse und Blutungsarten wurden ebenfalls vom EAC festgestellt.

ANNEXA-I (Studie 5) war eine randomisierte, offene Phase-4-Studie mit verblindeter Feststellung der primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa im Vergleich zur üblichen Therapie bei Patienten mit akuter intrakranieller Blutung (ICH) innerhalb von 6 Stunden nach Symptombeginn gemäss Baseline-Scan und innerhalb von 15 Stunden nach Einnahme eines oralen FXa-Inhibitors.

Aufhebung der Antikoagulation bei gesunden Probanden zwischen 50 und 75 Jahren (Studien 14-503 (ANNEXA-A) und 14-504 (ANNEXA-R))

In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten gesunde Probanden mit einem medianen Alter von 56.5 Jahren unter der Behandlung mit Apixaban 5 mg zweimal täglich Andexanet alfa (n = 24) als i.v. 400 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg pro Minute (480 mg) oder Placebo (n = 8).

In einer ähnlich angelegten Studie erhielten Probanden mit einem medianen Alter von 57 Jahren unter der Behandlung mit Rivaroxaban 20 mg täglich Andexanet alfa (n = 26) als i.v. 800 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 8 mg pro Minute (960 mg) oder Placebo (n = 13).

Reduktion der Anti-FXa-Aktivität

Primärer Endpunkt sowohl der Studie 14-503 (Apixaban) als auch der Studie 14-504 (Rivaroxaban) war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert (Baseline) bis zum Nadirwert nach der Infusion.

Bei den mit Apixaban behandelten Probanden in Studie 14-503 betrug die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität -92.34% (±2.809% in der Andexanet alfa-Gruppe gegenüber -32.70% (±5.578%) in der Placebogruppe (p <0.0001), wobei letztere die intrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.

Bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden in Studie 14-504 betrug die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität -96.72% (±1.838%) in der Andexanet alfa-Gruppe gegenüber -44.75% (±11.749%) in der Placebogruppe (p <0.0001), wobei letztere die intrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.

Die zeitlichen Verläufe der Anti-FXa-Aktivität vor und nach der Andexanet alfa-Gabe sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Reduktion der Anti-FXa-Aktivität korreliert mit der Wiederherstellung der Thrombinbildung. Die Schwellenwerte der Anti-FXa-Aktivität für die Normalisierung der Thrombinbildung (definiert durch das mittlere endogene Thrombinpotenzial [ETP] und Standardabweichungen) wurden auf 44.2 ng/ml (innerhalb einer Standardabweichung des normalen ETP) geschätzt, basierend auf gepoolten Daten aus den Studien 14-503 und 14-504, wie in der Abbildung angegeben.

Abbildung 1: Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (ng/ml) bei den mit Apixaban (A - Studie 14-503) und Rivaroxaban (B - Studie 14-504) antikoagulierten gesunden Probanden

(A)

(B)

Wiederherstellung der Thrombinbildung

Sowohl in Studie 14-503 als auch in Studie 14-504 bewirkte die Behandlung mit Andexanet alfa bei den mit Apixaban bzw. Rivaroxaban antikoagulierten gesunden Probanden im Vergleich zu Placebo zudem eine statistisch signifikante (p <0.0001) Zunahme der Thrombinbildung. Bei alleiniger Bolusgabe bzw. bei Bolusgabe plus Infusion wurde bei den Probanden, die unter Behandlung mit Apixaban niedrig dosiertes Andexanet alfa erhielten, die Wiederherstellung der Thrombinbildung auf Werte innerhalb des Normalbereichs (definiert als eine Standardabweichung von den Ausgangswerten) innerhalb von zwei Minuten erreicht bzw. über 20 Stunden aufrechterhalten. Bei den Probanden unter Behandlung mit Rivaroxaban resultierte die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe (Bolus plus Infusion) in einem Anstieg der Thrombinbildung, der über zwei Standardabweichungen lag. Bei den mit Apixaban behandelten Probanden wurde die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe und bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden die niedrig dosierte Andexanet alfa-Gabe in diesen Studien klinisch nicht untersucht.

Veränderung der Konzentration an freiem FXa-Inhibitor zum Zeitpunkt des Nadirs gegenüber Baseline

Nach der Andexanet alfa-Bolusgabe betrugen die mittleren Konzentrationen an ungebundenem Apixaban und Rivaroxaban <3.5 ng/ml bzw. 4 ng/ml, und diese Spiegel wurden während der gesamten Dauerinfusion aufrechterhalten. Diese Konzentrationen an ungebundenem FXa-Inhibitor entfalten keine oder eine nur geringe antikoagulatorische Wirkung.

Aufhebung der FXa-Inhibitor-Antikoagulation bei Patienten mit akuter schwerer Blutung (Study 14-505 ANNEXA-4)

In einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, unverblindeten Studie wurde Ondexxya bei 477 Patienten unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor angewendet, die mit einer akuten schweren Blutung vorstellig wurden, von denen 419 Apixaban oder Rivaroxaban erhielten. Die co-primären Endpunkte waren: a) prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität während der Behandlung von Baseline bis zum Nadir zwischen dem Ende der Bolusgabe und dem Infusionsende und b) Rate einer wirksamen Hämostase 12 Stunden nach der Infusion, beurteilt von einer unabhängigen Kommission (endpoint adjudication committee), die für die Anti-FXa-Aktivitätsspiegel verblindet war.

Insgesamt 431 Patienten (90%) waren 65 Jahre alt oder älter, und 315 Patienten (66%) waren älter als 75 Jahre.

Von den 477 Patienten, die Ondexxya erhielten, waren 347 Patienten im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar, was definiert war als Patienten, die 1) eine Baseline-Anti-FXa-Aktivität von mindestens 75 ng/ml unter Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban, mindestens 40 ng/ml unter Edoxaban oder mindestens 0.25 I.E./ml unter Enoxaparin aufwiesen und 2) die Eignungskriterien für akute schwere Blutungen erfüllten.

Die mediane (95%-Konfidenzintervall [KI]) Abnahme der Anti-FXA-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug -93% (-94%, -92%) für Apixaban, und -94% (-95%; -93%) für Rivaroxaban.

Insgesamt 128 Patienten in der ANNEXA-4-Studie waren antikoaguliert und wiesen erhöhte Ausgangswerte der Anti-FXa-Aktivität auf (> 150 ng/ml für Apixaban und > 300 ng/ml für Rivaroxaban). Nach Verabreichung von Ondexxya kam es bei diesen Patienten zu einer Reduktion der Anti-FXa-Aktivität, die im Median 96% für Rivaroxaban und 92% für Apixaban betrug.

Von den 347 Patienten in der Wirksamkeitspopulation waren 340 laut der unabhängigen Kommission im Hinblick auf eine wirksame Hämostase auswertbar. Insgesamt war die hämostatische Wirksamkeit bei 80% der 340 Patienten, bei 79 % der 169 Patienten, die Apixaban erhielten, und bei 80 % der 127 Patienten, die Rivaroxaban erhielten, gut oder ausgezeichnet.

In der Studie ANNEXA-4 traten unter den 477 Patienten in der Sicherheitspopulation 81 (17%) Todesfälle auf. Es gab 41 Todesfälle kardiovaskulärer Ursache im Zusammenhang mit einer Blutung, 20 Todesfälle kardiovaskulärer Ursache ohne Zusammenhang mit einer Blutung, 15 Todesfälle nicht-kardiovaskulärer Ursache und 5 Todesfälle mit unklarer oder unbekannter Ursache. Die durchschnittliche Zeit bis zum Tod betrug 15 Tage nach der Behandlung. Von den 81 verstorbenen Patienten war die Blutungsart bei 60 (74%) eine intrakranielle Blutung, bei 15 (19%) eine gastrointestinale Blutung und bei 6 (7%) eine andere Blutungsart.

Studie 5 ANNEXA-I

ANNEXA-I war eine randomisierte, offene Phase-4-Studie mit verblindeter Feststellung der primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ondexxya im Vergleich zur üblichen Therapie bei Patienten mit akuter intrakranieller Blutung (ICH) mit einem Hämatomvolumen von ≥0,5 bis ≤60 ml innerhalb von 6 Stunden nach Symptombeginn gemäss Baseline-Scan und innerhalb von 15 Stunden nach Einnahme eines oralen FXa-Inhibitors.

Der primäre Endpunkt war die Beurteilung der Wirkung von Ondexxya vs. übliche Therapie auf die Rate einer wirksamen Hämostase, definiert als Veränderung des NIHSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert von < 7 nach 12 Stunden UND ≤35% Zunahme des Hämatomvolumens gegenüber dem Ausgangswert in einem wiederholten CT- oder MRT-Scan nach 12 Stunden UND keine verabreichten Notfalltherapien zwischen 3 Stunden und 12 Stunden nach der Randomisierung. Der sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert bis zum Nadir während der ersten 2 Stunden nach der Randomisierung.

In ANNEXA-I wurden in Frage kommende Patienten im Verhältnis 1:1 für Ondexxya oder die übliche Therapie randomisiert. Die primäre Wirksamkeitspopulation umfasst 452 Patienten, und die für Sicherheits- und Sensitivitätsanalysen verwendete erweiterte Population umfasst 530 Patienten. In der erweiterten Population betrugt das mediane Alter 80 Jahre; 53.8% der Patienten waren männlichen Geschlechts, und 94% der Patienten waren Weisse. Insgesamt 60.4% der Patienten hatten Apixaban erhalten, 29.1% hatten Rivaroxaban erhalten, und 10.0% hatten Edoxaban erhalten. Die häufigsten Indikationen für FXa-Inhibitoren waren Vorhofflimmern (84.7%), Prävention von venösen Thromboembolien (5.3%) und Behandlung von venösen Thromboembolien (4.7%). Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale in der erweiterten Population entsprachen der primären Wirksamkeitspopulation und waren ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen.

In der Ondexxya-Gruppe erhielten die Patienten entweder eine niedrige oder eine hohe Dosis von Ondexxya in Abhängigkeit vom jeweiligen FXa-Inhibitor, der Dosis des FXa-Inhibitors und vom Zeitpunkt der letzten Einnahme des FXa-Inhibitors. Insgesamt 76.0% und 22.1% der Patienten in der Ondexxya-Gruppe erhielten die niedrig bzw. hoch dosierte Therapie. In der Gruppe mit der üblichen Therapie wurden 85.4% der Patienten mit PCC behandelt, 12.4% der Patienten erhielten keine hämostatische Behandlung (Thrombozyten oder Erythrozytenkonzentrate waren erlaubt), und 0.7% der Patienten wurden mit anderen Therapien behandelt.

Die häufigste Blutungsart war die intrazerebrale Blutung (92.2%), die meisten Blutungen waren spontan (87.7%), und das mediane Baseline-Hämatomvolumen betrug 9.9 ml.

Insgesamt 17 Patienten (6.5%) in der Ondexxya-Gruppe und 23 Patienten (8.7%) in der Gruppe mit üblicher Therapie hatten mindestens 1 invasiven intrakraniellen Eingriff. Der häufigste invasive intrakranielle Eingriff war in beiden Behandlungsgruppen eine Schädeltrepanation zur Implantation eines Ventrikelkatheters.

Hämostatische Wirksamkeit

In der primären Wirksamkeitspopulation war Ondexxya der üblichen Therapie überlegen in Bezug auf das Erreichen einer wirksamen Hämostase nach 12 Stunden bei Patienten mit akutem ICH unter Behandlung mit einem direkten oralen FXa-Inhibitor (67.0% vs. 53.1%, Unterschied 13.4% [95%-KI 4.6%, 22.2%], p=0.0032). Eine wirksame Hämostase wurde bei 70.0% vs. 56.3% der Patienten, die Apixaban eingenommen hatten, und bei 56.3% vs. 46.2% der Patienten, die Rivaroxaban eingenommen hatten, in der Ondexxya-Gruppe bzw. der Gruppe mit üblicher Therapie erreicht.

Der Behandlungseffekt war in allen vordefinierten Subgruppen auf der Basis von demografischen Merkmalen und wichtigen Ausgangsmerkmalen allgemein einheitlich.

Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert bis zum Nadir

In der primären Wirksamkeitspopulation war Ondexxya der üblichen Therapie überlegen in Bezug auf die Reduktion der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir während der ersten 2 Stunden nach der Randomisierung bei Patienten mit akutem ICH unter Behandlung mit einem direkten oralen FXa-Inhibitor (-94.4% vs. -27.5% mediane Reduktion, p < 0.0001). Der mediane Nadir der Anti-FXa-Aktivität unter Behandlung betrug 5.1 ng/ml in der Ondexxya-Gruppe und 80.9 ng/ml in der Gruppe mit der üblichen Therapie. Die mediane Reduktion der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug - 94.1% vs. -20.8% für Patienten, die Apixaban eingenommen hatten, und -96.4% vs. -46.8% für Rivaroxaban in der Ondexxya-Gruppe bzw. der Gruppe mit üblicher Therapie.

Mortalität

Die Anzahl der Patienten, die vor Tag 30 nach der Randomisierung verstarben, war insgesamt ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen: 74 Patienten (28.2%) in der Ondexxya-Gruppe und 70 Patienten (26.4%) in der Gruppe mit üblicher Therapie. Insgesamt 61 Patienten (23.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 57 Patienten (21.5%) in der Gruppe mit üblicher Therapie verstarben im Krankenhaus. Blutungsbedingte Todesfälle innerhalb von 72 Stunden nach der Randomisierung wurden bei 14 Patienten (5.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 19 Patienten (7.2%) in der Gruppe mit üblicher Therapie berichtet.

Immunogenität

345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfa kreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der Behandlung aufgetretene Anti-Andexanet-alfa-Antikörper wurden bei etwa 10% (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurden keine klinischen Folgen beobachtet. Das Auftreten von Anti-Andexanet-alfa-Antikörpern nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie ANNEXA-4 (8.0% bzw. 25/314 Patienten) war vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.

In der Studie 14-505 wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Andexanet alfa nachgewiesen. In der Studie 18-513 erwiesen sich 2 Patienten in der Andexanet-alfa-Gruppe an Tag 30 als positiv für Anti-Andexanet-alfa-Antikörper.

Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörper gegen Faktor X oder FXa nachgewiesen.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Keine Daten vorhanden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die Exposition von Andexanet alfa in der hohen und der niedrigen Dosis ist dosisproportional und basiert auf der Beurteilung von AUC0-∞, AUC0-last und C_max. Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Patienten mit Blutungen aus Gründen der Durchführbarkeit nicht untersucht.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Der geometrische Mittelwert (± SD) des Verteilungsvolumens (Vd_ss) von Andexanet alfa beträgt 9,47 l (min: 6,08, max.: 15,3) für die Dosierung von 400 mg und 8,94 l (min: 5,36, max.: 23.1) für die Dosierung von 800 mg und entspricht damit in etwa dem Blutvolumen.

Metabolismus

Keine Daten vorhanden.

Elimination

Die Clearance (l/h) von Andexanet alfa beträgt 6,52 (min: 4,21, max.: 9,13) l/h für die Dosierung von 400 mg und 6,29 l/h (min: 3,83, max.: 13.9) für die Dosierung von 800 mg, wobei die renale Elimination gering ist. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 3,78 h (min: 2,59, max.: 6,39) für die Dosierung von 400 mg und 4,24 h (min: 2,47, max.: 6,52) für die Dosierung von 800 mg. Ausgehend von dem, was über die Dispositionskinetik von nativem FXa bekannt ist, wird Andexanet alfa wahrscheinlich im Plasma rasch durch endogene Proteasen abgebaut, entsprechend seiner relativ kurzen effektiven Halbwertszeit (eine Stunde).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Studien vor. Die Elimination von therapeutisch angewendeten Proteinen mit der Galle und/oder den Fäzes ist kein bekannter Ausscheidungsweg von Proteinen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist daher nicht von der Notwendigkeit einer Dosisanpassung auszugehen.

Nierenfunktionsstörungen

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Studien vor. Nach den vorliegenden PK-Daten wird Andexanet alfa nicht oder nur geringfügig renal eliminiert, sodass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich sein dürfte.

Ältere Patienten

In einer Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei älteren (65-69 Jahre) und jüngeren (26-42 Jahre) gesunden Probanden, die Apixaban erhalten hatten, unterschied sich die Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei den älteren Probanden nicht statistisch von der bei den jüngeren Probanden.

Geschlecht

Nach einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Andexanet alfa.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Toxizität nach wiederholter Gabe

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe über bis zu zwei Wochen bei Ratten und Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Gentoxizität/Kanzerogenität

Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Andexanet alfa wurden nicht durchgeführt. Basierend auf dem Wirkmechanismus des Arzneimittels und den Charakteristika von Proteinen ist nicht mit kanzerogenen oder gentoxischen Wirkungen zu rechnen.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden mit Andexanet alfa nicht durchgeführt. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Adexanet alfa hinsichtlich einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituiertes Arzneimittel

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in der Durchstechflasche (Primärverpackung) ist bei Raumtemperatur für 8 Stunden oder bei 2–8 °C für 24 Stunden belegt. Die rekonstituierte Lösung im Infusionsbeutel ist bei Raumtemperatur 8 Stunden lang stabil. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt nach der Rekonstitution sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise für die Handhabung

Rekonstitution

Vor Beginn der Rekonstitution ist Folgendes vorzubereiten:

·berechnete Anzahl Durchstechflaschen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

·gleiche Anzahl Lösungsmittelspritzen mit einem Nenninhalt von (mindestens) 20 ml und einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge).

·Alkoholtupfer.

·grosse sterile Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml). Wenn zur Verabreichung eine Spritzenpumpe verwendet wird, sollen zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels mehrere Spritzen verwendet werden.

·Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (250 ml oder kleiner) zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels (bei Verabreichung über Infusionsbeutel).

·Wasser für Injektionszwecke.

·0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung.

Andexanet alfa muss vor der Rekonstitution oder Verabreichung an den Patienten nicht auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Jede Durchstechflasche wird nach folgenden Anweisungen rekonstituiert:

1.Entfernen Sie die Flip-off-Kappe von jeder Durchstechflasche.

2.Wischen Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab.

3.Ziehen Sie unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge) 20 ml Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze mit einem Nenninhalt von mindestens 20 ml auf.

4.Stechen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein.

5.Drücken Sie den Spritzenkolben nach unten, um die 20 ml Wasser für Injektionszwecke langsam in die Durchstechflasche zu spritzen. Richten Sie den Strahl dabei gegen die Innenwand der Durchstechflasche, um Schaumbildung zu vermeiden.

6.Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pulver vollständig gelöst ist. SCHÜTTELN Sie die Durchstechflaschen NICHT, da es sonst zu Schaumbildung kommen kann. Die Auflösungszeit pro Durchstechflasche beträgt etwa drei bis fünf Minuten.

7.Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und/oder Verfärbungen zu unterziehen. Beim Vorhandensein von opaken Partikeln oder einer Verfärbung dürfen Sie die Lösung nicht verwenden.

8.Für eine möglichst effiziente Rekonstitution der benötigten Dosis und zur Minimierung von Fehlern, spritzen Sie vor dem nächsten Schritt in jede benötigte Durchstechflasche 20 ml Wasser für Injektionszwecke.

9.Rekonstituiertes Ondexxya in Durchstechflaschen ist bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden lang stabil oder kann bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden lang gelagert werden.

Verabreichung mittels Spritzenpumpe

1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge) aufgezogen.

2.Der Bolus (für die Kurzinfusion) und die Dauerinfusion werden in getrennten grossen Spritzen vorbereitet.

3.Wegen des zusätzlichen Volumens müssen der hochdosierte Bolus und die hochdosierte Dauerinfusion in zusätzliche Spritzen weiter aufgeteilt werden (jeweils zwei Spritzen für die Bolusgabe und die Dauerinfusion).

4.Zur Verhinderung, dass in die Spritze versehentlich Luft eingebracht wird, achten Sie bitte darauf, die Spritzennadel stets nach oben zu halten und die Spritze zwischen dem Aufziehen aus den verschiedenen Durchstechflaschen nicht abzulegen.

5.Bringen Sie das Zubehör (d.h. Verlängerungsschlauch, 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung, Spritzenpumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.

6.Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.

7.Entsorgen Sie alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschliesslich eventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung.

Verabreichung mittels Infusionsbeutel

1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge) auf.

2.Überführen Sie die rekonstituierte Lösung aus der Spritze in einen geeigneten leeren Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) mit einem Volumen von 250 ml oder weniger.

3.Wiederholen Sie die Schritte 1 und 2 so oft, bis das gesamte Volumen für die Bolusgabe (Kurzinfusion) und die Dauerinfusion in PO oder PVC-Infusionsbeutel überführt ist.

4.Es empfiehlt sich zur Gewährleistung der korrekten Infusionsgeschwindigkeit, den Bolus und das Volumen für die Dauerinfusion in zwei getrennte Infusionsbeutel zu überführen. Obwohl es auch zulässig ist, für den Bolus und die Infusion nur einen PO- oder PVC-Infusionsbeutel zu verwenden, muss beim Wechsel vom Bolus zur Infusion auf die richtige Infusionsgeschwindigkeit geachtet werden.

5.Bringen Sie das Zubehör (d.h. Verlängerungsschlauch, 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung, Infusionspumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.

6.Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.

7.Rekonstituiertes Ondexxya in Infusionsbeuteln ist bei Raumtemperatur bis zu acht Stunden stabil.

Entsorgung

Alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschliesslich eventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung, sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67759 (Swissmedic)

Packungen

Packungsgrösse: 4 oder 5 Durchstechflaschen (A)

Pulver in einer 20 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (aus Butyl-Gummi)

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Juli 2024